CN105832689A - 一种含有双层片芯的缓释片剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种含有双层片芯的缓释片剂。所述缓释片剂包括：包含含药层和空白层的双层片芯；以及包覆所述双层片芯的肠溶层；其中，所述空白层中的增塑剂为十六醇或聚乙二醇中的一种或多种。本发明的空白层中加入特定的增塑剂，保证空白层在一定时间内不与含药层分开，进而达到稳定的药物释放，避免出现突释。相对于现有的缓释片剂，本发明的缓释片剂成本较低、长期储存后质量不变。

Description

一种含有双层片芯的缓释片剂

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种含有双层片芯的缓释片剂。

背景技术

帕罗西汀是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂型的抗抑郁药，属于第三代抗抑郁药，副作用小。该药1997年在美国上市，其化学名为(-)-(3S,4S)-4-(4-氟苯基)-3-[[3,4-(亚甲氧基)苯氧基]甲基]哌啶。在药物中帕罗西汀通常以盐酸盐半水合物或盐酸盐无水物等形式存在，其盐酸盐的结构式如下：

但是由于帕罗西汀对胃产生一定的刺激，且使用周期长。因此，制备成肠溶缓释片是很有必要的。与普通的速释剂型相比，该剂型可以使人体获得平稳的治疗血药浓度，并减少胃肠道副反应。现有盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的制备方法有：

专利文献CN201210117155.4(CN103371982A)公开了一种由一个双层片芯和肠溶衣组成的制剂及其制备方法。溶蚀层的控释材料为山嵛酸甘油酯和乙基纤维素的混合物，用于限制基质表面的液体渗透。但是山嵛酸甘油酯是一种水不溶性的甘油酯，在加工条件下可能导致骨架部分熔化，引起药物溶出曲线变化。山嵛酸甘油酯作为低熔点的脂质载体材料，在压片的过程中产生的热量会使片子更容易黏冲，影响生产放大。另外，压片后热处理能造成脂质的老化和药物晶型的变化。以上的缺陷严重影响了产品的质量。

专利文献CN201310524943公开了一种由双层片芯和Acryl-EZE作为肠溶衣组成的制剂。该制剂制备过程中引入了有机溶剂乙醇，这样在生产过程中不仅要采用防爆措施，还要对产品中的有机溶剂进行去除，极大增加了生产过程中的不安全性以及生产成本极大的提高。

专利文献CN2014102674920公开了一种控释制剂，包括单层片芯，缓释衣膜和肠溶衣膜。该专利文献采用了比较复杂的制备工艺，不利于降低生产成本和药品价格，也使得药品的生产过程中的控制有更大的难度和风险。

因此，仍有必要提供一种药物释放稳定、避免出现突释，成本较低，长期储存后质量不变的帕罗西汀肠溶缓释制剂。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的主要目的就是提供一种缓释制剂，特别是零级释放的含有双层片芯的缓释片剂，具体为肠溶缓释片剂。该缓释片剂能克服或减少已有技术的诸多缺陷，如在制剂制备时可以不使用有机溶剂，该制剂药物释放受体内及体外的因素影响相对较小，药物释放更稳定，药物生物利用度更高，药物释放贮藏稳定性及生产重现性更好。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种含有双层片芯的缓释片剂，所述缓释片剂包括：

包含含药层和空白层的双层片芯，以及

包覆所述双层片芯的肠溶层；

其中，所述空白层中的增塑剂为十六醇或聚乙二醇中的一种或多种。

相对于现有的缓释片剂，本发明的缓释片剂外观完整光洁、色泽均匀、重现性好，空白层中的增塑剂十六醇或聚乙二醇能增加粘合剂的有效性，增加颗粒塑性，使得其与含药层不会分离。放大生产后产品质量不受影响。此外，成本较低、稳定性好，长期储存后质量不会下降。

本发明的空白层中加入特定的增塑剂，保证空白层在一定时间内不与含药层分开，进而达到稳定的药物释放，避免出现突释。相对于现有的缓释片剂，本发明的缓释片剂成本较低、长期储存后质量不变。

更优选地，所述增塑剂为聚乙二醇(例如，聚乙二醇4000)。聚乙二醇具有与获得本发明缓释片剂特殊性能相适应的水溶性和稳定性，更能保证压片过程中不黏冲、空白层一定时间内不与含药层分离，进而达到药物稳定释放且价格低廉。

优选地，所述含药层包括活性成分、缓释材料、稀释剂、润滑剂和非必须的助流剂；所述空白层包括粘合剂、稀释剂、增塑剂、润滑剂和非必须的助流剂。

优选地，所述含药层中的缓释材料和所述空白层中的粘合剂分别为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素钙、聚维酮中的一种或多种。

