CN102805740A - 重酒石酸卡巴拉汀胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种重酒石酸卡巴拉汀胶囊及其制备方法，该胶囊包含作为活性成分的重酒石酸卡巴拉汀、作为粘合剂及成膜材料的羟丙甲纤维素和其它药用辅料。本发明提供的重酒石酸卡巴拉汀胶囊先经过流化床工艺制备颗粒，进一步采用羟丙甲纤维素对颗粒进行包衣，制备的产品具有引湿性低、贮存稳定性好的特点，更有利于产品的贮存；另外，根据本发明方法制备的颗粒具有流动性好，粒径分布均匀的特点，制备工艺稳定，质量可控，成品各项检测指标均符合要求，从而保证了更低的生产成本，更适合工业化生产。

Description

重酒石酸卡巴拉汀胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种重酒石酸卡巴拉汀制剂及其制备方法，具体涉及重酒石酸卡巴拉汀胶囊剂及其制备方法，属于化学药品技术领域。

背景技术

重酒石酸卡巴拉汀属于第3代改善胆碱系统功能药物，是选择性作用于大脑的氨基甲酸酯类乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂和丁酰胆碱酯酶(BuchE)抑制剂，通过延缓功能完整的胆碱能神经元对释放乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导，临床用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆。原研公司为诺华制药，上市剂型有胶囊剂、口服溶液和经皮缓释膜剂。重酒石酸卡巴拉汀胶囊于1997年在瑞士首先上市，商品名

规格有1.5mg、3mg、4.5mg和6mg，以卡巴拉汀计。

重酒石酸卡巴拉汀的化学名为S-N-甲基-N-乙基-3-[1-二甲氨基乙基]苯基氨基甲酸重酒石酸盐。结构式如下：

据文献报道，重酒石酸卡巴拉汀在相对湿度55％条件下有引湿性，易潮解，因而不容易贮存。

CN201010184570.2公开了一种重酒石酸卡巴拉汀的药物组合物，其中重酒石酸卡巴拉汀和微晶纤维素的比例为1∶5～1∶75，所述制剂具有低引湿性。本发明人根据该专利描述进行样品试制发现，当采用普通的湿法制粒工艺时，颗粒仍然有引湿性。将颗粒在相对湿度60％的条件下放置3天，颗粒的吸湿增重达到2％以上，提示采用该处方和工艺制备的制剂不利于中间体贮存，对过程控制要求较高，如需要严格控制环境湿度远小于60％等。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是研发一种适合工业化生产的重酒石酸卡巴拉汀胶囊，使得产品引湿性更低，贮存稳定性更好；本发明所解决的另一技术问题是采用合理的制备方法，使制得的产品质量稳定，重现性好，更有利于工业化生产。

本发明提供了一种重酒石酸卡巴拉汀胶囊，包含作为活性成分的重酒石酸卡巴拉汀、作为粘合剂及成膜材料的羟丙甲纤维素和其它药用辅料，并且所述胶囊的囊壳是羟丙甲纤维素胶囊壳。

前述胶囊中，重酒石酸卡巴拉汀占制剂总重的1％～4％，羟丙甲纤维素占制剂总重的3.5％～8％。

前述胶囊中，单粒胶囊中含有的重酒石酸卡巴拉汀以卡巴拉汀计为1.5mg、3mg、4.5mg或6mg。

前述羟丙甲纤维素的型号选自E5、E15等。

前述其它药用辅料选自填充剂、助流剂、润滑剂。

具体的，前述胶囊可包含占制剂总重85％～95％的填充剂，填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或多种，优选微晶纤维素。

前述助流剂优选为二氧化硅。在具体的实施方案中，可包含占制剂总重0.5％～2.0％的二氧化硅，如微粉硅胶等。

在更进一步的实施方案中，还包含润滑剂，如硬脂酸镁等。

本发明还提供了一种重酒石酸卡巴拉汀胶囊的制备方法，系采用流化床制粒工艺进行制粒，进一步采用羟丙甲纤维素水溶液对颗粒进行包衣，有效降低了产品的引湿性，从而改善产品的稳定性。具体包括以下步骤：

a、将除活性成分以外的内制粒药用辅料倒入流化床中混合，得混合物a；

b、将作为活性成分的重酒石酸卡巴拉汀溶解于羟丙甲纤维素水溶液中，得溶液b；

c、将溶液b喷雾于流化床制粒机中所述的混合物a上，形成颗粒c；

d、调整进风温度，继续采用羟丙甲纤维素水溶液对颗粒c进行包衣，至颗粒增重3.5％～8.0％；然后将颗粒干燥至干燥失重在1.0％～2.5％，得颗粒d；

e、在颗粒d中加入其它药用辅料，形成最终混合物e；

f、将混合物e填充至羟丙甲纤维素胶囊壳，即得。

所述羟丙甲纤维素水溶液是指将固态的羟丙甲纤维素在水中溶解，配制成一定比例的溶液。

本发明使用的羟丙甲纤维素一方面可以用于粘合剂，制备颗粒；另一方面，由于羟丙甲纤维素本身具有很好的成膜特性，可以进一步的对颗粒进行包衣，从而降低颗粒的引湿性，提高颗粒的稳定性。所述的羟丙甲纤维素水溶液中含有占溶液总重量的2％～4％的羟丙甲纤维素。

