CN103989652A

CN103989652A - 酒石酸美托洛尔缓释制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103989652A
Application number: CN201410241827.1A
Authority: CN
Inventors: 李丁; 康巍; 梅锦平; 肖志勇; 孙蓉
Original assignee: SHANGHAI SINE PROMD PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI SINE PROMD PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2014-06-03
Filing date: 2014-06-03
Publication date: 2014-08-20

Abstract

本发明公开了一种酒石酸美托洛尔缓释片剂及其制备方法。所述酒石酸美托洛尔缓释片剂由下列重量百分比的成分组成：酒石酸美托洛尔39％～57％、阻滞剂17％～31％、粘合剂4％～15％、填充剂9％～24％、润滑剂1％～3％、助流剂1％～2％、包衣预混剂1％～4％。本发明采用了酒石酸美托洛尔与部分药用辅料分开二次制粒的方法，采用流化床制粒，与传统湿法制粒方法相比，通过使用流化床将原辅料依据不同性质分开制粒，起到改善颗粒流动性，尤其是抗粘性的作用。本发明制剂稳定性好、释放度好，有利于临床使用。本发明方法操作简单，宜于规模化工业生产，有较大的应用价值。

Description

酒石酸美托洛尔缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种酒石酸美托洛尔缓释片剂及其制备方法。

背景技术

目前，常用的抗心绞痛药物主要有钙拮抗剂类、硝酸酯类和β受体阻滞剂。β受体阻滞剂被认为是在心血管疾病治疗领域中最常用的药物之一，是治疗心力衰竭、高血压、心律失常和冠心病等主要心血管疾病的一线药物。美托洛尔作为全球第一个选择性β1受体阻滞剂，于1969年瑞典的Hassle实验室中研发成功。美托洛尔自1975年阿斯利康公司以倍他乐克商品名上市以来，已经广泛应用于治疗心肌梗死、高血压、肥厚性心肌病、心绞痛、主动脉夹层、甲状腺机能亢进、心律失常等。其不仅可以减弱与生理和心理负荷有关的儿茶酚胺的作用，并且可以降低心率、心排出量及血压。

酒石酸美托洛尔缓释片与普通制剂相比，克服了普通片剂消除半衰期较短(约3～4h)，血浆药物浓度波动较大等缺点，提高血药浓度的谷峰比值，降低血压波动性。酒石酸美托洛尔普通片每天需口服2～4次，而酒石酸美托洛尔缓释片每天服药一次，使用更方便、提高患者依从性。但酒石酸美托洛尔吸潮性极强，在传统的湿法制粒后压片，极易产生粘冲，影响生产的进度，导致产能下降。因此亟待解决这些问题，有利于工业化生产，适于临床更好地应用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计制剂稳定、口味较佳、并适宜工业化生产的酒石酸美托洛尔缓释片制剂及其制备方法。

本发明提供了一种酒石酸美托洛尔缓释片剂。

本发明酒石酸美托洛尔缓释片剂由下列重量百分比的成分组成：

优选的，本发明酒石酸美托洛尔缓释片剂由下列重量百分比的成分组成：

更优选的，本发明酒石酸美托洛尔缓释片剂由下列重量百分比的成分组成：

本发明酒石酸美托洛尔缓释片剂所述阻滞剂选自乙基纤维素(EC)、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氧乙烯、蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈油、甘油硬脂酸酯、丙二醇—硬脂酸酯、十八烷醇、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、壳多糖、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖、果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉菜胶或刺槐豆胶等辅料中的一种或几种。

所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素或乙基纤维素等辅料中的一种或几种。

所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素或硫酸钙等辅料中的一种或几种。

所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇或十二烷基硫酸钠等辅料中的一种或几种。

所述助流剂为微粉硅胶、滑石粉等辅料中的一种或几种。

所述包衣预混剂选自欧巴代Ⅱ、欧巴代200、欧巴代amb、易彩YCW-D或易彩YCW-E等辅料中的一种或几种。

本发明的另一目的是提供了上述一种酒石酸美托洛尔缓释片剂的制备方法。该方法包括下列步骤：

(1)将酒石酸美托洛尔、阻滞剂、粘合剂、填充剂分别过40～100目筛备用,优选50～80目筛；

(2)制备干颗粒1：将酒石酸美托洛尔，粘合剂混合均匀后，倒入流化床中，调节进风温度35～50℃，用润湿液进行喷雾制粒，喷雾结束后，冷却至室温20～30℃后出料，将物料过16～24目筛，优选18～20目筛，得干颗粒1；

