CN104523642A - 美托洛尔缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种美托洛尔缓释片及其制备方法，其含有有效成分美托洛尔。所述制备方法为：首先将药物与一部分辅料进行制粒，然后将制得的颗粒与其他缓释辅料混合，压制片芯，在片芯外部再包一层缓释包衣，从而形成释药速率接近零级，缓释时间可以达到20小时以上的释放曲线。

Description

美托洛尔缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有药物成分为美托洛尔缓释片及其制备方法，所制得的缓释制剂可以很好的控制药物前期的释放，缓释效果接近零级释放，持续释放可达20小时以上。

背景技术

琥珀酸美托洛尔为心血管系统药，用于高血压；心绞痛；伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭，美托洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一。美托洛尔对心脏β1受体产生作用所需剂量低于其对外周血管和支气管上的β2受体产生作用所需剂量，因此美托洛尔的选择性是剂量依赖的。由于缓释片血药浓度的峰值明显低于同剂量的普通平片，美托洛尔的缓释剂型有相对更高的β1受体选择性，更符合临床冶疗的需要。

现有公开的琥珀酸美托洛尔缓释片例如US4927640、US4957745详细介绍了琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法。倍他洛克缓释片是一种多单元控释小丸系统，每片药片中含有许多粒小丸。小丸内部是细小的空白丸芯(药物制剂上常用的丸芯包括：乳糖，微晶纤维素，玻璃珠或者二氧化硅等)，药物通过包衣上药的方法累积到空白丸芯的表面成为含药丸芯，然后再在含药丸芯外面包缓释衣层形成缓释微丸，缓释微丸再和其他辅料混合压片。制备过程中，将美托洛尔盐涂覆在这些空白丸芯上时，通过将该盐与二氯甲烷和乙醇混合后将该美托洛尔盐进行涂覆，然后用二氯甲烷和异丙醇为溶剂涂覆另一种速率控制层，然而，二氯甲烷在食品和药品药品管理出版的“Guidance ForIndustry，Q3C-Tables and List(工业指南Q3C-片剂和列表)”中被描述为“固有毒性”溶剂，此外，这些珠如上所描述的那样，可压成片剂。所述的添加剂用与湿法制粒法中制剂的药学上可接受的赋形剂。

US5246714也明确地描述了含有可压成片剂的药学活性成分美托洛尔的丸的组合物和方法。并且，描述了使用毒性溶剂、使用添加剂制备具有用于湿法制粒法中制剂的丸的片剂质量。

正如US4927640等所披露的琥珀酸美托洛尔缓释片，该产品为含有琥珀酸美托洛尔缓释微丸及其他辅料压制成的片剂。具有接近零级的释放曲线，缓释时间达到20个小时以上。从制剂工艺和临床用药安全性角度考虑，我们不难发现该制剂存在以下2个方面的缺点：

1.缓释微丸的制备包括丸芯上药及包缓释衣膜两个步骤，其中丸芯上药的工艺过程耗时极长，导致生产效率低下。

2.缓释微丸在压片过程中有可能被压裂，从而有药物突释的风险。

3.在涂覆控释层时都用到了毒性溶剂，不利于药品安全的控制。

4.由于本身的制备工艺，制备过程中要是用高速高剪切混合器和研磨设备之类的机械，制备过程长，工艺更为复杂，成本更高。

微丸上药、包衣及压片工艺的复杂性以及技术的难度比较高，近年来，国内美托洛尔骨架片的专利也并不少见，CN95190340B公布了一种美托洛尔骨架片，其工艺是用羟丙基甲基纤维素等亲水凝胶以及阳离子交联剂等构成骨架达到缓释效果。CN201010239672A公布了一种美托洛尔骨架片，其工艺是用羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素等组成的混合骨架，延迟药物的释放，达到缓释的目的。CN200810224001A公布了一种美托洛尔缓释骨架片，其工艺是用羟丙基甲基纤维素和疏水性骨架材料混合作为骨架延缓药物释放。

