NO973921L - Parenterale farmasöytiske sammensetninger inneholdende ammoniumalkylsalter av 2-arylpropionsyrer - Google Patents

Description

Hensikten med foreliggende oppfinnelse består i farmasøytiske sammensetninger egnede for parenteral administrasjon og som inneholder alkylammoniumsalter av 2-arylpropionsyrer.

Til tross for at de parenterale farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen er egnede for å bli oppnådd med en hvilken som helst 2-arylpropionsyre som har anti-inflammatorisk aktivitet inneholder de fortrinnsvis, som 2-arylpropionsyre, ketoprofen eller 3-benzoyl-cc-metylbenzeneddiksyre, ibuprofen eller 2-(4-isobutylfenyl)prionsyre, naproksen eller (S)-6-metoksy-a-metylnaftaleneddiksyre og tiaprofenisk syre eller 5-benzoyl-a-metyl-2-tiofeneddiksyre, idet ketoprofen hvor 2-arylpropionsyre er spesielt foretrukket.

En av fordelene representert ved de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen er at de muliggjør administrering av ikke-steroide antiinflammatoriske forbindelser ved en administrasjonsvei, parenteral, som ikke viser bivirkninger som fremkommer ved farmasøytiske former administrert topisk, som f.eks kremer, vann, geler eller salver som på grunn av deres enkle applikasjonsmetode ofte blir anvendt. Det er kjent fra litteraturen at topisk administrering av ikke-steroid antiinflammatoriske medikamenter kan på en mer eller mindre alvorlig måte fremme skade på pasientens hud på grunn av fotolabiliteten til medikamentet som i nærvær av lys gjennomgår en degraderingsprosess, idet produktene intefererer negativt på den cellulære membranen ved å danne frie radikaler.

De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen representerer videre en merkbar forbedring når det gjelder stabilitet og hensiktsmessighet ved anvendelse og trygghet med hensyn på sammensetninger som allerede er på markedet og som inneholder de samme anti-inflammatoriske medikamentene.

Et mer fordelaktig aspekt ved nevnte farmasøytiske sammensetninger er at deres administrering forårsaker uvelhet men som er tolererbart, med hensyn på smerte, som noen ganger er intens, forårsaket av sammensetningene for parenteral anvendelse på markedet inneholdende de samme anti-inflammatoriske medikamentene. Når det gjelder ketoprofen har de relativt små bivirkningene og den anerkjente effektiviteten når det gjelder symptomatisk behandling av reumatoid artritt, i osteoartritt, i anchylosing spondylitis, akutt smertefulle artiklulære og periartikulære symptomer i muskel skjelett-systemet, i gout og i dysmenorrea, for behandling av smerte og betennelse som er ledsaget eller følger av ortopediske operasjoner, har gjort et slikt medikament en av de aktive prinsippene som blir for det meste anvendt i oral administrering blant anti-inflammatoriske ikke-steroide medikamenter ved den terapeutiske anvendelsen.

Den analgesiske og anti-inflammatoriske effekten til ketoprofen har stort sett vært korrelert med dets kapasitet, eller mer spesifikt, til kapasiteten til dets S-enantiomer, inhibering av prostaglandinsyntesen. Det er nylig blitt anerkjent at R-enantiomeren, som i mennesker ikke gjennomgår en betydelig metabolsk omdanning i S-antipoden, har egen analgesisk egenskap, formidlet ved virkningsmekanismen som, til tross for at den ikke er fullstendig bestemt, ser ut til å være fullstendig uavhengig av prostaglandin-synteseblokken.

Farmasøytiske formuleringer for parenteral anvendelse inneholdende som aktivt prinsipp ketoprofen og/eller enantiomerer derav antas å være spesielt nyttige for behandling av akutte forverringer av smertefulle manifisteringer og som adjuvant i symptomatisk terapi av smerter i personer som lider av terminal cancer, i individuell terapeutisk behandling som i assosiasjon av muskel avslappende midler, smertestillende midler og sentralanalgesimidler.

2-arylpropionsyrer med anti-inflammatorisk aktivitet ifølge foreliggende oppfinnelse er dannet av sterkt lipofile karboksyl syrer og er følgelig omtrent ikke oppløselige i vann. Til tross for dette er det mulig å danne oppløsninger av nevnte syrer, etter saltdannelse i vandige bærere inneholdende et overskudd av et hydrat, et bikarbonat og/eller av et jordalkalisk karbonat så som f.eks natriumhydroksid, natriumbikarbonat, en fortrinnsvis basisk a-aminosyre eller et hydroksyalkylamin, eventuelt i nærvær av konserveringsmidler og eksipienter og/eller dispergeringsmidler.