优选地，以所述缓释片剂的总重量计，各部分的重量百分比含量如下：

含药层 50％～70％

空白层 25％～40％

肠溶层 5％～20％

其中，所述含药层中：活性成分6％～18％、缓释材料6％～15％、稀释剂30％～50％、润滑剂0.2％～1.5％、助流剂0～1％；所述空白层中：粘合剂7％～12％、稀释剂13％～18％、增塑剂4％～8％、润滑剂0.1％～1％、助流剂0～1％。

优选地，所述空白层与含药层的重量比为0.5～0.6:1。空白层与含药层的含量在上述的比例范围内，可以协同作用从而保证制得的片剂具有更好的释放度和有效性。

优选地，所述含药层中的缓释材料为羟丙甲纤维素。所述羟丙甲纤维素属于吸水膨胀的凝胶型骨架缓释材料，作为主要缓释材料，单独或者和其他缓释材料混合使用，使得活性成分释放平稳缓慢的效果更好。

进一步优选地，所述缓释材料为高粘度的羟丙甲纤维素(粘度为2663～4970MPa·s)，特别优选为羟丙甲纤维素K4M。对于本发明而言，K4M级别的羟丙基纤维素具有更适合制备缓释片剂的粒径和粘度，使得片剂有很好的硬度和稳定的药物释放，避免了运输过程中片剂破裂、初期的突释和后期释放不完全的问题。

优选地，所述空白层中的粘合剂为羟丙基纤维素。更优选为羟丙基纤维素E5LV。

优选地，所述含药层和空白层中：稀释剂分别选自乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精和磷酸氢钙中的一种或多种，润滑剂分别选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸、碳酸镁、氧化镁、二氧化硅、聚乙二醇、氢化植物油和月桂醇硫酸钠中的一种或多种，助流剂分别选自气相二氧化硅和滑石粉中的一种或多种；所述含药层中的活性成分选自帕罗西汀或其药学上可接受的衍生物，以及任何帕罗西汀药学上可接受的盐、酯、或者由酯形成的盐，并且也不限于任何具体的化合物聚合形式。

所述双层片芯是通过分别将含药层和空白层中的部分组分混匀加水制成颗粒，再与润滑剂和助流剂混合通过压制双层片法制备而成。

优选地，所述缓释材料为羟丙甲纤维素，更优选为羟丙甲纤维素K4M；所述稀释剂为乳糖；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述助流剂为气相二氧化硅。

优选地，所述肠溶层包括肠溶材料、增塑剂和抗粘剂。

优选地，以所述缓释片剂的总重量计，所述肠溶层包括肠溶材料4％～8％、增塑剂1％～5％和抗粘剂0.1％～1％。

优选地，所述肠溶材料为尤特奇，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯，所述抗粘剂为滑石粉。

所述缓释片剂主要是通过含药层中的缓释材料控制药物释放，空白层阻止释药面积来修饰药物释放速度，以及肠溶材料延迟药物释放时间等三者的协同作用保证了产品生产批次间具有很好的释放(生产)重现性和贮藏稳定性。

优选地，所述缓释片剂的组分及其重量百分比含量如下：

含药层 55％～70％

空白层 25％～35％

肠溶层 5％～10％

在该配方时，制得的缓释片剂的性能进一步改善。

最优选地，所述缓释片剂的组分及其重量百分比含量如下：

含药层 55％～65％

空白层 30％～35％

肠溶层 7％～9％

在该配方时，制得的缓释片剂的性能更进一步改善。

在一个具体实施方案中，以所述缓释片剂的总重量计，各组分的重量百分比含量如下：

所述“活性成分”定义为具有治疗效果的物质。

根据本发明的一个实施方案，所述活性成分选自帕罗西汀或其药学上可接受的衍生物包括帕罗西汀，以及任何帕罗西汀药学上可接受的盐、酯、或者由酯形成的盐，并且也不限于任何具体的化合物聚合形式。

本发明缓释片剂的含量规格通常可依据给药方式的需要灵活设置。根据本发明，单个剂量的帕罗西汀肠溶缓释片含有活性成分按帕罗西汀计为5mg～50mg，优选为10mg～40mg，特别是12.5mg、25mg和37.5mg。

本发明的缓释片剂可以进一步任选包括一种、两种或多种其他辅料。所述其他辅料包括但不限于用于改善外观、区分规格的包衣材料等。本发明所述药学上可接受的包衣材料包括但不限于欧巴代、氧化铁、胭脂红、日落黄、二氧化钛中的一种或多种。