在现有技术的美托洛尔缓释制剂中，存在如下问题：

1.大部分都是采用湿法制粒，很多都采用了有机溶剂或毒性有机溶剂，对生产设备要求相对更高；

2.由于工艺本身原因，暴露于药物片表面的药量相对更多，在片的表面存在药物突释的风险，而后期药物释放量少，有的甚至达不到20小时以上的缓释。

3.工艺耗时更长，所需要的设备也更为复杂，生产效率低，成本更高。

因此，需要有一种更为简便的美托洛尔缓释片的生产工艺，且所得产品的释放度方面却要相当于现有的市售产品。

发明内容

本发明的一个目的是公开一种有效成分为琥珀酸美托洛尔的缓释片剂。其包括含有有效成分美托洛尔的缓释骨架片片芯，以及包裹在所述片芯外部的缓释包衣层，所述片芯由下列组分压制而成：

(1)由治疗有效量的活性成分美托洛尔及药用辅料制成的美托洛尔颗粒；

(2)缓释辅料；

(3)制药上可接受的赋形剂

其中缓释辅料选自以下中的任意一种或多种：水溶性高分子缓释辅料如丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素类衍生物例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素；水不溶性高分子缓释辅料如丙烯酸树脂，乙基纤维素，醋酸纤维素、硬脂酸，优选为纤维素类衍生物例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素；更优选的纤维素类衍生物为羟丙甲纤维素类，如羟丙甲纤维素K4M(羟丙基纤维素K4M Premium)、K15M(羟丙基纤维素K15M Premium)、K100M(羟丙基纤维素K100M Premium)、羟丙甲纤维素K100 LV CR(羟丙基纤维素K100Premium LV CR)、羟丙甲纤维素K100M CR(羟丙基纤维素K4100M PremiumCR)、羟丙甲纤维素E5(羟丙基纤维素^TM E5)。

所述药用辅料或制药上可接受的赋形剂可以是选自填充剂、润滑剂、助流剂、缓释辅料，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油、硬脂酰富马酸钠，所述助流剂选自滑石粉或微粉硅胶，所述缓释辅料如前所定义。

本发明中，所述的缓释包衣层，包衣所用的物质可以是如上所定义并列举的缓释辅料，更具体地，优选的包衣用物质为纤维素类衍生物，更优选为亲水性的纤维素类衍生物，更优选为羟丙甲纤维素类衍生物。如羟丙甲纤维素K4M(羟丙基纤维素K4M Premium)、K15M(羟丙基纤维素K15MPremium)、K100M(羟丙基纤维素K100M Premium)、羟丙甲纤维素K100 LVCR(羟丙基纤维素K100 Premium LV CR)、羟丙甲纤维素K100M CR(羟丙基纤维素K4100M Premium CR)、羟丙甲纤维素E5(羟丙基纤维素^TM E5)，更优选为羟丙甲纤维素E5(羟丙基纤维素^TM E5)。

本发明中，进一步地，涉及本发明所美托洛尔缓释片的处方重量比例，其中，活性成分美托洛尔的重量为片芯总重的10％～50％，所述缓释辅料的重量为片芯总重的40％-80％，所述填充剂的用量为片芯总重的0％-20％，所述润滑剂为片芯总重的0.05％-5％，所述助流剂为片芯总重的0.1％-4％，包衣增重为片芯总重的3％-30％；优选为，所述活性成分美托洛尔的重量为片芯总重的20％～40％，所述缓释辅料的重量为片芯总重的40％-70％，所述填充剂的用量为片芯总重的0％-20％，所述润滑剂为片芯总重的0.05％-5％，所述助流剂为片芯总重的0.1％-3％，包衣增重为片芯总重的3％-20％。更优选为，所述活性成分美托洛尔的重量为片芯总重的25％～35％，所述缓释辅料的重量为片芯总重的50％-70％，所述填充剂的用量为片芯总重的0％-15％，所述润滑剂为片芯总重的0.1％-2％，所述助流剂为片芯总重的0.1％-2％，包衣增重为片芯总重的5％-20％。

