CN102008457A - 酒石酸美托洛尔骨架缓释片 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种含有酒石酸美托洛尔的新型骨架缓释片，即一种具有调控层的酒石酸美托洛尔骨架缓释片。在现有酒石酸美托洛尔骨架缓释片的基础上加上一个调控层，从而制备出具有调控层的新型双层骨架缓释片，可以24小时均匀释放药物，克服了现有技术中酒石酸美托洛尔缓释片的缺陷，不仅释放效果理想，而且工艺简单、成本低廉。

Description

酒石酸美托洛尔骨架缓释片

技术领域

本发明涉及一种含有酒石酸美托洛尔的新型骨架缓释片，具体地说涉及一种具有调控层的酒石酸美托洛尔骨架缓释片，可24小时长效缓释。

背景技术

美托洛尔(Metoprolol)属于无部分激动活性的β1-受体阻断药(心脏选择性β-受体阻断药)，用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等，近年来还发现可用于心力衰竭的治疗。

美托洛尔本身在水中的溶解度较低，影响其生物利用度，因此目前已上市的美托洛尔制剂，主要为其盐类，例如美托洛尔酒石酸盐、美托洛尔琥珀酸盐等，剂型有普通片剂、缓释片、控释片等。最早上市的美托洛尔制剂，是阿斯利康公司的酒石酸美托洛尔普通片(商品名：倍他乐克)。国内目前也有上海信谊百路达药业有限公司、苏州唐氏药业有限公司、上海旭东海普药业有限公司、常州四药制药有限公司等厂家生产。

由于酒石酸美托洛尔在水中的溶解度非常大，实测可达1.7g/ml，因此对于普通片，当患者服用后，其消除半衰期较短，约3～4h，故血浆药物浓度波动较大，且每天需2～4次服药。为了克服这些缺点，随后市场上出现了几种酒石酸美托洛尔缓释制剂，采用传统的基质包埋骨架缓释技术，通过将药物直接分散在高分子材料形成的缓释骨架中而减慢释放速度。目前国内缓释片生产厂家有江西南昌济生制药、四川省瑞康制药、西南药业股份有限公司、阿斯特拉(无锡)制药、江苏晨牌药业、苏州愈氏制药等，其质量标准已经载入中国药典2005版。这些制剂服用后血药浓度波动幅度相对于普通片而言变小，但仍有明显的峰谷现象，原因是这类普通骨架缓释制剂的初期释放速度太快，后期药物释放量不足，最终导致有效治疗浓度不能维持24h.

为了克服普通骨架缓释片未能消除的血药浓度峰谷现象，广州白云山天心制药股份有限公司开发了酒石酸美托洛尔控释片(商品名立君宁)，系采用控释薄膜衣技术，其质量标准为中国国家药品标准WS1-(X-017)-2005Z。该制剂虽然采用了控释薄膜衣技术，并且名称是控释片，但是实际释放效果达不到一般控释片应该达到的零级释放的标准，仅仅比普通骨架缓释片稍好一些，并且末段残留较大。

目前市场上释放效果最理想的美托洛尔缓释制剂，是阿斯利康公司推出的琥珀酸美托洛尔缓释片(BetalocZOK，商品名倍他乐克缓释片)，于1992年1月获美国FDA批准，并先后在多个国家上市。为获得缓慢而持久释放美托洛尔的目的，阿斯利康公司的缓释片采用了两个创新：

1、使用琥珀酸盐替代酒石酸盐，这是因为美托洛尔琥珀酸盐显著低于酒石酸盐，琥珀酸盐在37℃水中的溶解度(270mg/ml)，约为酒石酸盐的六分之一，从而显著延缓了溶解速度；