本发明制备方法将作为活性成分的重酒石酸卡巴拉汀溶解于部分羟丙甲纤维素水溶液中，是为了达到更好的分散效果，从而保证了制剂中活性成分的混合均一性。

所述的羟丙甲纤维素胶囊壳，又称植物胶囊，是以羟丙甲纤维素(HPMC)为囊材制备而成，具有含水量低，化学稳定性好的特点。常用品种有如GainesNutrition公司的Vegicaps囊壳，Shionogi & Co.LTD.的Quali-V囊壳和泰国ASB公司的Spirurnate Vcaps囊壳，国产品种有苏州胶囊生产的

胶囊等。

目前上市的胶囊剂中的囊壳材料通常为明胶，本发明人在试验过程中同时对明胶胶囊和羟丙甲纤维素胶囊进行稳定性考察，结果发现，明胶胶囊样品在加速过程中出现崩解延迟的现象，溶出下降程度很大，推测是由于明胶本身在加速条件下发生交联化反应导致的；而羟丙甲纤维素胶囊的溶出度仍符合要求。

流化床制粒也称一步制粒法，是将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥在密闭容器内一次完成。通常，将压缩空气和粘合剂溶液按一定比例由喷嘴雾化并喷至流化床层上正处于流化状态的物料粉末上，液滴使接触到的粉末润湿并聚结在其周围形成粒子核，同时再由继续喷入的液滴落在粒子核表面上产生粘合架桥作用，使粒子核与粒子核之间、粒子核与粒子之间相互结合，逐渐形成较大的颗粒。由于整个生产过程在密闭系统内完成，可减小环境因素的影响程度，从而保证了更好的重现性。

与现有技术相比，本发明提供的重酒石酸卡巴拉汀胶囊先经过流化床工艺制备颗粒，进一步采用羟丙甲纤维素对颗粒进行包衣，制备的产品具有引湿性低、贮存稳定性好的特点，更有利于产品的贮存；另外，根据本发明方法制备的颗粒具有流动性好，粒径分布均匀的特点，制备工艺稳定，质量可控，成品各项检测指标均符合要求，从而保证了更低的生产成本，更适合工业化生产。

具体实施方式

以下实施例用于帮助更好的理解本发明，但本发明并不局限于此。

实施例1：

处方：

制备：称取0.08kg羟丙甲纤维素加入至5L不锈钢桶中，加入约2kg纯化水，搅拌溶解得4％羟丙甲纤维素水溶液；称取重酒石酸卡巴拉汀0.048kg加入至约0.5kg的羟丙甲纤维素水溶液中，搅拌得澄明溶液；将1.442kg的微晶纤维素倒入流化床制粒机中；再将含重酒石酸卡巴拉汀的羟丙甲纤维素水溶液喷雾于微晶纤维素上，制得颗粒，设定进风温度50℃；调整进风温度至60℃，继续采用余下部分的羟丙甲纤维素水溶液对颗粒包衣，直至增重3.5％。将颗粒进行干燥，控制干燥失重小于2.0％(背景温度105℃)；再加入外加部分的二氧化硅和硬脂酸镁，混匀；采用羟丙甲纤维素胶囊壳填充胶囊，内容物约160mg。

对中间体取样，测定胶囊的装量差异、崩解时间等，同时与上市产品原研药

(规格：1.5mg)进行对比。结果见表1：

表1中间体取样检测结果

对比实施例：

处方：

注：本处方仅用于对比实施例，不属于本发明。

制备：称取0.02kg羟丙甲纤维素加入0.5kg纯化水中，溶解，再将0.048kg重酒石酸卡巴拉汀加入至上述溶液中溶解；称取1.502kg微晶纤维素倒入高速湿法制粒机中，加入含重酒石酸卡巴拉汀的羟丙甲纤维素水溶液进行制粒，颗粒在60℃流化床中干燥，直至干燥失重1.5％(背景温度105℃)。加入外加部分的二氧化硅和硬脂酸镁混合。采用羟丙甲纤维素胶囊壳填充胶囊，内容物约160mg。