Nevnte oppløsninger av 2-arylpropionsyrer presenterer en gradvis instabilitet som lett kan sees utifrå en progressiv gulning som noen ganger blir etterfulgt av turbiditet og ved separasjon av gulnet materiale som er fenomener som bilr mere synlige når tempe-raturen øker og etter oppløsningens forlengede eksponering for lys. For å komme over nevnte vanskelig ble det vendt tilbake til lyofiliserte farmasøytiske formuleringer hvorifra den injiserbare oppløsningen blir rekonstituert like ved tidspunkt for bruk ved hjelp av solubilisering I et riktig oppløsningsmiddel. Disse oppløsningene inneholder videre variable mengder konserveringsforbindelser og av disse blir det fortrinnsvis anvendt p-hydroksybenzoat av metyl og propyl og understøttende materialer i overskudd så som f.eks glysin, for å forsikre volum og kompakthet til den lyofiliserte forbindelsen. Anvendelsen, sammen med de aktive prinsippene, av et overskudd av understøttende materialer impliserer at de konstituerte oppløsningene presenterer pH verdier som varierer fra 6,5 til 7,3 og definitivt resulterer hypertonisitet. Osmolaritets-verdier blir målt ved å dekke et intervall fra 650 til 1150 mOsm/kg og dette er ikke veldig kompatibelt med isotonisiteten til de biologiske fluidene hvor gjeldende verdier omfatter mellom 275 og 295 mOsm/kg. Som et resultat forårsaker administrering av slike oppløsninger smerte i pasienten og kunstig væskeeffusjoner kan forekomme. Tilstedeværelse av betydelige mengder eksipienter og konserveringsmidler i oppløsningen kan videre være årsaken til riskoer som kommer fra pasientens individuelle mottakelighet for nevnte forbindelser.

Det er kjent på det engelske markedet at formuleringer lenge har vært introdusert for ekstemporær anvendelse bestående av en ketoprofenoppløsning i et svakt vandig medium inneholdende et overskudd 1-arginin, benzylalkohol og sitronsyre; idet nevnte oppløsninger, som presenterer en global pH på omtrent 6,7 blir tilført i beholdere med mørkt glass for bedre kontroll av stabiliteten.

De farmasøytiske sammensetningene egnede for parenteral anvendelse i foreliggende oppfinnelse blir dannet av vandige oppløsninger av alkylammoniumsaltet til 2-arylpropionsyrer valgt fra gruppen bestående av ketoprofen, ibuprofen, naproksen og tiaprofenisk syre i racemisk eller i enantiomerisk form, som presenterer osmolaritets-verdier omfattende området 270-310 mOsm/kg og pH verdier omfattende området 7,0-7,5.

Som alkylammoniumbaser blir anvendt baser som innbefatter alkylradikaler eventuelt substituert med hydroksyradikaler: når det gjelder alkylammoniumbaser eksisterer disse i en racemisk eller enantiomerisk form og saltene kan omfatte enten en eller den andre nevnte former. Spesielt foretrukne baser er oc-aminosyrer så som lysin og spesielt foretrukket er salt dannet med formene av nevnte aminosyre som har naturlig konfigurasjon. En annen foretrukket base er dropropizin eller 3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l,2-priandioler. Den saltdannende syren blir fortrinnsvis anvendt i racemisk form til tross for at salter dannet fra dets separate enantiomerer hører inn under rammen av foreliggende oppfinnelse.

Spesielt foretrukne salter er de av (R,S)-ketoprofen med d,l-lysin og med 1-lysin beskrevet I US 4.279.926 (21.07.81) og BE 882.889 (14.05.80). Andre salter, som f.eks R- og S-ketoprofensalter med separerte stereoisomerer av lysin og dropropizin, er også kjente og er blitt beskrevet I WO 94/20449 (15.09.94).

Ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir de farmasøytiske sammensetningene egnede for parenteral anvendelse inneholdende salter av en 2-arylpropionsyre valgt fra gruppen bestående av ketoprofen, ibuprofen, naproksen og tiaprofenisk syre med alkylammoniumbaser som blir fremstilt ved oppløsning i en inert-gass atmosfære og bort fra lys, i en vandig oppløsning, ved en pH som varierer fra 7,0 og 7,5, alkylammoniumsaltet til den valgte 2-arylpropionsyren.