本发明中，美托洛尔可以是活性化合物美托洛尔，也可以是美托洛尔在药学上可接受的盐、碱或酯，优选的盐为美托洛尔有机酸盐，如富马酸美托洛尔、酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔。

本发明技术人员惊奇的发现通过将琥珀酸美托洛尔与一部分辅料先进行制粒，然后将颗粒与其他辅料混合后压片，可以显著降低药物起始阶段突释的风险，有效降低药物的前期释放速率，并且增加药物的后期释放速率，从而使整体的药物释放曲线更加接近零级。

在琥珀酸美托洛尔缓释片的研究中，本发明技术人员还发现当对上述工艺生产的片芯进行包衣，使片芯被一层缓释衣膜所包裹，能够很好的控制了药物前期的释放，结合前述的片芯制备工艺，可以使琥珀酸美托洛尔缓释片的释放速率更加接近零级。因此，在一个更优的实施例中，本发明所述美托洛尔缓释片还包括在片芯外部再包一层缓释包衣层的步骤。

进一步地，本发明提供了一种制备本发明所述美托洛尔缓释片的方法，所述缓释片制备方法为：先将药物美托洛尔与部分缓释辅料及部分赋形剂进行混合制粒，然后将制得的颗粒与剩余的缓释辅料及赋形剂混合均匀，压制成片芯，在压制成的片芯外再包一层缓释包衣层，即得。

具体地，本发明所述美托洛尔缓释片的制备方法，包括如下步骤：

(1)将处方量的有效成分美托洛尔与部分缓释辅料、润滑剂、粘合剂混合均匀，直接进行干法制粒；

(2)将步骤(1)中所得颗粒与剩余缓释辅料、润滑剂、粘合剂混合均匀，压制成片芯；

(3)在步骤(2)所得片芯上再包裹一层缓释包衣层，所述缓释衣层为纤维素类衍生物，优选为羟丙甲纤维素类。

当然，在制备本发明所述美托洛尔缓释片时，将美托洛尔与部分缓释辅料、润滑剂、粘合剂混合后的制粒步骤中，除干法直接制粒方法外，也可以采用湿法制粒，同样可以实现本发明有效降低药物的前期释放速率，并且增加药物的后期释放速率的效果，只是，在工艺上，不如干法直接制粒简单。

本发明中，对所制备得到的美托洛尔缓释片芯进行包衣，缓释包衣层原料，例如可以是选自纤维素类衍生物，如羟丙甲纤维素E5(羟丙基纤维素^TME5)。在配置包衣液时，所用的溶剂可以是有机溶剂，如乙醇、丙醇、乙二醇、二氯甲烷，也可以是单用水，或者也可以是水与有机溶剂的混合体系，更优选地，为水。配置时，将所述例如纤维素类衍生物分散溶于水中，配置成浓度约为1％-10％的溶液或混悬液，然后将所述溶液或混悬液通过包衣设备喷到片芯上进行包衣，包衣增重为片芯总重的3％-30％，优选为增重8％-16％。包衣过程，对于本领域技术人员来说，参照制剂工具书及现有公开的文献技术，是容易实现的。

在制备所述美托洛尔缓释片的过程中，与有效成分事先混合压制成颗粒的缓释辅料占片芯总缓释辅料的重量比例为的20％-50％，优选为30％-45％。通过将琥珀酸美托洛尔与一部分辅料先进行制粒，然后将颗粒与其他辅料混合后压片，可以显著的降低药物的前期释放速率，并且增加药物的后期释放速率，从而使整体的药物释放曲线更加接近零级。虽然本专利无意与任何的药物释放机理绑定，但是对于该现象的一个可能的解释是：由于先将药物与部分辅料进行制粒，然后将含药颗粒与外加的缓释辅料进行混合，使得含药颗粒被外加的缓释辅料包裹，所以减少了暴露于片表面的药物的量，从而与普通骨架型缓释片相比，减少了前期的药物释放；随着骨架的溶蚀，片芯中包裹的含有药物的颗粒逐渐暴露出来，从而与普通的骨架型缓释片相比，提高了后期的释放。

