CN102228441B

CN102228441B - 一种右旋布洛芬缓释微丸及其制备方法

Info

Publication number: CN102228441B
Application number: CN 201110171406
Authority: CN
Inventors: 谢斌; 张光勋
Original assignee: HUBEI WELLNESS PHARMA CO Ltd
Current assignee: Hubei Wellness Pharma Co., Ltd.
Priority date: 2011-06-23
Filing date: 2011-06-23
Publication date: 2013-01-30
Anticipated expiration: 2031-06-23
Also published as: CN102228441A

Abstract

本发明公开了一种右旋布洛芬缓释微丸及其制备方法。本发明所述右旋布洛芬缓释微丸由空白丸芯、药物层和外层包衣组成，以微丸总重为基，空白丸芯占15％～30％；药物层由右旋布洛芬、粘合剂、滑石粉组成，其中右旋布洛芬70％～85％，粘合剂1％～10％，滑石粉0.1％～3％；外层包衣由包衣材料和滑石粉组成，包衣材料0.5％～3％，滑石粉0.1％～3％。本发明还提供右旋布洛芬缓释微丸的制备方法。本发明所述缓释微丸相对缓释片具有稳定性好且生物利用度高，流动性好有利于制剂分装或进一步压制成片剂形式的优点，具有广泛的应用前景。

Description

一种右旋布洛芬缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种缓释微丸及其制备方法，特别涉及一种右旋布洛芬缓释微丸及其制备方法。

背景技术

布洛芬是一种疗效确切、安全的非甾体抗炎、解热、镇痛药物。临床上用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的长期治疗，还广泛用于治疗各种中度疼痛及炎症、发热等疾病，其治疗效果明显，对消化道的不良反应较阿司匹林、吲哚美辛小，因而市场迅速扩大。由于布洛芬较好的疗效和具有较少的不良反应，美国、英国相继批准将其从处方药转为非处方药。

外消旋布洛芬由等量的右旋布洛芬和左旋布洛芬组成，作为抗炎和镇痛药临床应用已有30年，被认为是最安全的非甾体类抗炎药。但是外消旋布洛芬仍然有包括胃肠道毒性、水钠潴留、肾灌注降低及过敏反应等多种不良反应，发生率达15％-30％。为开发更安全的NSAID，两种药物被推荐：环氧化酶-2抑制剂和NSAID的纯空间对映体，尤其是右旋布洛芬。实验证明，右旋布洛芬对映体为外消旋布洛芬中的活性成份，具药理活性，显示治疗作用；而左旋布洛芬对映体为非活性成份，且涉及到潜在的毒性作用。

由于布洛芬的生物半衰期短，因此每日需给药3～4次，且具有胃肠道刺激等不良反应，将布洛芬制成缓释制剂，可延缓药物吸收，降低达峰浓度，减小血药浓度波动，由此减少给药次数，降低不良反应。国内已有布洛芬缓释胶囊上市，如芬必得；并有布洛芬缓释胶囊组分和制备工艺相关专利公开，如CN10102393A等。

由于右旋布洛芬熔点低，为49～53℃，较布洛芬熔点约低25℃，不溶于水，有刺激性气味，在一段时间内升华，导致制备缓释制剂存在较大的难度，按照布洛芬缓释制剂工艺无法生产出右旋布洛芬缓释制剂。

发明内容

本发明的在于提供一种右旋布洛芬缓释微丸及其制备方法。与普通制剂相比，由于缓慢释放可相应减少药物在胃肠道内的接触浓度，使血药浓度波动幅度变小，并可维持较长作用时间，从而减少服药次数，提高患者服药的依从性，提高药物疗效，减少药物的毒副作用。本发明所述缓释制剂的生产设备简单，工艺重现性较好，易于大规模工业化生产。

本发明的目的是这样来实现的：

一种右旋布洛芬缓释微丸，由空白丸芯、药物层和外层包衣组成，空白丸芯为15％～30％；药物层由右旋布洛芬、粘合剂、滑石粉组成，其中右旋布洛芬70％～85％，粘合剂1％～10％，滑石粉0.1％～3％；外层包衣由包衣材料和滑石粉组成，其中包衣材料0.5％～3％，滑石粉0.1％～3％；所述百分比均以微丸总重为基。