Anvendelse av en inert gass ved fremstilling av oppløsningene og deres påfølgende konservering muliggjør oppnåelse av en slik stabilitetsgrad slik at det unngås tilbake-vendelse til anvendelse av konserveringsmidler og ko-oppløsningsmidler så som f.eks alkoholer eller glykoler for forhindring av progressiv gulning av oppløsningene. Inerte gasser som er spesielt foretrukne er de som er kjemisk inerte med oppløsningsmidler og oppløste stoffer og er kompatible med den farmasøytiske anvendelsen: disse er f.eks nitrogen og de skjeldne gassene helium og argon og blandinger derav.

Bortsett fra at sammensetningen ifølge oppfinnelsen gir en god tålererbarhet, gir mangel på benzylalkohol eller annet oppløsningsmiddel, unntatt for injiserbare preparater, konsumenten en nøyaktig informasjon angående kvaliteten på selve sammensetningen. Dersom den farmasøytiske gjennomgår endringer forårsaket av en ukorrekt lagring så vil det fremkomme en karakteristisk hvitaktig slørethet som indikerer endringene og den farmasøytiske sammensetningen vil ikke bli administrert.

Fremkomst av nevnte slørethet representerer en meget sensitiv indeks på farmasøytisk kvalitet til det aktive prinsippet innbefattet i sammensetningen ifølge oppfinnelsen og er en garanti for kvaliteten til sammensetningen, og representerer videre en betydelig forbedring med hensyn på disse sammensetningene som inneholder ko-oppløsningsmidler, så som spesielt benzylalkohol og følgelig viser ikke den mulige tilstedeværelsen av endringer som vil forårsake at den farmasøytiske kvaliteten til sammensetningen ikke lenger er akseptabel.

Eksperimenter er blitt utført på sammensetningene ifølge oppfinnelsen ved sammen-ligning av disse med de samme sammensetningene hvortil alkoholiske oppløsnings-midler, så som benzylalkohol, er blitt tilsatt. HPLC analyser utført på begge typer av sammensetningene, etter at disse er blitt eksponert for sollys i en periode på 4 timer, viste, i begge grafer, tilstedeværelse av topper som tilsvarer ketoprofendegraderingsprodukter mens i HPLC grafen av begge sammensetningene, uten og med benzyl alkohol, ved tid 0, var de toppene som tilsvarer ketoprofendegraderingsprodukter, fraværende. Ved tid 0 var begge sammensetningene, med og uten benzylalkohol, en klar forekomst, og etter 4 timers eksponering for sollys opprettholdt sammensetningen ifølge oppfinnelsen hvortil benzylalkohol var blitt tilsatt det klare utseendet, mens sammensetningen ifølge oppfinnelsen fikk et ugjennomsiktig utseende som tyder på at selve oppløsningen ikke lenger var egnet for administrasjon.

I tabell 1 er det oppført sammenligningsdata som refererer til oppløsningens utseende og til tilsvarende overføring etter 0 timer og etter 4 timers eksponering for sollys av sammensetningen ifølge eksempel 1 (sammensetning A) og av sammensetningen i eksempel 1 hvortil benzylalkohol er blitt tilsatt (sammensetning B).

Pakkingen i egnede beholdere med mørke glass eventuelt lagt i en boks hvor hver beholder blir pakket separat, samt det andre karaktertrekket ved sammensetningen ifølge oppfinnelsen som forsikrer en fullstendig stabilitet av produktet som demonstrert ved testene som blir utført.

Det er videre blitt observert at pH justeringen av den injiserbare oppløsningen mellom 7,0 og 7,5 muliggjør for å tilveiebringe ikke bare en nyttig økning av osmolariteten mot den grad av hyperosmose som bedre en viss hypo-osmose tilpasser seg til en god tolererbarhet av den injiserbare oppløsningen, men også en økning i stabiliteten til den mørknende oppløsningen og turbiditeten enten om det testes på termisk akselerert stabilitet eller ved eksponering for lys. For justering av pH og følgelig osmolariteten til 2-arylpropionsyresaltene er blandinger blitt anvendt av C3-C5hydroksy di- og tri-karboksylsyrer og alkaliske og alkaliske jordsalter derav valgt fra gruppen bestående av tatronisk syre, malisk syre, tartarisk syre og sitronsyre. Spesielt foretrukket er anvendelse av sitronsyre kombinert med natriumhydroksy og/eller natriumcitrat.