2、倍他乐克缓释片虽然名称是缓释片，其实是一种多单元控释小丸系统，也称多单元微囊系统，每片100mg的药片中含有大约1600～1800粒小丸，小丸的直径约0.5mm或更小(25mg规格药片)。小丸内部是琥珀酸美托洛尔药芯，小丸外表面是由乙基纤维素等物质制成的控释膜包衣，后者在胃肠道内不溶解。将这些数百成千的微丸和无活性的赋形剂压缩在一起，制成缓释片，即使一掰为二，每一部分仍保持稳定的缓释特性。倍他乐克缓释片摄入体内后迅速崩解，小丸释出并广泛分布于胃肠道内。每粒小丸都是一个独立的释药单元，在通过胃肠道的全过程中恒速释放琥珀酸美托洛尔。释药方式为膜控型，小丸与胃肠液接触后，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在包衣膜上形成无数肉眼不可见的微孔或弯曲小道，使包衣膜具有通透性。胃肠液体通过这些微孔渗入膜内，溶解美托洛尔药芯。这一溶解过程进行到一定程度时，药物溶液产生渗透压，可阻止水分继续渗入。当药物溶解至形成饱和溶液时，溶解过程暂时停止。由于膜内外浓度差的存在，药物分子便通过微孔向膜外扩散释放。释放至膜外的药物很快被胃肠液体带走，使膜外药物浓度始终维持在零或接近于零水平；而膜内已经溶解的药物处于饱和浓度状态，这使膜内外浓度差保持恒定，最终表现为零级速率释放。这一释放吸收过程持续＞20h，只要膜内存在未被溶解的药物，溶液即一直维持饱和度，释放速度也保持恒定。当24h后所有药物均被溶解，溶液被稀释为不饱和液时，其释放速率才随之降低。这一药物释放过程十分稳定，不受进食、体液pH、肠蠕动等生理因素影响。

目前市售的美托洛尔缓释制剂的释放标准见表1：

表1市售美托洛尔缓释制剂释放度标准比较

其中，按照中国药典CP2005标准生产的酒石酸美托洛尔传统骨架缓释片，释放限度8h：＞75％，明显偏快，不适合做24小时缓释的长效制剂。阿斯利康公司研发生产的琥珀酸美托洛尔缓释片，一方面用溶解度低的琥珀酸盐代替水溶好的酒石酸盐，以降低释放速度，另一方面采用了缓释微丸压片技术，其方法为先制备含药的微丸，进行控释膜包衣，再与空白辅料混合，压片，其优点在采用疏水性的乙基纤维素作为控释衣膜材料，对含药小丸进行包衣，更有助于控制释放速度，其标准已经载入美国药典USP30版，可以作为研究的参考依据。但是如前所述，其制备方法繁琐，对于微丸在压片过程中的完整性有很高的要求，此外，微丸的密度和直径对于混合均匀性有较大的影响，生产工艺非常难于控制，目前世界上也只有极少数缓释产品采用此工艺。显然，使用该技术制备溶解度为琥珀酸美托洛尔6倍的酒石酸美托洛尔的缓控释制剂时，技术难度更大，工艺要求更高，成本也更高。

广州天心制药股份有限公司采用控释薄膜衣技术制备的酒石酸美托洛尔控释片，为24h长效制剂，但是其标准中，释放限度的取样时间点采用1h、5h、10h和20h，而不是24h长效制剂通常采用的1h、4h、8h和20h，当采用使用美国药典USP30方法(一法，100rpm，450ml水，HPLC：λ＝223nm)，取样时间1h、4h、8h和20h，测定其释放如下表2所示：

取样时间	释放限度	释放度(％)
			1	＜25％	18.1
4	20％～40％	41.2
			8	40％～60％	62.5

20

＞80％

86.9

由释放数据可以看出，该制剂采用的控释技术，并不能有效地控制药物释放，其4h和8h释放度均超出合理的释放限度，但20h释放度只有86.9％，仍有13％的药物残留。从其释放行为来看，不具有控释技术应该达到的零级或接近零级的释放，而是和常规缓释片的释放行为更接近，即初期快、中后期慢且末期残留大。

黄健在其发表的“星点设计-效应面法在酒石酸美托洛尔缓释微丸处方优化中的应用”(中国药学杂志2007年4月第42卷第7期，P512-515)中使用了空白微丸上药包缓释衣的方法，制备了酒石酸美托洛尔缓释微丸，其释放控制为12h缓释片。使用空白微丸上药，包缓释衣的方法虽然在释药均匀性方面较好，但由于药物粘在空白微丸表面，在释放过程中药物溶解扩散的纵深较短，对酒石酸美托洛尔这种溶解度较大，通过调整缓释层通透性来调节释放常常会造成药物突释、释药前期释放药物比例过大或末端释药残留的问题(如该文中图1所示)，当EudragitRL与RS的比例为40/60时，其1小时的释放为80％，而当比例为10/90时其8h释放达到70％，12h释放只有80％，仍有较大残留，对于整个释放曲线来说，体现出前快后慢的特征。