作为适合本发明的空白丸芯，可以是选自微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素和淀粉混合丸芯、蔗糖丸芯。

作为优选，所述包衣材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂IV号、丙烯酸树脂II号、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、苯乙烯马来酸共聚物、丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素。

作为优选，所述包衣材料为甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物Eudragit L100。

作为优选，所述粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素、羟丙甲纤维素。

本发明还提供所述右旋布洛芬缓释微丸的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

步骤1、将右旋布洛芬、粘合剂溶于乙醇中，加入滑石粉，搅拌均匀，获得药物溶液；

步骤2、将所述含药溶液在流化床中包被在空白丸芯上获得含药微丸；

步骤3、将包衣材料溶于乙醇中，加入滑石粉，搅拌均匀，获得外层包衣液；

步骤4、将所述外层包衣液在流化床中包被在含药微丸上。

作为优选，所述空白丸心的粒径范围为30～50目。

步骤2和步骤4中流化床温度设置为右旋布洛芬的熔点以下，更优选所述流化床温度为35℃以下，最优选在25～30℃。

作为优选，所述含药微丸粒径范围为16～20目。

作为适合本发明的药物层包括活性成分右旋布洛芬以及粘合剂、抗粘剂滑石粉。作为适合本发明的粘合剂可以是羟丙甲纤维素、欧巴代薄膜包衣预混剂、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物，含量为右旋布洛芬重量的1％～10％。作为适合本发明的抗粘剂为滑石粉，含量为右旋布洛芬重量的0.1％～3％。

作为适合本发明的外层包衣成分为丙烯酸树脂II号(进口辅料商品名为EUDRAGIT L100)和抗粘剂滑石粉。外层包衣增重为0.5％～5％，滑石粉可以以内加丙烯酸树脂II号包衣溶液或外加的形式添加用以防止颗粒粘连。

在本发明的一个具体实施方式中，制备该右旋布洛芬缓释微丸的方法如下：

(1)选择大小均匀的空白丸芯；

(2)将右旋布洛芬、粘合剂溶于乙醇中，加入抗粘剂，搅拌均匀，获得含药溶液；

(3)将上述含药溶液在流化床中包被在空白丸芯上；

(4)将丙烯酸树脂II号溶于乙醇中，加入抗粘剂，搅拌均匀，获得外层包衣液；

(5)将上述外层包衣液在流化床中包被在含药微丸上。

本发明的方法中，可使用的空白丸芯的粒径范围为30～50目，优选40目颗粒。在流化床中，将物料温度控制在药品的熔点以下进行，通常在35℃以下，优选在25～30℃。含药的微丸粒径范围为16～20目。

由于右旋布洛芬熔点约50℃，与硬脂酸、十六醇等低熔点缓释辅料混合形成低熔点共熔物，使得制备过程易发生粘连。本发明采取丸芯上药，再包缓释层的办法，解决了包药时微丸粘连问题，通过外层包衣，使得微丸在胃肠道的释放减缓，并防止微丸在存放过程中粘连、升华。通过本发明给出的最优实施例方案制备的右旋布洛芬缓释微丸，体外释放曲线与芬必得基本一致，大鼠体内生物利用度基本等效。

本发明所述缓释微丸相对缓释片具有如下优势：

1、服用后广泛、均匀地分布在胃肠道，在胃肠表面分布面积大，从而提高生物利用度、减小或消除药物对胃肠道的刺激；

2、微丸剂在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响；

3、缓控释微丸的释药规律较片剂重现性好，个别微丸对整个制剂的释药行为不严重影响；

4、可将不同释药速率的微丸按比例装成胶囊，以满足不同的需要；

5、由不同微丸组成的复方胶囊，有较好的稳定性，减少药物之间的相互作用；

6、微丸流动性较好，有利于制剂分装或进一步压制成片剂形式。

附图说明

图1为实验大鼠口服自制右旋布洛芬缓释胶囊和芬必得对照制剂后血浆中右旋布洛芬的平均血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

本发明公开了一种右旋布洛芬缓释微丸及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，以下实施例来对本发明做进一步说明，但不仅限于以下实例。