经过实验我们发现，本发明琥珀酸美托洛尔的缓释片，简化了现有技术制备美托洛尔缓释片的制备工艺，但却达到了与市售美托洛尔缓释片释放度相当甚至更佳的释放效果，具有工艺操作简单、生产周期短、生产效率更高的优点，并且，本发明所述美托洛尔缓释片没有药物突释的风险，释放时可以减少前期药物的释放，并随着骨架的溶蚀，，提高了后期药物的释放，释放度优于现有产品，且符合有关释放度的要求。

附图说明

图1本发明实施例1琥珀酸美托洛尔缓释片及市售琥珀酸美托洛尔缓释片对照品(Brand)的溶出曲线对比图，相似因子F2＝79。

图2本发明实施例2琥珀酸美托洛尔缓释片及市售琥珀酸美托洛尔缓释片对照品(Brand)的溶出曲线对比图，相似因子F2＝73。

图3本发明实施例3琥珀酸美托洛尔缓释片及市售琥珀酸美托洛尔缓释片对照品(Brand)的溶出曲线对比图，相似因子F2＝55。

图4本发明实施例4琥珀酸美托洛尔缓释片及市售琥珀酸美托洛尔缓释片对照品(Brand)的溶出曲线对比图，相似因子F2＝92。

图5本发明实施例5琥珀酸美托洛尔缓释片及市售琥珀酸美托洛尔缓释片对照品(Brand)的溶出曲线对比图，相似因子F2＝68。

图6本发明实施例6琥珀酸美托洛尔缓释片及市售琥珀酸美托洛尔缓释片对照品(Brand)的溶出曲线对比图，相似因子F2＝55。

图7本发明实施例7琥珀酸美托洛尔缓释片及市售琥珀酸美托洛尔缓释片对照品(Brand)的溶出曲线对比图，相似因子F2＝88。

具体实施方式

下面列举一些具体实施例对本发明做进一步详细的说明，需要指出的是，本发明所列实施例，并不是为了限制本发明的技术方案，只是为了更好地说明本发明：

实施例1：

处方

制备工艺：

(1)按照上述配方量的比例将有效成分琥珀酸美托洛尔、羟丙基纤维素K4M Premium、聚维酮K29/32和硬脂酸镁混合并搅拌均匀；

(2)采用干法制粒将混合物压制成颗粒；

(3)收集颗粒和细粉，至于混合器中，加入处方量的羟丙基纤维素K100Premium LV CR、微粉硅胶(Aerosil 200 Pharma)、硬脂酸镁，混合均匀。

(4)按要求压制成片；

(5)将片芯进行包衣，包衣增重控制在5％左右，即得。

实施例2：

处方

制备工艺：

(1)按照上述配方量的比例将有效成分琥珀酸美托洛尔、羟丙基纤维素K100M Premium、聚维酮K29/32和硬脂酸镁混合并搅拌均匀；

(2)采用干法制粒将混合物压制成颗粒；

(3)收集颗粒和细粉，至于混合器中，加入处方量的羟丙基纤维素K100Premium LV CR、微粉硅胶(Aerosil 200 Pharma)、硬脂酸镁，混合均匀。

(4)按要求压制成片；

(5)将片芯进行包衣，包衣增重控制在5％左右，即得。

实施例3：

处方

制备工艺：

(1)按照上述配方量的比例将有效成分琥珀酸美托洛尔、羟丙基纤维素K15M Premium、和硬脂酸镁混合并搅拌均匀；

(2)以浓度为10％的聚维酮K29/32水溶液作为粘合剂，采用湿法制粒将混合物制成颗粒；

(3)颗粒于60℃干燥后，24目整粒，收集颗粒和细粉，至于混合器中，加入处方量的羟丙基纤维素K100 Premium LV CR、预交化淀粉、微粉硅胶(Aerosil 200 Pharma)、硬脂酸镁，混合均匀。