张涛在其发表的“酒石酸美托洛尔缓释片的制备及体外释放度研究”(中国医药工业杂志2003，34(11)，P555-557)中使用HPMC作为骨架材料制备了酒石酸美托洛尔缓释片，其8h释放已经达到80％以上，只能满足一日2次的给药需求。谢虹虹在其发表的“酒石酸美托洛尔骨架缓释片的制备及释放度测定”(中国医院药学杂志2008年第28卷第8期，P626-629)中采用亲水性高分子材料HPMC制备了酒石酸美托洛尔缓释片，并与四川省恒康制药有限公司生产的酒石酸美托洛尔缓释片进行了比较，结果表明，市售品在8h释放完全，其自制品在12h内释放完全，虽然二者释放稍有差别，但均需一日2次给药才能满足临床用药需求。

由骨架片的释药机理可以看出，凝胶骨架层越连续、药物的扩散层厚度越大，越有利于控制药物的释放。因此，近年来国内外的很多学者均致力于如何减少释药表面积、增大扩散阻力等方面的研究。近年来报道了一些三层片或包芯片的研究，如S.M.Al-Saidan等在“Pharmacokinetic evaluation of guar gum-based three-layer matrix tablets for oral controiled delivery of highly soluble metoprolol tartrate as a model drug”(European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58(2004)697-703)中公开了采用瓜尔胶(一种天然凝胶材料)作为骨架材料，采用单冲压片机压制成三层片，即两侧为延迟释放的瓜尔胶层，中间一层为含有酒石酸美托洛尔和瓜尔胶的药物层，通过上下两层瓜尔胶层增加药物扩散阻力，使药物的释放得到控制。

该文中Fig1体外释放曲线可以看出，药物在0～10h释放基本恒定，释放速率约为0.052/h，然而在10～12h，药物释放不足5％，释药速率小于0.025/h，药物释放呈明显下降趋势。由于其释放呈一级速率，可以预期其20h释药不会超过80％。

S.M.Al-Saidan设计的三层骨架缓释模型为采用单一的高粘度亲水凝胶材料控制药物释放，其在整个释药过程中，凝胶层厚度基本恒定，药物扩散阻力基本恒定，在释药的中后期，由于片芯内药物扩散浓度下降及药物扩散距离延长，药物释放速率会显著下降，进而带来较大的药物残留。其片芯中的两个延迟释药层只起到了释放的阻滞作用，因此其设计的三层骨架缓释技术在解决了水溶性药物骨架缓释的前期突释问题的同时，同样带来了后期释药残留大的问题，其技术效果与单层骨架片并没有明显差别。

此外，三层片的压制需要使用三层压片机，其工艺繁琐，目前国内外还鲜有可用于工业化生产的三层压片机，文章中S.M.Al-Saidan等人是采用单层压片机手工操作来压制三层片，其各层之间的压缩力及压缩后的密度显著影响药物的释放。

发明内容

为了克服现有技术中酒石酸美托洛尔缓释片的缺陷，本发明人经过长期研究，惊奇的发现，只要在现有技术制备的酒石酸美托洛尔骨架缓释片的基础上，加上一个调控层，从而制备出具有调控层的新型双层骨架缓释片，可以24小时均匀释放药物，克服了现有技术中酒石酸美托洛尔缓释片的缺陷，不仅释放效果理想，而且工艺简单、成本低廉。

本发明所述含有调控层的骨架缓释片，其特征是药物层占整个片芯的重量百分数为65-77％，调控层占23-35％。其中，药物层由酒石酸美托洛尔、骨架缓释材料和其他辅料组成，调控层由骨架缓释材料和其他辅料组成。

本发明所述含有调控层的骨架缓释片，所述药物层的组成具有下述重量百分数：

酒石酸美托洛尔              9～18％

骨架缓释材料+其它辅料       余量

所述调控层的组成具有下述重量百分数：

骨架缓释材料                40～80％

其它辅料                    余量

所述骨架缓释材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、海藻酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚醋酸乙烯酯、卡波姆、聚氧乙烯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、蜂蜡、石蜡、白蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡、及其他硬脂酸的甘油类中的一种或几种。其他辅料包括润湿剂、润滑剂、填充剂、致孔剂、粘合剂。

填充剂包括微粉硅胶、淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、淀粉乳糖混合物、甘露醇淀粉混合物；当骨架缓释材料采用亲水凝胶骨架材料时，优选微粉硅胶作为填充剂，优点在于同时起到一定的阻滞作用，与骨架缓释材料共同决定释放行为。

粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮(又名聚维酮，PVP)、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种；优选PVP K30的含水乙醇溶液，例如10％PVP K30 85％乙醇溶液，可同时起润湿作用。

润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸、PEG、滑石粉、淀粉、石蜡中的一种或几种，优选硬脂酸镁。

致孔剂包括自蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钠之一种或多种，优选乳糖。

本发明所述含有调控层的骨架缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1)药物层：将酒石酸美托洛尔与药物层的其它组分(润滑剂除外)放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的润湿剂，混合均匀，过筛，制成湿颗粒，烘干，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

2)调控层：将各组分(润滑剂除外)放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的润湿剂，混合均匀，过筛，制成湿颗粒，烘干，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

3)将上述步骤制备好的药物层颗粒和调控层颗粒一起压成两层片，即得本发明所述含有调控层的骨架缓释片。

使用本发明所述的具有调控层的新型骨架缓释片技术后，在传统骨架片的基础上增加了调控层，克服了现有技术中骨架缓释片的缺陷，成功的制备了酒石酸美托洛尔的24h长效缓释制剂，所得到的酒石酸美托洛尔缓释片的释放令人惊奇地表现出良好的线性，完全符合美国药典USP30标准，与阿斯利康的上市品倍他乐克缓释片相比，其体外释放行为非常接近，同时技术简单，只需要普通双层压片技术即可实现，工艺要求低，成本低廉。

具体实施方式：

下属实例用来说明本发明的技术方案的具体实施方式，但不用于限制本发明的保护范围。

对比实施例1酒石酸美托洛尔普通单层缓释片

1)处方组成

组成	用量(1000片)
		酒石酸美托洛尔	25g
羟丙甲基纤维素K4M	80g
		羟丙甲基纤维素K15M	50g
微粉硅胶	50g
		硬脂酸	30g
10％PVP k3095％乙醇	适量
		硬脂酸镁	3g

2)制备工艺：

1、取处方量的酒石酸美托洛尔、羟丙甲基纤维素K4M、羟丙甲基纤维素K15M、微粉硅胶和硬脂酸混合均匀；

2、10％PVP k30 95％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

3、40℃烘干，过20目筛整粒；

4、入处方量的硬脂酸镁，混匀。理论片重：

5、将上述制备好的颗粒旋转压片机中，压片，即得酒石酸美托洛尔普通单层缓释片。

3)释放度测定。使用美国药典USP30中琥珀酸美托洛尔缓释片标准所述释放度测定方法(一法，100rpm，450ml水，HPLC：λ＝223nm)，取样时间1h、4h、8h和20h，测定其释放如下表3所示：

表3酒石酸美托洛尔普通单层缓释片释放结果：

时间(h)	释放限度(％)	结果(％)
			1	＜25	20.8
4	20-40	46.7
			8	40-60	65.6
20	＞80	95.3

结果表明，按照传统工艺制备的单层结构的酒石酸美托洛尔普通骨架缓释片，其释放效果初始阶段(0-8h)明显偏快，不符合要求。

对比实施例2市售酒石酸美托洛尔控释片释放度测定

生产厂家：广州白云山天心制药有限公司

规格：50mg

批号：081101(生产日期：2008.11.19)

释放度测定：按照中国国家药品标准WS1-(X-017)-2005Z，测定结果如下表4：

表4市售酒石酸美托洛尔控释片释放度测定结果

参考美国药典USP30中琥珀酸美托洛尔缓释片检测方法，变更取样时间点进行测定，测定结果如下表5：

表5市售酒石酸美托洛尔控释片释放度测定结果(美国药典USP30法)

结果表明，在取样时间点为1、5、10、20小时，市售酒石酸美托洛尔控释片的释放数据符合其质量标准的规定，但是其质量标准中将取样时间点定为1、5、10、20小时非常不合理，参照美国药典USP30中琥珀酸美托洛尔缓释片的标准，将取样时间点改为1、4、8、20小时后，结果表明其1-8小时的释放速度，与USP30中琥珀酸美托洛尔缓释片的释放限度相比依旧偏快。

对比实施例3进口琥珀酸美托洛尔缓释片释放度测定结果

生产厂家：阿斯利康制药有限公司

规格：47.5mg(以酒石酸美托洛尔计为50mg)