实施例1

配方：

先用配制上药液和包衣液，在流化床中，控制物料温度为30℃，底喷上药，获得18～20目的未包衣微丸，取18～20目未包衣微丸包衣，在流加溶液的同时搅拌避免滑石粉沉降。根据含量填充胶囊即获得200mg规格右旋布洛芬缓释胶囊。微丸制备过程顺利，外观圆整美观、微丸存放无粘连，体外释放度检测未包衣微丸释放偏快，包衣后合格。

实施例2

配方：

先用配制上药液和包衣液，在流化床中，控制物料温度为30℃，底喷上药，获得18～20目的未包衣微丸，取18～20目的未包衣微丸包衣，在流加溶液的同时搅拌避免滑石粉沉降，微丸制备和存放过程中可能出现微丸粘连，加入适量滑石粉抗粘连，微丸包衣后粘连情况良好。根据含量填充胶囊即获得200mg右旋布洛芬缓释胶囊。体外释放度检测未包衣微丸合成、包衣后微丸释放偏慢。

实施例3

配方：

实施例4

配方：

先用配制上药液和包衣液，在流化床中，控制物料温度为30℃，底喷上药，获得18～20目的未包衣微丸，取18～20目的未包衣微丸包衣，在流加溶液的同时搅拌避免滑石粉沉降，并在包衣过程中添加适量滑石粉避免微丸粘连。根据含量填充胶囊即获得200mg右旋布洛芬缓释胶囊。体外释放度检测包衣后微丸释放偏慢。

实施例5：体外释放度试验

具体操作过程如下：

取实施例1-4制备的上药后未包衣微丸及包衣后微丸，以芬必得作为对照，照释放度测定法(中国药典2010版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法第一法装置，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾68.05g，加1mol/L氢氧化钠溶液56ml，用水稀释至10000ml，摇匀，pH值应为6.0±0.05，900ml为溶剂，转速为每分钟30转，依法操作，经1小时、2小时、4小时与7小时时，各取溶液5ml，并同时补充相同温度、相同体积的磷酸盐缓冲液，滤过，精密量取续滤液20μl，照含量测定项下的色谱条件分别测定；另精密称取布洛芬对照品适量，加磷酸盐缓冲液溶解并定量稀释制成每1ml中含300μg的溶液，同法测定。分别计算出每粒在不同时间的释放量。本品每粒在1小时、2小时、4小时与7小时时的释放量应分别相应为标示量的10％～35％、25％～55％、50％～80％和75％以上，均应符合规定。

测定结果见表1。

表1、释放度测定结果

结论：

实施例1制作的缓释微丸能达到要求，制备工艺简单，生产快捷，适合工业化大生产，是本发明的最优处方。

实施例2和实施例3制备的未包衣微丸溶出能满足要求，但在存放过程中微丸之间易粘连，包衣后可解决粘连，但受包衣材料阻滞释放过慢。

实施例4制备的包衣后微丸在包衣液中加入了致孔剂PEG6000，所制备的包衣后微丸虽能满足要求，但在包衣过程中，微丸易聚集粘在一起，导致流化床包衣需暂停添加滑石粉，工艺难以稳定连续化生产。

实施例6：大鼠体内生物利用度试验

具体操作过程如下：

受试制剂：按实施例1方法制备的右旋布洛芬缓释胶囊，批号：20100610；对照制剂：芬必得(布洛芬缓释胶囊)，由中美史克提供，批号：09120311

实验SD大鼠12名，雌雄各半。受试大鼠于试验前一日晚餐后开始禁食。试验当日晨给予试验制剂和对照制剂，(相当于右旋布洛芬的量为60mg/kg)。

服药前(0h)及服药后0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h尾静脉采血0.5ml。血样置于肝素化试管中，离心分离血浆，-20oC冷冻贮存待分析。

采用高效液相色谱法测定血浆中布洛芬和右旋布洛芬的浓度。采用DAS2.0程序进行药代动力学参数计算。

右旋布洛芬对照品由湖北荆门百科制药公司提供，批号：0912014M，纯度为100％；内标氟比洛芬对照品由中国药品生物制品检定所提供，批号：100725-200401，纯度为100％；甲醇(色谱纯)购自天津市科密欧试剂有限公司。超纯水为自制。

