CN102362857A

CN102362857A - 一种右旋布洛芬注射液及其制备方法

Info

Publication number: CN102362857A
Application number: CN2011103731965A
Authority: CN
Inventors: 陆荣政; 徐卓业; 文意芬
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-11-22
Filing date: 2011-11-22
Publication date: 2012-02-29

Abstract

本发明公开了一种右旋布洛芬注射液及其制备方法，其特征在于该注射液是以右旋布洛芬为主要成分制成的制剂。该制剂由右旋布洛芬、葡甲胺、柠檬酸、柠檬酸三钠组成组成，注射液的pH为5.0～7.0，该制剂使得右旋布洛芬作用迅速、吸收快，药液直接进入血循环，不受消化系统及食物的影响等优点。本注射液稳定性好。

Description

一种右旋布洛芬注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制造领域，涉及右旋布洛芬的一种新剂型，具体涉及一种右旋布洛芬注射液及其制备方法。

背景技术

非甾体抗炎药(NSAIDs)具有较好的消炎解热镇痛作用，被广泛地用于治疗关节炎(特别是RA、OA)和各种炎症引起的疼痛。布洛芬最早是1968年在英国上市，由于解热镇痛方面的疗效显著，而且毒性低，优于阿司匹林和扑热息痛，已被广泛应用的非甾体抗炎药，因而市场迅速扩大。由于布洛芬较好的疗效和具有较少的不良反应，美国、英国相继批准将其同处方药转为非处方药。到20世纪90年代初，世界市场布洛芬制剂的销售额已突破10亿美元大关，是最早突破10亿美元的解热镇痛药产品。

右旋布洛芬是布洛芬的S-(+)-异构体，1994年在奥地利上市，用于治疗类风湿性关节炎，在临床上被广泛应用的外消旋化合物，其抗炎作用就是由S-异构体抑制前列腺素的合成而产生的。现已阐明R-异构体在体内经过一种辅酶A硫酯中间体转化成其S-异构体，R-布洛芬辅酶A的生成竞争性的抑制了许多依赖于辅酶A的反应，从而对肝细胞中间代谢和线粒体功能产生干扰。因此，应用纯的S-布洛芬的优点主要是可以降低剂量和减少副作用。

右旋布洛芬为布洛芬的右旋体，本品为白色或类白色结晶性粉末，稍有特异臭，几乎无味。英文名为Dexibuprofen，通用名为(2s)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ropionic acid。溶点为49-53℃。极易溶解于乙醇，丙酮，氯仿和乙醚及氢氧化钠水溶液，几乎不溶于水。

结构式为：

贮存条件：密封阴凉保存。

右旋布洛芬虽然解决了布洛芬在药效学和药动学方面的副作用大、剂量大等缺点。但其在水中的溶解性基本不变，现在剂型仍为片剂、胶囊、口服混悬液等普通口服制剂。右旋布洛芬与他非甾体抗炎药(NSAIDS)类似，具有吸收差、生物利用度低、起效相对慢的特点。针对上述缺陷，需要研制开发出一种右旋布洛芬注射液加以解决。

注射剂(injection)系指药物制成的供注入体内的无菌溶液(包括乳浊液和混悬液)以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。目前尚无报导关于右旋布洛芬注射剂的相关信息。由于右旋布洛芬在水中几乎不溶，仅在碱性介质中易溶，但与布洛芬特性相似，在碱性介质中不稳定，其特异性杂质4-异丁基乙酮增加很快。美国专利US6727286公开了一种布洛芬注射液，该注射液由布洛芬和精氨酸组成，布洛芬和精氨酸摩尔比为1∶1，采用此方法制成的布洛芬或右旋布洛芬制剂中杂质4-异丁基乙酮6个月以上增长0.5％以上。因此寻找一种即能增加右旋布洛芬溶解度，又保持右旋布洛芬不降解的方法迫在眉捷。

发明内容：

本发明提供一种右旋布洛芬注射液及其制备方法，为不能口服的住院患者解除疼痛和退热，并且避开药物首过效应和胃肠道反应、见效快等优点，且稳定性好。

右旋布洛芬原料研究：右旋布洛芬为白色或类白色结晶性粉未；稍有特异臭。几乎无味，在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在氢氧化钠试液中溶解，在水中几乎不溶，在碱性介质中不稳定。右旋布洛芬的熔点为48～52℃。水溶性差是影响右旋布洛芬吸收利用的关键因素。

本发明的有益效果：采用葡甲胺为助溶剂，使得右旋布洛芬在水中的溶解度显著增加，并制成注射用水溶液；柠檬酸-柠檬酸三钠构成pH缓冲溶液使注射液的PH值为5.0～7.0。即增加了右旋布洛芬溶解度，又避免了碱性介质中降解的难题。