批号：KB3861(生产日期：2008.2)

释放度检查：按照美国药典USP30琥珀酸美托洛尔缓释片标准，结果见下表6：

表6进口琥珀酸美托洛尔缓释片释放度测定结果

结果表明，进口琥珀酸美托洛尔缓释片的释放行为较为理想，前期释放合理，末期残留很小。

实施例1酒石酸美托洛尔含调控层的双层片

1)处方组成

药物层

调控层

2)制备工艺：

药物层：

1、取处方量的酒石酸美托洛尔、羟丙甲基纤维素K4M、羟丙甲基纤维素K15M、微粉硅胶和硬脂酸混合均匀；

2、10％PVP k30 85％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

3、40℃烘干，过20目筛整粒；

4、加入处方量的硬脂酸镁，混匀。理论片重：189.5mg

调控层：

1、取处方量的羟丙甲基纤维素K4M、微粉硅胶、硬脂酸混合均匀；

2、10％PVP k30 85％乙醇溶液制软材，过20目筛制湿颗粒；

3、40℃烘干，过20目筛整粒；

4、加入处方量的硬脂酸镁，混匀。

压片：

将上述制备好的药物层颗粒和调控层颗粒置于双层旋转压片机中，压片，即得酒石酸美托洛尔缓释片。

按照美国药典USP30琥珀酸美托洛尔缓释片标准测定释放结果见下表7：

表7实施例1释放度测试结果

时间(h)	释放限度(％)	*结果(％)
			1	＜25	15.3
4	20-40	36.1

8	40-60	53.7
			20	＞80	89.2

*n＝6，即6个样品的平均值

该结果与对比实施例2中的市售品比较，线性更好，杜绝了突释现象的发生，与对比实施例3进口市售品相比效果相当。

实施例2酒石酸美托洛尔含调控层的双层片与单层片对比

处方：见下表8

制备工艺：同实施例1

按照美国药典USP30琥珀酸美托洛尔缓释片标准测定释放度结果见下表9，所有数据均为同批次6个样品的平均值。

表8实施例2处方

*(Klucel MF)

▲(Klucel HF)

◆(kollicoat SR)

★粘合剂：10％PVP K30 85％乙醇溶液

表9释放度结果

本实施例中，包含酒石酸美托洛尔含调控层的双层片与传统单层片对比表明，在前期释放过快的单层片的基础上，加上适当的调控层，可以得到释放结果较为理想的双层片，另外，辅料用量一致仅规格不同的处方，50mg规格的释放稍慢于25mg规格。

Claims (8)

1.一种酒石酸美托洛尔骨架缓释片，其特征是片芯药物层外有调控层。

2.如权利要求1所述含有调控层的骨架缓释片，其特征是药物层占整个片芯的重量百分数为65-77％，调控层占23％-35％。

3.如权利要求1、2所述含有调控层的骨架缓释片，其特征是药物层由酒石酸美托洛尔、骨架缓释材料和其他辅料组成，调控层由骨架缓释材料和其他辅料组成。

4.如权利要求3所述含有调控层的骨架缓释片，其特征是：

所述药物层的组成具有下述重量百分数：

酒石酸美托洛尔               9～18％

骨架缓释材料+其它辅料        余量

所述调控层的组成具有下述重量百分数：

骨架缓释材料                40～80％

其它辅料                    余量

5.如权利要求3所述含有调控层的骨架缓释片，其特征是所述骨架缓释材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、海藻酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、卡波姆、聚氧乙烯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、蜂蜡、石蜡、白蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡、及其他硬脂酸的甘油类中的一种或几种。

6.如权利要求3所述的骨架缓释片，其特征是所述其他辅料包括润湿剂、润滑剂、填充剂、致孔剂、粘合剂。

7.如权利要求1、2所述含有调控层的骨架缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1)药物层：将酒石酸美托洛尔与药物层的其它组分(润滑剂除外)放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的润湿剂，混合均匀，过筛，制成湿颗粒，烘干，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

2)调控层：将各组分(润滑剂除外)放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的润湿剂，混合均匀，过筛，制成湿颗粒，烘干，加入处方量的润滑剂，混合均匀；

3)将上述步骤制备好的药物层颗粒和调控层颗粒一起压成两层片。

8.如权利要求7所述含有调控层的骨架缓释片的制备方法，其特征是所述步骤还包括薄膜包衣。