实验仪器为Waters高效液相色谱系统，包括600泵，717+自动进样器，996紫外检测器，Empower色谱工作站；色谱柱：Symmetry C18柱(150mm×4.6mm，5μm)；预柱：Symmetry C18保护柱(20×3.9mm，10μm)；万分之一电子天平(上海精密科学仪器有限公司)；TG16-II台式离心机(上海安亭科学仪器有限公司)；XW-80A漩涡混合仪(上海沪西分析仪器厂)。

色谱条件为流动相：甲醇∶水＝72∶28(用磷酸调节pH值至4.05)；流速：1mL/min；柱温：室温；检测波长：225nm，；进样量：100μL。

血浆样品处理：取空白血浆90μL，加入10μL内标溶液(80μg/mL氟比洛芬)，涡混10s后加入300μL甲醇沉淀蛋白，涡混1min，离心10min(12000rpm)，取上清液175μL，加入到进样瓶，进行HPLC分析。

在上述色谱条件下，按照“血浆样品处理”项下操作，分别考察布洛芬HPLC测试方法专属性、标准曲线及线性回归方程、定量下限、精密度与准确度试验、绝对回收率、不同放置条件下的稳定性。

专属性试验：分别配制药物右旋布洛芬与氟比洛芬对照品溶液，进行HPLC分析。分别取6只大鼠的空白血浆，按“血浆样品处理”项下操作(不加内标溶液)；将一定浓度的标准溶液和内标溶液加入空白血浆中，依同法操作。右旋布洛芬和内标氟比洛芬的典型保留时间分别为9.5和7.5min左右。取受试大鼠口服给药1h后的血浆样品，依同法操作。实验表明，空白血浆中的内源性物质不干扰右旋布洛芬和内标氟比洛芬的测定。

标准曲线及线性回归方程：取空白血浆80μl，加入右旋布洛芬标准系列溶液10μl，配制成相当于布洛芬血浆浓度为0.64，1.0，3.2，20.0，40.0和80.0μg/ml的样品，按“血浆样品处理”项下依法操作，记录色谱图，以待测物浓度为横坐标，待测物与内标物的峰面积比值为纵坐标，用加权最小二乘法(权重为1/C)进行回归运算，求得的直线回归方程即为标准曲线。根据标准曲线，HPLC法测定血浆中布洛芬的线性范围为0.64～80.0μg/ml。

定量下限：根据标准曲线的结果，表明HPLC法测定血浆中布洛芬的定量下限为0.64μg/ml。

精密度与准确度试验：取空白血浆90μL，按“标准曲线及线性回归方程”项下的方法配制低、中、高三个浓度(布洛芬血浆浓度分别为3.2，20.0，40.0μg/ml)的质量控制(QC)样品，每一浓度进行5样本分析，连续测定三天，根据当日的标准曲线，计算QC样品的测得浓度。根据QC样品测试结果，本法的日内和日间精密度的相对标准差均小于4.68％，准确度在(100±9.12)％之内。

绝对回收率：取空白血浆80μL，按“标准曲线及线性回归方程”项下的方法配制低、中、高三个浓度(布洛芬血浆浓度分别为3.2，20.0，80.0μg/mL)的样品，每一浓度进行3样本分析。以处理后待测物色谱峰面积与相同浓度未经处理直接进样获得的色谱峰面积之比，计算布洛芬及内标的绝对回收率。3种浓度下布洛芬的绝对回收率分别为(83.69±1.47)％、(90.79±1.38)％和(90.64±1.21)％，内标的绝对回收率为(92.96±1.20)％。

稳定性试验：考察未经处理的布洛芬血浆样品室温放置2h稳定性，血浆样品经历3次冷冻-解冻循环的稳定性以及血浆样品-20℃冷冻放置20天的稳定性，取空白血浆80μL，按“标准曲线及线性回归方程”项下的方法配制低、中、高三个浓度的血浆样品，每一种浓度水平每一条件的稳定性考察进行三样本分析，采用HPLC法测定。处理后的血浆样品室温放置2h内稳定，血浆样品经过3次冷冻-解冻循环后稳定，血浆样品-20℃冷冻放置20天内稳定。