取处方A和处方B进行引湿性考察，考察条件相对湿度75％，结果见表3。

表3吸湿情况考察

结果显示，根据本发明(处方A)制备的样品引湿性更低。

实施例2：

处方：

注：处方D不属于本发明，在此作为对比实施例。

制备：称取36g羟丙甲纤维素加入至2000ml烧杯中，加入纯化水1800g，制备得2％羟丙甲纤维素水溶液；称取批用量(9.6g)的重酒石酸卡巴拉汀加入至360g羟丙甲纤维素水溶液中，搅拌得澄明溶液；将批用量(90g)的starch1500和(454.4g)微晶纤维素倒入流化床制粒机中混合；再将含重酒石酸卡巴拉汀的羟丙甲纤维素水溶液喷雾于混合物上，制得颗粒，设定进风温度50℃；调整进风温度至60℃，继续采用余下的羟丙甲纤维素水溶液对颗粒进行包衣，直至增重4.5％。将颗粒进行干燥，控制干燥失重至1.5％(背景温度105℃)；再加入外加部分的二氧化硅和硬脂酸镁，混匀；分别采用羟丙甲纤维素胶囊壳和明胶胶囊壳填充胶囊，内容物约150mg。

对处方C和处方D制备的重酒石酸卡巴拉汀胶囊进行铝塑包装，在40℃/75％相对湿度下放置3月，采用HPLC法测定样品的含量、有关物质和溶出度，其中溶出度测定采用中国药典2010年版附录溶出度测定第二法，转速50rpm，溶出介质为500mL/水，具体结果见表4。

表4加速条件稳定性考察

结果显示，40℃/75％相对湿度下放置3月后，处方D溶出下降幅度很大。试验也发现，样品在溶出介质中崩解很慢，因此推断溶出偏低系由于胶囊壳的崩解时间延长引起。

实施例3：

处方：

制备：按上表处方分别称取羟丙甲纤维素加入至不锈钢桶中，加入纯化水制备得2％羟丙甲纤维素水溶液；称取批用量的重酒石酸卡巴拉汀加入至配制好约1/9重量的羟丙甲纤维素水溶液中，搅拌得澄明溶液；将批用量的甘露醇和微晶纤维素倒入流化床制粒机中混合；再将含重酒石酸卡巴拉汀的羟丙甲纤维素水溶液喷雾于混合物上，制得颗粒，设定进风温度50℃；调整进风温度至60℃，继续采用余下部分的羟丙甲纤维素水溶液对颗粒进行包衣，直至颗粒增重约7％。将颗粒进行干燥，控制干燥失重为2.5％(背景温度105℃)；再加入外加部分的二氧化硅和硬脂酸镁，混匀；采用羟丙甲纤维素胶囊壳填充胶囊，内容物约200mg。

Claims (9)

1.一种重酒石酸卡巴拉汀胶囊，其特征在于：包含作为活性成分的重酒石酸卡巴拉汀、作为粘合剂及成膜材料的羟丙甲纤维素，并且所述胶囊的囊壳是羟丙甲纤维素胶囊壳。

2.根据权利要求1所述的重酒石酸卡巴拉汀胶囊，其特征在于：重酒石酸卡巴拉汀占制剂总重的1％～4％，羟丙甲纤维素占制剂总重的3.5％～8％。

3.根据权利要求2所述的重酒石酸卡巴拉汀胶囊，其特征在于：单粒胶囊中含有的重酒石酸卡巴拉汀以卡巴拉汀计为1.5mg、3mg、4.5mg或6mg。

4.根据权利要求2所述的重酒石酸卡巴拉汀胶囊，其特征在于：羟丙甲纤维素的型号选自E5、E15。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的重酒石酸卡巴拉汀胶囊，其特征在于：其它药用辅料选自填充剂、助流剂、润滑剂。

6.根据权利要求5所述的重酒石酸卡巴拉汀胶囊，其特征在于：包含占制剂总重85％～95％的填充剂，填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或多种。

7.根据权利要求5所述的重酒石酸卡巴拉汀胶囊，其特征在于：所述助流剂为二氧化硅。

8.根据权利要求5所述的重酒石酸卡巴拉汀胶囊，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁。

9.如权利要求1～8中任一项所述重酒石酸卡巴拉汀胶囊的制备方法，其特征在于：该方法在流化床制粒机中进行，具体包括以下步骤：

a、将除活性成分以外的内制粒药用辅料倒入流化床中混合，得混合物a；

b、将作为活性成分的重酒石酸卡巴拉汀溶解于羟丙甲纤维素水溶液中，得溶液b；

c、将溶液b喷雾于流化床制粒机中所述的混合物a上，形成颗粒c；

d、调整进风温度，继续采用羟丙甲纤维素水溶液对颗粒c进行包衣，至颗粒增重3.5％～7.0％；然后将颗粒干燥至干燥失重在1.0％～2.5％，得颗粒d；

e、在颗粒d中加入其它药用辅料，形成最终混合物e；

f、将混合物e填充至羟丙甲纤维素胶囊壳，即得。