(4)按要求压制成片；

(5)将片芯进行包衣，包衣增重控制在5％左右，即得。

实施例4：

制备工艺：

(1)按照上述配方量的比例将有效成分琥珀酸美托洛尔、羟丙基纤维素K4M Premium、聚维酮K29/32和硬脂酸镁混合并搅拌均匀；

(2)采用干法制粒将混合物压制成颗粒；

(3)收集颗粒和细粉，至于混合器中，加入处方量的羟丙基纤维素K100Premium LV CR、微粉硅胶(Aerosil 200 Pharma)、硬脂酸、硬脂酸镁，混合均匀。

(4)按要求压制成片；

(5)将片芯进行包衣，包衣增重控制在10％左右，即得。

实施例5：

处方

制备工艺：

(1)按照上述配方量的比例将有效成分琥珀酸美托洛尔、硬脂酸、羟丙基纤维素K4M Premium、聚维酮K29/32和硬脂酸镁混合并搅拌均匀；

(2)采用干法制粒将混合物压制成颗粒；

(3)收集颗粒和细粉，至于混合器中，加入处方量的羟丙基纤维素K100Premium LV CR、微粉硅胶(Aerosil 200 Pharma)、硬脂酸镁，混合均匀。

(4)按要求压制成片；

(5)将片芯进行包衣，包衣增重控制在10％左右，即得。

实施例6：

处方

制备工艺：

(1)按照上述配方量的比例将有效成分琥珀酸美托洛尔、硬脂酸、羟丙基纤维素K15M Premium、聚维酮K29/32和硬脂酸镁混合并搅拌均匀；

(2)采用干法制粒将混合物压制成颗粒；

(3)收集颗粒和细粉，至于混合器中，加入处方量的羟丙基纤维素K100Premium LV CR、微粉硅胶(Aerosil 200 Pharma)、硬脂酸镁，混合均匀。

(4)按要求压制成片；

(5)将片芯进行包衣，包衣增重控制在8％左右，即得。

实施例7：

处方

制备工艺：

(1)按照上述配方量的比例将有效成分琥珀酸美托洛尔、硬脂酸、羟丙基纤维素K4M Premium、和硬脂酸镁混合并搅拌均匀；

(2)以浓度为5％聚维酮K29/32水溶液作为粘合剂，采用湿法制粒将混合物制成颗粒；

(3)颗粒于60℃干燥后，24目整粒，收集颗粒和细粉，至于混合器中，加入处方量的羟丙基纤维素K100 Premium LV CR、微粉硅胶(Aerosil 200Pharma)、硬脂酸镁，混合均匀。

(4)按要求压制成片；

(5)将片芯进行包衣，包衣增重控制在10％左右，即得。

释放度测定：

参照美国药典USP37第3810-3811页中记载的释放度测定方法，对上述实施例进行释放度的检测，以评价上述制剂的缓释效果。

溶出介质：pH值6.8磷酸盐缓冲液   500ML

转速：50rpm

测试时间点：1h、2h、4h、6h、8h、12h、16h、20h

测试药物：本发明实施例药物，以及市售阿斯利康生产的美托洛尔缓释片作为对照(以下记作为brand)。

溶液的配置：

缓冲溶液：取50ml 1mol/L的磷酸二氢钠和8ml 1mol/L的磷酸溶液，混合均匀，用水稀释到1000ml，调节PH到3.0

流动相：乙腈∶缓冲溶液(250∶750)

标准溶液的配置：采用缓冲溶液将琥珀酸美托洛尔配置成0.05mg/ml

供试品溶液的配置：吸取溶液5ml，微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。

分析方法：采用HPLC法，将供试品溶液，标准品溶液分别进样。以缓冲溶液作为空白对照。

可接受标准：

时间	溶出百分比(％)
		1	不超过25
4	20-40
		8	40-60
20	不低于80％

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

实施例5

实施例6

实施例7

上表及相关附图表明，采用本发明更为简易的工艺制备所得的琥珀酸美托洛尔缓释片，与市售其它产品经过释放度测定对比，均符合美国药典记载的该药品有关释放度的要求，且相似因子均大于50。表明其体外释放度试验具有相似性。而且，从前期释放数据中也可看出，其释放度也要低于市售产品。