上述结果表明：此分析方法符合化学药物制剂生物利用度和生物等效性研究技术指导原则和生物样品分析国际规范的有关要求，可用于右旋布洛芬缓释胶囊大鼠体内生物等效性研究。

未知血浆样品测定：每批次建立一条标准曲线，同时分析低、中、高浓度质控样品。根据当日标准曲线，求算质控样品和未知样品的浓度，当质控样品相对偏差在±15％之内时，当日数据方可接受。实施例1制备的右旋布洛芬缓释微丸血药浓度-时间曲线见图1所示。

采用DAS 2.0药动学软件中的生物等效性评价模块计算程序对数据进行处理，计算受试者用药后的药动学参数。受试制剂药-时曲线下面积(AUC_T)及参比制剂药-时曲线下面积(AUC_R)按梯形面积法计算；峰浓度(C_max)和达峰时间(T_max)均为实测值。相对生物利用度(F)按公式：F＝AUC_T/AUC_R×100％计算。得到各主要药物动力学参数分别见表2和表3。其中6只受试大鼠口服自制右旋布洛芬缓释胶囊和参比制剂芬必得后，C_max分别为(1173.87±481.68)μg/ml和(1218.62±708.90)μg/ml，T_max分别为(1.58±0.49)h和(1.33±0.26)h，T1/2分别为(3.83±3.43)h和(3.17±2.43)h，AUC_0→t分别为(4489.84±1845.73)μg/ml·h和(3538.53±1185.39)μg/ml·h，AUC_0→∞分别为(5466.36±3031.34)μg/ml·h和(3829.82±1355.01)μg/ml·h。自制右旋布洛芬制剂的相对生物利用度为78.9％±26.4％。

生物等效性评价：

将C_max、T_max、AUC_0→∞经对数转换后进行方差分析，并进一步用双单侧检验和(1-2α)置信区间法进行生物等效性评价；用非参数检验T_max的生物等效性。结果见表4-表6。

表4实验大鼠口服右旋布洛芬缓释胶囊受试制剂与参比制剂后的AUC_0→∞参数方差分析结果

表5实验大鼠口服右旋布洛芬缓释胶囊受试制剂与参比制剂后的C_max参数方差分析结果

表6实验大鼠口服右旋布洛芬缓释胶囊受试制剂与参比制剂后的T_max参数方差分析结果

统计结果表明，试验药动学参数C_max、AUC_0→∞、T_max经非参数检验无显著差异(P＞0.05)。由上述生物等效性评价统计分析结果可认为受试制剂与参比制剂具有生物等效性，受试制剂与参比制剂为生物等效制剂。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种右旋布洛芬缓释微丸，由空白丸芯、药物层和外层包衣组成，空白丸芯为15%～30%；药物层由右旋布洛芬、粘合剂、滑石粉组成，其中右旋布洛芬70%～85%，粘合剂1%～10%，滑石粉0.1%～3%；外层包衣由包衣材料和滑石粉组成，其中包衣材料0.5%～5%，为甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物Eudragit L100，滑石粉0.1%～3%；各组分百分比总和为100%，所述百分比均以微丸总重为基，其制备方法包含以下步骤：

步骤2、将所述含药溶液在流化床中包被在空白丸芯上获得含药微丸，所述空白丸心的粒径范围为30～50目，所述含药微丸粒径范围为16～20目；

步骤4、将所述外层包衣液在流化床中包被在含药微丸上；

步骤2和步骤4中流化床温度设置为右旋布洛芬的熔点以下。

2.根据权利要求1所述的右旋布洛芬缓释微丸，其特征在于，所述空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯、蔗糖丸芯、微晶纤维素和淀粉的混合丸芯。

3.根据权利要求1所述的右旋布洛芬缓释微丸，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、欧巴代薄膜包衣预混剂、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。

4.根据权利要求1-3任一项所述右旋布洛芬缓释微丸的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

步骤4、将所述外层包衣液在流化床中包被在含药微丸上；

步骤2和步骤4中流化床温度设置为右旋布洛芬的熔点以下。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2和步骤4中所述流化床温度为25～30℃。