(3)制备干颗粒2：将阻滞剂，填充剂混合均匀后，倒入流化床中，调节进风温度35～50℃，用润湿液进行喷雾制粒，喷雾结束后，冷却至室温20～30℃后出料，将物料过16～24目筛，优选18～20目筛，得干颗粒2；

(4)制备美托洛尔总混物：将润滑剂、助流剂分别过40～100目筛，优选50～80目筛，与制得的干颗粒1及制得的干颗粒2在混合器中混合均匀，得美托洛尔总混物；

(5)制备酒石酸美托洛尔缓释片剂：将制得的美托洛尔总混物进行压片，得到的片芯使用包衣液进行包衣，即得酒石酸美托洛尔缓释片剂。

本发明方法所述步骤(1)或步骤(2)流化床进行喷雾制粒时，所述润湿液为30％～99％的乙醇水溶液，优选60％～95％乙醇水溶液；所述进风温度为35～50℃，优选35～45℃。

本发明方法所述步骤(5)，所述包衣液为包衣预混剂与80～95％乙醇溶液混合均匀，包衣预混剂的的固体含量为1～50％，优选为5～35％。

本发明采用了酒石酸美托洛尔与部分药用辅料分开二次制粒的方法，采用流化床制粒，和湿法制粒相比，不仅缩短颗粒干燥时间，克服了现有技术酒石酸美托洛尔缓释片生产中将原料药与辅料混合在一起制粒导致易粘冲的缺陷，减少了酒石酸美托洛尔的吸潮性对粘冲的影响。本发明制剂的稳定性好、释放度好，有利于临床使用。本发明方法操作简单，宜于规模化工业生产，有较大的应用价值。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的描述，并非对保护范围的限制：

实施例1

(1)采用本发明方法：

40万片配方：酒石酸美托洛尔40kg、羧甲基纤维素7.2kg、羟丙甲纤维素16kg、硫酸钙10kg、滑石粉0.8kg、微粉硅胶0.8kg。

将酒石酸美托洛尔、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、硫酸钙分别过60目筛备用。配制80重量％的乙醇溶液36kg。配制包衣液：包衣预混剂市售易彩YCW-E1.0kg与乙醇溶液8kg混合均匀。

将酒石酸美托洛尔40kg，羧甲基纤维素7.2kg混合均匀后，倒入流化床(FL-120D)中，调节进风温度35～50℃，当物料升温至45℃时，用配制的润湿液16kg进行喷雾制粒，喷雾结束后，冷却至室温26℃后出料，将物料过18目筛得干颗粒1。将羟丙甲纤维素16kg，硫酸钙10kg混合均匀后，倒入流化床中，调节进风温度35～50℃，当物料升温至45℃时，用配制的润湿液润湿液20kg进行喷雾制粒，喷雾结束后，冷却至室温26℃后出料，将物料过18目筛得干颗粒2。将滑石粉0.8kg、微粉硅胶0.8kg分别过50目筛，与制得的干颗粒1及干颗粒2在混合器中混合均匀，得总混物。将所得总混物进行压片，所压片芯片重为190～230mg，片剂硬度为3～6kg/cm²。将所得片芯使用配制的包衣液进行包衣，即得酒石酸美托洛尔缓释片。

本实施例制备的酒石酸美托洛尔缓释片，经检测，结果如下：

(2)对照例：不采用分次制粒

将酒石酸美托洛尔、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、硫酸钙分别过60目筛备用。使用95％乙醇与纯化水配制80％的乙醇溶液36kg。配制包衣液：包衣预混剂市售易彩YCW-E1.0kg与乙醇溶液8kg混合均匀。