本发明中，以素片的重量计，所述包衣材料的含量一般为0～8％，优选0～5％，更优选1％～3％；本发明优选欧巴代。

除非另有说明，本发明所述之百分比“％”均为基于单位片剂的重量百分比。并且，在单位制剂中，各组分百分比含量之和为100％。

本发明的缓释片剂的处方、工艺稳定，制备得到的缓释片剂与现有药物具有相当的治疗效果，使片剂质量更有保证。

本发明的缓释片剂使用的各种辅料，在市场上可以非常容易的购得，且价格便宜，所以本发明的片剂成本低，可显著减轻患者的用药负担。

附图说明

图1为实施例1和实施例2制备的缓释片剂与原研药在桨法，pH6.0磷酸盐缓冲液介质中，转速为50转/分钟条件下的溶出曲线。

图2为实施例3制备的缓释片剂与原研药在桨法，pH6.0磷酸盐缓冲液介质中，转速为50转/分钟条件下的溶出曲线。

具体实施方式

本发明公开了一种含有双层片芯的缓释片剂及其制备方法。基于以上发明内容的描述，本领域技术人员能够全面地应用本发明，所有相同原理或类似的改动均应视为包括在本发明的范围之内。

为了更好的理解和阐明本发明，以下就本发明提供的一种含有双层片芯的缓释片剂及其检测方法给出示例性说明，但其不应被理解为对发明内容的限制。

以下实施例中所用设备仪器主要包括：

G20型湿法混合制粒机；BSL-25型混合机；GFSJ型粉碎机；ZP10A型压片机；YD-35片剂硬度仪；RC806溶出仪。

实施例1

处方如表1所示：

表1：1000片盐酸帕罗西汀肠溶缓释片(37.5mg/片)处方

制备方法：

1)含药层总混粉的制备：

按照上表中处方量将盐酸帕罗西汀、乳糖和羟丙甲基纤维素K4M置于湿法混合制粒机中，设置搅拌速度为150～250转/分，切割刀速度为2000～3000转/分，干混后逐渐加入适量纯化水制成大小适宜的颗粒。制得的湿颗粒移至流化床中干燥，物料温度为50℃，之后过1.5mm的筛网得到含有盐酸帕罗西汀的颗粒。将处方量的硬脂酸镁过20目筛后和上述盐酸帕罗西汀颗粒混合均匀，备用。

2)空白层总混粉的制备：

按照上表中处方量将聚乙二醇4000、乳糖和羟丙甲基纤维素E5LV置于湿法混合制粒机中，设置搅拌速度为150～250转/分，切割刀速度为2000～3000转/分，干混后逐渐加入适量纯化水制成大小适宜的颗粒。制得的湿颗粒移至流化床中干燥，物料温度为50℃，之后过1.5mm的筛网得到粒径合适的空白颗粒。将处方量的硬脂酸镁和气相二氧化硅过20目筛后和上述的空白颗粒混合均匀，备用。

3)压制片芯

将上述含药层总混粉和空白层总混粉按照处方量调节片重，调整压力压制成双层片芯，即得素片。

4)包肠溶衣

将肠溶材料Eudragit L30D-55、柠檬酸三乙酯、滑石粉等药用辅料分散于相应介质中，搅拌均匀，混悬液包衣于双层片芯上。

实施例2

处方如表2所示：

表2：1000片盐酸帕罗西汀肠溶缓释片(37.5mg/片)处方

制备方法同实施例1。

实施例3

处方如表3所示：

表3：1000片盐酸帕罗西汀肠溶缓释片(12.5mg/片)处方

制备方法同实施例1。

对比例1

参照专利文献CN201210117155.4(CN103371982A)实施例2的处方，如表4所示，制备素片。

表4：1000片盐酸帕罗西汀肠溶缓释片(12.5mg/片)处方

制备方法同实施例1。

实验例1 实施例1、实施例2以及原研药缓释片剂溶出度测定

溶出方法：桨法(中国药典2015年版，第二法)；

溶出条件：溶出介质为pH6.0磷酸盐缓冲液1000mL、转速每分钟50转

取样时间：分别于2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时与20小时取样；

溶出仪：天津大学天发科技有限公司RC806；

色谱柱：Agilent，Zorbax SB C18，4.6mm x 150mm，5μm；

溶出介质温度：37℃；

原研药的生产厂家为：GSK。

实验结果见图1。由图1可知，本发明制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的溶出度曲线和原研药的溶出度曲线趋势相同。说明本发明含有盐酸帕罗西汀的肠溶缓释片剂的溶出度与原研药非常相似，因此两者可以达到非常相似的治疗效果。但是本发明含有盐酸帕罗西汀的肠溶缓释片剂易实现，成本明显降低。

