CN104257665A - 度他雄胺的口服固体制剂及其制备方法 - Google Patents

度他雄胺的口服固体制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种度他雄胺的微丸化口服固体制剂，其含药微丸由重量百分比为0.25％～2.50％度他雄胺、12.50％～20.50％增溶剂、6.00％～12.50％抗粘剂、和50.00％～80.00％丸芯构成，该口服固体制剂具有原材料来源广泛，稳定性强，安全性好，溶出度高，生物利用度好的特点。

Description

度他雄胺的口服固体制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及度他雄胺口服固体制剂及其制备方法。
背景技术
度他雄胺(Dutasteride，(5α,17β)-(2，5-双(三氟甲基)苯基)-3-氧-4-氮杂-雄甾-1-烯-17-甲酰胺)是一种新的5α还原酶的双重抑制剂，主要用于治疗男性良性前列腺增生，其化学结构式如下：
度他雄胺于2003年1月由葛兰素史克公司在美国首推上市，商品名为Avodart，2011年4月11日，中国食品药品监督管理局批准度他雄胺软胶囊在中国上市销售，商品名为安福达。
度他雄胺为白色或类白色结晶性粉末，由于其几乎不溶于水，限制了其体内溶出及生物利用度，为了保证度他雄胺具有良好的溶出度及生物利用度，原研公司葛兰素史克将度他雄胺制备成软胶囊。
欧洲专利EP 2395975B公开了原研公司葛兰素史克生产的度他雄胺软胶囊的处方：每粒胶囊含0.5mg度他雄胺、349.5mg辛酸癸酸单双甘油酯、0.035mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)，但是辛酸癸酸单双甘油酯市场销售并不多，尤其是在中国，基本无法获得。
专利CN102319228A公开了采用辛酸/癸酸甘油酯和山嵛酸甘油酯单一或混合物为油相应用于制备液体硬胶囊，CN102309495A、CN102247379A公开了坦索罗辛和度他雄胺的复方制剂，其中度他雄胺为软胶囊形式，使用的辅料为辛癸酸甘油酯和BHT，以上技术均解决了产品辅料可获得行的问题，但是生产过程较为复杂，商业化生产可行性不高。
专利CN103479595公开了一种由稀释剂和表面活性剂组成的软胶囊，生产过程简单，且溶出曲线与原研产品基本一致，但是软胶囊中所含有的表面活性剂对胃肠道黏膜有刺激性，对全身有慢性毒性作用，因此长期大量使用可能对机体产生不良影响。
US2008311162及WO2008140459中公开了了用尤特奇为包衣材料的微丸制剂，但是其双层包衣技术工艺复杂，以其公开的处方制备的度他雄胺微丸溶出效果并不理想。
因此，开发辅料廉价易得，且具有较高生物利用度、稳定性高、安全性高、制备工艺简单的度他雄胺口服制剂是十分必要的。
发明内容
为了克服现有技术中稀释剂难以获得、以及处方稳定性和安全性等问题，本发明提供一种制备工艺简单的度他雄胺口服固体制剂。
一种度他雄胺的口服固体制剂，其采用流化床微丸包衣制备技术，将度他雄胺均匀的包裹于空白丸芯上制备成含药微丸，再将其制备成口服固体剂型。
其中含药微丸由以下组分构成(均以重量百分比记)：
其中，增溶剂为聚甲基丙烯酸树脂，优选为胃溶型聚甲基丙烯酸树脂，最优选为聚甲基丙烯酸树脂Ⅳ、尤特奇E100、尤特奇EPO；抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或两种的混合物，优选为滑石粉；丸芯选自微晶纤维素型、蔗糖型、淀粉型、二氧化硅型、乳糖型，其中优选为微晶纤维素型。
本发明还提供一种度他雄胺口服固体制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A将增溶剂溶解于乙醇中；
B将度他雄胺溶解于乙醇中，加入抗粘剂；
C将步骤A所得溶液与步骤B所得溶液混合均匀，得包衣液；
D以丸芯为底物流化床包衣，制备含药微丸；
E将含药微丸制成口服固体剂型。
其中，流化床包衣工艺如下：
开启流化床预热，将处方量的微晶纤维素微丸丸芯放入流化床，设置进风风量在1500m3/h～2500m3/h使得微丸维持较好的流化状态，待物料温度到达20℃～50℃时，开启进液泵，设置料液流速在50g/min～150g/min，包衣过程维持包衣液持续搅拌。待包衣液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，干燥终点以水分达到合格为标准，干燥结束后出料。
其中，所述口服固体剂型为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂，优选为硬胶囊制剂、片剂。
通过以上方式制备的度他雄胺口服固体制剂具有如下的特点：
1、采用微丸制备技术，减少了药品对胃肠道的局部刺激、减少了用药的个体化差异性，并且处方中未含表面活性剂，提高了用药的安全性。
2、使用高分子聚合材料作为增溶剂，能够显著提高度他雄胺在体内的溶出度，解决原料溶解性差的问题，提高产品的生物利用度。
3、处方中不含有稀释剂，解决了辅料的可获得性问题。
4、该制剂的制备工艺简单可控，适合工业化大生产。
说明书附图
附图1：实施例1-6的溶出曲线；
附图2：对比实施例1-4的溶出曲线。
具体实施例
以下实施例用于进一步解释和理解本发明，但不限制本发明的范围。
实施例1：
处方：
制备方法：称取2.5g尤特奇加入到一定量的乙醇中，搅拌溶解；再称取0.05g的度他雄胺加入到一定量的乙醇中，搅拌溶解，加入1.25g的滑石粉；将上述两份溶液混合均匀即得包衣液。