将酒石酸美托洛尔40kg、羧甲基纤维素7.2kg、羟丙甲纤维素16kg、硫酸钙10kg混合均匀后，倒入流化床(FL-120D)中，调节进风温度35～50℃，当物料升温至45℃时，用配制的润湿液36kg进行喷雾制粒，喷雾结束后，冷却至室温26℃后出料，将物料过18目筛得干颗粒。将滑石粉0.8kg、微粉硅胶0.8kg分别过50目筛，与制得的干颗粒在混合器中混合均匀，得总混物。将所得总混物进行压片，所压片芯片重为190～230mg，片剂硬度为3～6kg/cm²。将所得片芯使用配制的包衣液进行包衣，即得酒石酸美托洛尔缓释片。

上述对比说明：在配方相同的条件下，制备方法不同时，采用本发明分次制粒比不采用分次制粒，对压片过程中的粘冲现象有明显的改善，明显提高了生产效率，提高了产能。

实施例2

40万片配方：酒石酸美托洛尔40kg、聚维酮6kg、乙基纤维素20kg、微晶纤维素12kg、聚乙二醇1.2kg、滑石粉0.8kg。

将酒石酸美托洛尔、乙基纤维素、聚维酮、微晶纤维素分别过50目筛。配制润湿液：润湿液为75重量％的乙醇溶液适量38kg；配制包衣液：市售欧巴代2000.6kg与乙醇溶液7kg混合均匀。

将酒石酸美托洛尔40kg，聚维酮6kg混合均匀后，倒入流化床(FL-120D)中，调节进风温度，当物料升温至50℃时，用配制的润湿液17kg进行喷雾制粒，喷雾结束后，冷却至室温28℃后出料，将物料过20目筛得干颗粒1。将乙基纤维素20kg，微晶纤维素12kg混合均匀后，倒入流化床中，调节进风温度，当物料升温至50℃时用配制的润湿液21kg进行喷雾制粒，喷雾结束后，冷却至室温28℃后出料，将物料过20目筛得干颗粒2。将聚乙二醇1.2kg、滑石粉0.8kg分别过60目筛，与制得的干颗粒1及干颗粒2在混合器中混合均匀，得总混物。将所得总混物进行压片，所压片芯片重为200～230mg，片剂硬度为4～5kg/cm²。将所得片芯使用所得包衣液进行包衣，即得酒石酸美托洛尔缓释片。

通过实施例2所述配方及方法制得的片剂，不仅流动性好、不粘冲，提高了生产效率，并且释放度达到缓释制剂的要求，起到了很好的缓释的效果。

实施例3

40万片配方：酒石酸美托洛尔40kg、甲基纤维素16kg、羟丙甲纤维素8kg、淀粉8kg、十二烷基硫酸钠1.2kg、滑石粉0.8kg。

将酒石酸美托洛尔、乙基纤维素、聚维酮、微晶纤维素分别过60目筛。配制润湿液：润湿液为70重量％的乙醇溶液适量37kg；配制包衣液：市售欧巴代2000.8kg与乙醇溶液9kg混合均匀。

将酒石酸美托洛尔40kg，羟丙甲纤维素8kg混合均匀后，倒入流化床(FL-120D)中，调节进风温度，当物料升温至48℃时用配制的润湿液15kg进行喷雾制粒，喷雾结束后，冷却至室温25℃后出料，将物料过20目筛得干颗粒1。将甲基纤维素16kg，淀粉8kg混合均匀后，倒入流化床(FL-120D)中，调节进风温度，当物料升温至48℃时用配制的润湿液22kg进行喷雾制粒，喷雾结束后，冷却至室温后出料，将物料过16目筛得干颗粒2。将十二烷基硫酸钠1.2kg、滑石粉0.8kg分别过50目筛，与制得的干颗粒1及干颗粒2在混合器中混合均匀，得总混物。将所得总混物进行压片，所压片芯片重为200～230mg，片剂硬度为5～6kg/cm²。将所得片芯使用所得包衣液进行包衣，即得酒石酸美托洛尔缓释片。

本实施例制备的酒石酸美托洛尔缓释片过程中，经检测，结果如下：

通过实施例3所述配方及方法制得的片剂，不仅流动性好、不粘冲，提高了生产效率，并且释放度达到缓释制剂的要求，起到了很好的缓释的效果。

实施例4

40万片配方：酒石酸美托洛尔40kg、聚维酮12kg、壳多糖20kg、甘露醇12kg、硬脂酸镁0.8kg、微粉硅胶1.2kg。

将酒石酸美托洛尔、壳多糖、聚维酮、甘露醇分别过50目筛。配制润湿液：润湿液为80重量％的乙醇溶液适量37kg；配制包衣液：市售易彩YCW-D1.6kg与乙醇溶液10kg混合均匀。