本发明公开一种右旋布洛芬注射液的一种制备方法：将右旋布洛芬、葡甲胺、柠檬酸、柠檬酸三钠溶于注射用水中，加注射用水至所需要量；将溶液以0.22μm滤膜过滤，精滤后灌封于安瓿中，121℃湿热灭菌10min，得右旋布洛芬注射液。本方法中葡甲胺增加了右旋布洛芬的溶解度；且不受溶液pH值的影响，柠檬酸、柠檬酸三钠缓冲体系使溶液的pH值保持在5.0～7.0，避免了右旋布洛芬碱性介质中降解的难题，提高了整个注射液的稳定性。

具体实施方式

实施例1：

处方：

制备工艺：将右旋布洛芬200g、葡甲胺400g、柠檬酸200g、柠檬酸三钠100g溶于注射用水中，加注射用水至所需要量；将溶液以0.22um滤膜过滤，精滤后灌封于安瓿中，121℃湿热灭菌10min，得右旋布洛芬注射液。

实施例2：

处方：

制备工艺：将右旋布洛芬400g、葡甲胺800g、柠檬酸400g、柠檬酸三钠200g溶于注射用水中，加注射用水至所需要量；将溶液以0.22um滤膜过滤，精滤后灌封于安瓿中，121℃湿热灭菌10min，得右旋布洛芬注射液。

右旋布洛芬注射液的稳定性考察

对按实施例1、例2制成的右旋布洛芬注射液进行加速6月稳定性测定。

稳定性检测方法：

1.有关物质：

参照右旋布洛芬原料国家药品试行标准WS-1106(X-834)-2002，用Accurasil(5μm，4.6mmID×150mm)色谱柱；以乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调pH2.5)为流动相，流速1ml/min；检测波214nm。精密取本品适量，加流动相使溶解并稀释制成每1ml中约含右旋布洛芬600μg的溶液，滤过，续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10～20％。再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，在与主峰相对保留时间1.1倍处的杂质【4-异丁基乙酮】峰面积不得大于对照溶液峰面积的0.3倍(0.3％)；单个杂质峰面积应不得大于对照溶液峰面积的0.3倍(0.3％)，各杂质峰面积的总和不得大于对照溶液的峰面积(1.0％)。

2.左旋体：

照高效液相色谱(中国药典2010年版附录V D)试验，用CHI-TBB(250×4.6mm，5μm，Kromasil)手性柱；以正己烷-叔丁基甲醚-冰醋酸(85∶15∶0.1)为流动相，流速1.5ml/min；检测波长220nm，理论塔板数按右旋布洛芬计算应不低于2000。取本品适量，精密称定，加流动相超声10min使溶解，制成每1ml中约含右旋布洛芬1mg的溶液，作为供试品溶液；精密吸取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。调节仪器灵敏度，使对照溶液主峰约为满量程的10％，再吸取对照溶液和供试品溶液各20μl，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，量取与主峰相对保留时间1.5倍的杂质峰(左旋布洛芬)的峰面积，其峰面积不得大于对照溶液的峰面积(1.0％)

表1：右旋布洛芬注射液进行加速6月稳定性测定表

Claims

1.一种右旋布洛芬注射液及其制备方法，其特征是：该注射液是以右旋布洛芬为主要成分制成的制剂。该制剂由右旋布洛芬、葡甲胺、柠檬酸、柠檬酸三钠组成组成，注射液的pH为5.0～7.0

2.根据权利要求1所述的右旋布洛芬注射液及其制备方法，其特征在于：该右旋布洛芬注射液中右旋布洛芬的浓度为0.01mg/ml～0.5mg/ml。

3.根据权利要求2所述的右旋布洛芬注射液及其制备方法，其特征在于：该右旋布洛芬注射液中右旋布洛芬的浓度为0.01mg/ml～0.1mg/ml。

4.根据权利要求3所述的右旋布洛芬注射液及其制备方法，其特征在于：该右旋布洛芬注射液中右旋布洛芬的浓度为0.05mg/ml。

5.根据权利要求1所述的右旋布洛芬注射液及其制备方法，其特征在于：该右旋布洛芬注射液中葡甲胺的浓度为0.05mg/ml～2.5mg/ml。

6.根据权利要求5所述的右旋布洛芬注射液及其制备方法，其特征在于：该右旋布洛芬注射液中葡甲胺的浓度为0.05mg/ml～1.0mg/ml。

7.根据权利要求6所述的右旋布洛芬注射液及其制备方法，其特征在于：该右旋布洛芬注射液中葡甲胺的浓度为0.1mg/ml。

8.根据权利要求1所述的右旋布洛芬注射液及其制备方法，其特征是：该右旋布洛芬注射液制备方法步骤为：

a)将右旋布洛芬、葡甲胺、柠檬酸、柠檬酸三钠溶于注射用水中，加注射用水至所需要量；

b)将溶液精滤后灌封于安瓿中，121℃湿热灭菌15min，得右旋布洛芬注射液。

9.根据权利要求8所述的右旋布洛芬注射液及其制备方法，其特征是：该右旋布洛芬注射液制备方法中使用的安瓿为5ml、10ml。

10.根据权利要求8所述的右旋布洛芬注射液及其制备方法，其特征是：该右旋布洛芬注射液制备方法中所用的柠檬酸及柠檬酸三钠的浓度为0.01mg/ml～1.0mg/ml。