开启流化床预热，将处方量的微晶纤维素微丸丸芯放入流化床，设置进风风量在1500m3/h～2500m3/h使得微丸维持较好的流化状态，待物料温度到达20℃～50℃时，开启进液泵，设置料液流速在50g/min～150g/min，包衣过程维持包衣液持续搅拌。待包衣液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，干燥终点以水分达到合格为标准，干燥结束后出料，得到含药微丸，将含药微丸填充至硬胶囊中。
实施例2：
处方：
制备方法同实施例1
实施例3：
处方：
制备方法同实施例1
实施例4：
处方：
制备方法：称取4.0g尤特奇加入到一定量的乙醇中，搅拌溶解；再称取0.05g的度他雄胺加入到一定量的乙醇中，搅拌溶解，加入2.5g的滑石粉；将上述两份溶液混合均匀即得包衣液。
开启流化床预热，将处方量的微晶纤维素微丸丸芯放入流化床，设置进风风量在1500m3/h～2500m3/h使得微丸维持较好的流化状态，待物料温度到达20℃～50℃时，开启进液泵，设置料液流速在50g/min～150g/min，包衣过程维持包衣液持续搅拌。待包衣液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，干燥终点以水分达到合格为标准，干燥结束后出料，得到含药微丸，将含药微丸压制成片剂。
实施例5：
处方：
制备方法同实施例4.
实施例6：
处方：
制备方法同实施例4.
实施例7：稳定性考察
比较自制实施例1-6度他雄胺固体制剂与上市销售的度他雄胺软胶囊(商品名：AVODART)的长期稳定性考察结果。
稳定性考察方法：模拟上市包装在温度：25℃±2℃、湿度：60％±5％条件下放置12个月，分别于第0月、3月、6月、9月以及12月取样检测样品杂
质增加情况。
备注：单杂限度不大于0.2％，总杂限度不大于1.0％
由表中结果可知，本发明的度他雄胺口服固体制剂在实施例1-6制得的样品与上市度他雄胺软胶囊(商品名Avodart)稳定性考察期间杂质增加均不明显，说明本发明的度他雄胺口服固体制剂稳定性与上市产品相当。
实施例8：溶出度测定
比较自制实施例1-6、对比实施例1-4的度他雄胺固体制剂与上市销售的度他雄胺软胶囊(商品名：AVODART)的溶出行为。
溶出条件：含0.2％十二烷基硫酸钠的0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转。
测定方法：高效液相色谱法；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以四氢呋喃-乙腈-水(22：32：46)为流动相；流速为每分钟1.0ml；柱温为40℃；检测波长为240nm。
检测结果详见表1和附图1。
表1：样品累积溶出度
取样时间点(min) 0 15 30 45 60
实施例1 0.0％ 91.0％ 95.6％ 98.2％ 97.6％
实施例2 0.0％ 90.0％ 94.6％ 96.3％ 98.2％
实施例3 0.0％ 86.0％ 93.2％ 97.6％ 97.4％
实施例4 0.0％ 89.2％ 94.4％ 96.8％ 97.0％
实施例5 0.0％ 86.0％ 92.8％ 95.4％ 96.6％
实施例6 0.0％ 88.0％ 94.8％ 97.8％ 98.0％
AVODART 0.0％ 92.60％ 93.8％ 94.5％ 94.6％
由表中结果可知，本发明的度他雄胺口服固体硬制剂在实施例1-6的制得的样品与上市度他雄胺软胶囊(商品名Avodart)在溶出曲线上基本一致，且60min终点溶出本发明中的度他雄胺硬胶囊要高于上市产品。
设置对比实施例，验证本发明处方设计的优越性，其一：处方配比设计的优越性，参照对比实施例1-2；其二：处方辅料选择的优越性，尤其是增溶剂的选择，参照对比实施例3-4。
对比实施例1：
处方：
制备方法同实施例1
对比实施例2：
处方：
制备方法同实施例1
对比实施例3：
处方：
制备方法同实施例1
对比实施例4：
处方：
制备方法同实施例1
对比实施例5：溶出度测定
比较自制实施例1-6、对比实施例1-4的度他雄胺固体制剂与上市销售的度他雄胺软胶囊(商品名：AVODART)的溶出行为。
溶出条件：含0.2％十二烷基硫酸钠的0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转。
测定方法：高效液相色谱法；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以四氢呋喃-乙腈-水(22：32：46)为流动相；流速为每分钟1.0ml；柱温为40℃；检测波长为240nm。
检测结果详见表2和图2。
表2：样品累积溶出度
取样时间点(min) 0 15 30 45 60
对比实施例1 0.0％ 70.1％ 72.3％ 74.4％ 76.7％
对比实施例2 0.0％ 65.1％ 70.2％ 73.4％ 74.1％
对比实施例3 0.0％ 40.1％ 48.2％ 50.4％ 54.3％
对比实施例4 0.0％ 47.3％ 53.4％ 60.5％ 64.7％
AVODART 0.0％ 92.60％ 93.8％ 94.5％ 94.6％
由表中结果可知，改变处方的配比和增溶剂的类型后，样品的溶出度均明显劣与原研产品，达不到产品上市的需求。
综上，本发明制备工艺简单，以常用的包衣材料为增溶剂实现了处方的最优化设计，保证产品稳定性的同时，其溶出在一定程度上还优于原研产品，提高了产品质量标准。