Beholderene med mørkt glass er fortrinnsvis borsilikatflasker gjort ugjennomsiktig for lysbestrålninger som har bølgelengder på 290 til 450 nm.

Nedenfor er det angitt noen ikke-begrensende eksempler på noen av utførelsesformene ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1

Blandingen blir beskyttet fra lys I en atmosfære og under boblende nitrogen, 37,5 g

(c.a.0,195M) sitronsyre og 22,5 g (0,5625M) natriumhydroksid blir løst opp i 12 1 sterilt vann for injiserbare preparater, på forhånd utluftet. Til oppløsningen oppnådd på denne måten blir det tilsatt under omrøring 1,2 kg (3M) (R,S)-ketoprofensalt av d,l-lysin som kontrollerer pH til oppløsningen og som justerer det til verdier som varierer fra 7,0 til 7,5 med tilsetninger av natriumhydroksid.

Etter fullstendig oppløsning av saltet blir volumet til oppløsningen bragt til 15 1 med sterilt vann for injiserbare preparater, på forhånd utluftet og omrøringen blir fortsatt i ytterligere 15 minutter for å forsikre total homogenisitet til oppløsningen. Nitrogen blir latt boble på oppløsningen I 15 minutter. Dette blir holdt under trykk og i en nitrogenatmosfære og oppløsningen blir filtrert gjennom 0,22 mikron beholdere, og samlet i egnde beholdere hensiktsmessig beskyttet fra eksponering for UV lysbestråling og deretter kjørt inn i maskinen for fylling av beholdere for fordeling i 2 ml glassampuller som blir forseglet i en nitrogenatmosfære. Etter sterilisering blir enkeltglassene plassert i beholdere som kan holde mer enn en flaske. Om ønskelig kan de enkelte beholder-holderene bli beskyttet individuelt av filmer som gjør dem ugjennomskinnelige for transmisjon av lys.

Eksempel 2

På lignende måte, som beskrevet i det foregående eksemplet, blir d,l-lysinsaltet til (R,S)-ketoprofen erstattet med d,l-lysinsaltet til (R,S)-naproksen som blir dannet fra 0,2 M d,l-lysin oppløst i 700 ml vann hvor det blir tilsatt ved oppvarming til kokepunkt temperatur, 0,202 M finfordelt (R,S)-naproksen. Fra reaksjonsblandingen separeres saltet ved fjerning av vann for destillasjon.

Claims (10)

1. Farmasøytisk sammensetning egnet for parenteral administrering med anti-inflammatoriske og analgesiske egenskaper, karakterisert ved det faktum at det inneholder et alkylammoniumsalt av en 2-arylpropionsyre valgt fra gruppen bestående av ketoprofen, ibuprofen, naproksen, tioprofensyre, i racemisk samt i enantiomerisk form, i en vandig oppløsning som har en osmolaritet mellom 270 og 310 mOsm/kg og med en pH I området mellom 7,0 og 7,5, idet nevnte oppløsning er fri for konserveringsmidler og for understøttende forbindelser og blir fremstilt og oppbevart i gass-inert atmosfære.

2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved det faktum at den inerte gassen er nitrogen.

3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved det faktum at alkylammoniumsaltet til 2-arylpropionsyren er d,l-lysinsaltet til (R,S)-ketoprofen og den inerte gassen er nitrogen.

4. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved det faktum at alkylammoniumsaltet til 2-arylpropionsyre er 1 -lysinsaltet til (R,S)-ketoprofen.

5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved det faktum at alkylammoniumsaltet til 2-arylpropionsyre er 1-lysinsaltet til R-ketoprofen.

6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved det faktum at alkylammoniumsaltet av 2-arylpropionsyre er 1 - dropropizinsaltet til R-ketoprofen.

7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved det faktum at alkylammoniumsaltet til 2-arylpropionsyre er trometaminsaltet til S-ketoprofen.

8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved det faktum at alkylammoniumsaltet til 2-arylpropionsyre er trometaminsaltet til R-ketoprofen.

9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved det faktum at alkylammoniumsaltet til 2-arylpropionsyre er 1-lysinsaltet til S-ketoprofen.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 1, karakterisert ved at et alkylammoniumsalt av 2-arylpropionsyre blir valgt fra gruppen bestående av ketoprofen, ibuprofen, naproksen og tiaprofensyre som på egnet måte blir løst opp i vann for injiserbar preparering ved en pH på mellom 7,0 og 7,5 I en atmosfære av en inert gass og bort fra lys.