实验例2 实施例3加速条件下稳定性的测定

将实施例3制备的肠溶缓释片剂进行HDPE塑料瓶包装后，置于40℃/75％RH的稳定性试验箱内6个月，分别于第1、2、3和6个月将样品取出进行有关物质和溶出测定，测定结果如表5和图2所示。

表5有关测定结果

结果的对比和结论：

从表5可见，本发明制备的样品在加速条件下也未产生杂质。说明本发明的缓释片剂具有很稳定的质量。

从图2可以看出，本发明制备的样品加速条件放置6个月后，溶出也未发生改变，说明本发明的缓释片剂具有恒定的有效性和安全性。

实验例3 实施例3和对比例1在崩解仪内的溶蚀状态的测定

根据中国药典2015版附录崩解时限检查法，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。取实施例3和对比例1制备的不具有肠溶层的素片各6片，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检测，观察溶蚀状态。

测定结果为：

实施例3片剂的空白层先溶胀，逐渐溶蚀，直至1小时后空白层完全溶蚀；含药层在4.5小时后全部溶蚀。

对比例1片剂的空白层未发生溶胀，一定时间后呈块状从含药层上脱落，在2小时时与含药层完全分开，含药层直至5小时全部溶蚀。

因此，从以上结果可以看出水溶性的聚乙二醇能够增加空白层颗粒的粘性，缓慢溶蚀，不与含药层分开，预示着药物将稳定的释放，不会发生突释的问题；对比例1片剂的空白层中山嵛酸甘油酯不能够溶于水，导致空白层不能够溶蚀，而是不规则的呈块状脱落，这导致片与片间的药物释放差异大，影响治疗效果。

Claims (10)

1.一种含有双层片芯的缓释片剂，所述缓释片剂包括：

包含含药层和空白层的双层片芯；以及

包覆所述双层片芯的肠溶层；

其特征在于，所述空白层中的增塑剂为十六醇或聚乙二醇中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的含有双层片芯的缓释片剂，其特征在于，所述含药层包括活性成分、缓释材料、稀释剂、润滑剂和非必须的助流剂；所述空白层包括粘合剂、稀释剂、增塑剂、润滑剂和非必须的助流剂。

3.根据权利要求2所述的含有双层片芯的缓释片剂，其特征在于，所述含药层中的缓释材料和所述空白层中的粘合剂分别为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素钙、聚维酮中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的含有双层片芯的缓释片剂，其特征在于，以所述缓释片剂的总重量计，各部分的重量百分比含量如下：

含药层 50％～70％

空白层 25％～40％

肠溶层 5％～20％

其中，所述含药层中：活性成分6％～18％、缓释材料6％～15％、稀释剂30％～50％、润滑剂0.2％～1.5％、助流剂0～1％；

所述空白层中：粘合剂7％～12％、稀释剂13％～18％、增塑剂4％～8％、润滑剂0.1％～1％、助流剂0～1％。

5.根据权利要求2所述的含有双层片芯的缓释片剂，其特征在于，所述空白层与含药层的重量比为0.5～0.6:1；所述含药层中的缓释材料为羟丙甲纤维素；所述空白层中的粘合剂为羟丙基纤维素。

6.根据权利要求2所述的含有双层片芯的缓释片剂，其特征在于，所述含药层和空白层中：稀释剂分别选自乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精和磷酸氢钙中的一种或多种，润滑剂分别选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸、碳酸镁、氧化镁、二氧化硅、聚乙二醇、氢化植物油和月桂醇硫酸钠中的一种或多种，助流剂分别选自气相二氧化硅和滑石粉中的一种或多种；所述含药层中的活性成分选自帕罗西汀或其药学上可接受的盐、酯、或者由酯形成的盐。

7.根据权利要求5所述的含有双层片芯的缓释片剂，其特征在于，所述缓释材料为羟丙甲纤维素K4M；所述稀释剂为乳糖；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述助流剂为气相二氧化硅。

8.根据权利要求1所述的含有双层片芯的缓释片剂，其特征在于，所述肠溶层包括肠溶材料、增塑剂和抗粘剂；以所述缓释片剂的总重量计，所述肠溶层包括肠溶材料4％～8％、增塑剂1％～5％和抗粘剂0.1％～1％；所述肠溶材料为尤特奇，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯，所述抗粘剂为滑石粉。

9.根据权利要求1所述的含有双层片芯的缓释片剂，其特征在于，以所述缓释片剂的总重量计，各部分的重量百分比含量如下：

含药层 55％～65％

空白层 30％～35％

肠溶层 7％～9％ 。

10.根据权利要求1所述的含有双层片芯的缓释片剂，其特征在于，以所述缓释片剂的总重量计，各组分的重量百分比含量如下：