Claims (9)

1.一种度他雄胺的口服固体制剂，其特征在于，采用流化床微丸制备技术，将度他雄胺均匀的包裹于空白丸芯上制备成含药微丸，再将其制备成口服固体剂型，其含药微丸由以下组分构成(均以重量百分比记)：
2.如权利要求1所述的口服固体制剂，其增溶剂为胃溶型聚甲基丙烯酸树脂；抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或两种的混合物；丸芯选自微晶纤维素型、蔗糖型、淀粉型、二氧化硅型、乳糖型。
3.如权利要求2所述的口服固体制剂，其增溶剂为聚甲基丙烯酸树脂Ⅳ、尤特奇E100、尤特奇EPO。
4.如权利要求3所述的口服固体制剂，其增溶剂为尤特奇E100。
5.如权利要求3所述的口服固体制剂，其抗粘剂为滑石粉；丸芯类型为微晶纤维素型。
6.如权利要求1所述的口服固体制剂，其口服固体剂型为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂。
7.如权利要求6所述的口服固体制剂，其口服固体剂型为硬胶囊。
8.一种度他雄胺口服固体制剂的制备方法，包括如下步骤：
A将增溶剂溶解于乙醇中；
B将度他雄胺溶解于乙醇中，加入抗粘剂；
C将步骤A所得溶液与步骤B所得溶液混合均匀，得包衣液；
D以丸芯为底物流化床包衣，制备含药微丸；
E将含药微丸制成口服固体剂型。
9.如权利要求8所述的制备方法，其中流化床包衣工艺如下：开启流化床预热，将处方量的微晶纤维素微丸丸芯放入流化床，设置进风风量在1500m3/h～2500m3/h使得微丸维持较好的流化状态，待物料温度到达20℃～50℃时，开启进液泵，设置料液流速在50g/min～150g/min，包衣过程维持包衣液持续搅拌。待包衣液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，出料。
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