将酒石酸美托洛尔40kg，聚维酮12kg混合均匀后，倒入流化床(FL-120D)中，调节进风温度，当物料升温至46℃时用配制的润湿液18kg进行喷雾制粒，喷雾结束后，冷却至室温27℃后出料，将物料过18目筛得干颗粒1。将壳多糖20kg，甘露醇12kg混合均匀后，倒入流化床(FL-120D)中，调节进风温度，当物料升温至46℃时用配制的润湿液19kg进行喷雾制粒，喷雾结束后，冷却至室温27℃后出料，将物料过18目筛得干颗粒2。将硬脂酸镁0.8kg、微粉硅胶1.2kg分别过60目筛，与制得的干颗粒1及干颗粒2在混合器中混合均匀，得总混物。将所得总混物进行压片，所压片芯片重为200～220mg，片剂硬度为4～5kg/cm²。将所得片芯使用所得包衣液进行包衣，即得酒石酸美托洛尔缓释片。

Claims

1.酒石酸美托洛尔缓释片剂，其特征在于，所述酒石酸美托洛尔缓释片剂由下列重量百分比的成分组成：

2.一种酒石酸美托洛尔缓释片剂，其特征在于，所述酒石酸美托洛尔缓释片剂由下列重量百分比的成分组成：

3.一种酒石酸美托洛尔缓释片剂，其特征在于，所述酒石酸美托洛尔缓释片剂由下列重量百分比的成分组成：

4.根据权利要求1-3中任一项所述的酒石酸美托洛尔缓释片剂，其特征在于，所述阻滞剂选自乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氧乙烯、蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈油、甘油硬脂酸酯、丙二醇—硬脂酸酯、十八烷醇、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、壳多糖、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖、果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉菜胶或刺槐豆胶中的一种或几种。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的酒石酸美托洛尔缓释片剂，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素或乙基纤维素中的一种或几种。

6.根据权利要求1-3中任一项所述的酒石酸美托洛尔缓释片剂，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素或硫酸钙中的一种或几种。

7.根据权利要求1-3中任一项所述的酒石酸美托洛尔缓释片剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇或十二烷基硫酸钠中的一种或几种；所述助流剂为微粉硅胶或滑石粉。

8.根据权利要求1-3中任一项所述的酒石酸美托洛尔缓释片剂，其特征在于，所述包衣预混剂选自欧巴代Ⅱ、欧巴代200、欧巴代amb、易彩YCW-D或易彩YCW-E中的一种或几种。

9.如权利要求1-3中任一项所述的酒石酸美托洛尔缓释片剂的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：

(1)将酒石酸美托洛尔、阻滞剂、粘合剂、填充剂分别过40～100目筛备用；

(2)制备干颗粒1：将酒石酸美托洛尔，粘合剂混合均匀后，倒入流化床中，调节进风温度35～50℃，用润湿液进行喷雾制粒，喷雾结束后，冷却至室温20～30℃后出料，将物料过16～24目筛，优选18～20目筛，得干颗粒1；所述润湿液为30％～99％的乙醇水溶液；

(3)制备干颗粒2：将阻滞剂，填充剂混合均匀后，倒入流化床中，调节进风温度35～50℃，用润湿液进行喷雾制粒，喷雾结束后，冷却至室温20～30℃后出料，将物料过16～24目筛，优选18～20目筛，得干颗粒2；所述润湿液为30％～99％的乙醇水溶液；

10.根据权利要求9所述的酒石酸美托洛尔缓释片剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)将酒石酸美托洛尔、阻滞剂、粘合剂、填充剂分别过50～80目筛备用；所述步骤(2)将物料过18～20目筛，得干颗粒1；所述步骤(2)或步骤(3)流化床进行喷雾制粒时，所述润湿液为60％～95％乙醇水溶液；所述进风温度为35～45℃；所述步骤(5)包衣液为包衣预混剂与80～95％乙醇溶液混合均匀，包衣预混剂的固体含量为1～50％，优选为5～35％。