Claims (10)

1.一种美托洛尔缓释片，其包括含有有效成分美托洛尔的缓释骨架片片芯，以及包裹在所述片芯外部的缓释包衣层，所述片芯由下列组分压制而成：

(1)由治疗有效量的活性成分美托洛尔及药用辅料制成的美托洛尔颗粒；

(2)缓释辅料；

(3)制药上可接受的赋形剂。

2.权利要求1所述的美托洛尔缓释片，其中缓释辅料选自以下中的任意一种或多种：水溶性高分子缓释辅料如丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素类衍生物例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素；水不溶性高分子缓释辅料如丙烯酸树脂，乙基纤维素，醋酸纤维素、硬脂酸，优选为纤维素类衍生物例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素；更优选为羟丙甲基类纤维素；所述药用辅料或制药上可接受的赋形剂选自填充剂、润滑剂、助流剂、缓释辅料中的任意一种或多种，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油、硬脂酰富马酸钠，所述助流剂选自滑石粉或微粉硅胶，所述缓释辅料如前所定义。

3.根据权利要求1所述的美托洛尔缓释片，其中所述缓释包衣层为纤维素类衍生物，优选为亲水性纤维素类衍生物，更优选为羟丙甲纤维素类衍生物。

4.权利要求2所述的美托洛尔缓释片，其中所述活性成分美托洛尔的重量为片芯总重的10％～50％，所述缓释辅料的重量为片芯总重的40％-80％，所述填充剂的用量为片芯总重的0％-20％，所述润滑剂为片芯总重的0.05％-5％，所述助流剂为片芯总重的0.1％-4％，包衣增重为片芯总重的3％-30％；优选为，所述活性成分美托洛尔的重量为片芯总重的20％～40％，所述缓释辅料的重量为片芯总重的40％-70％，所述填充剂的用量为片芯总重的0％-20％，所述润滑剂为片芯总重的0.05％-5％，所述助流剂为片芯总重的0.1％-3％，包衣增重为片芯总重的5％-20％。

5.权利要求1-4中任意一权利要求所述的美托洛尔缓释片，其中所述美托洛尔为活性美托洛尔或其制药上可接受盐或酯，优选为美托洛尔有机酸盐，更优选为琥珀酸美托洛尔、富马酸美托洛尔或酒石酸美托洛尔。

6.制备权利要求1-5中任意一权利要求所述美托洛尔缓释片的方法，所述缓释片制备方法为：先将药物美托洛尔与部分缓释辅料及部分赋形剂进行混合制粒，然后将制得的颗粒与剩余的缓释辅料及赋形剂混合均匀，压制成片芯，在压制成的片芯外再包一层缓释包衣层，即得。

7.权利要求6所述美托洛尔缓释片的制备方法，所述方法具体为：

(1)将处方量的有效成分美托洛尔与部分缓释辅料、润滑剂、粘合剂混合均匀，直接进行干法制粒；

(2)将步骤(1)中所得颗粒与剩余缓释辅料、润滑剂、粘合剂混合均匀，压制成片芯；

(3)在步骤(2)所得片芯上再包裹一层缓释包衣层，所述缓释衣层为纤维素类衍生物，优选为羟丙甲纤维素类。

8.根据权利要求6或7所述的方法，所述包衣程序为：将所述缓释包衣层原料，例如纤维素类衍生物，用水配置成浓度1％-10％的溶液，将所述溶液喷到片芯上进行包衣，包衣增重为片芯总重的3％-30％，优选为增重5％-20％。

9.权利要求6或7所述的制备方法，步骤(1)部分缓释辅料占片芯总缓释辅料的重量比例为的20％-60％，优选为30％-50％。

10.包含权利要求6-9中任意一权利要求所述方法制备得到的美托洛尔缓释片在制备具有预防和治疗心血管疾病药物中的应用。