CN110812337A - 一种通过流化床制粒法制备氨基己酸片剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过流化床制粒法制备氨基己酸片剂的方法，其包括：(a)将药物活性成分氨基己酸和任选存在的药学上可接受的辅料在流化床中通过制粒溶液进行制粒以获得颗粒；(b)任选地将所述颗粒进行干整粒；和(c)将步骤(a)中获得的颗粒或步骤(b)中干整粒后获得的颗粒和任选存在的药学上可接受的辅料混匀后压片，从而获得氨基己酸片剂。

Description

一种通过流化床制粒法制备氨基己酸片剂的方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体地涉及一种流通过化床制粒法制备氨基己酸片剂的方法。
背景技术
氨基己酸(Aminocaproic Acid,ε-氨基己酸、氨己酸、抗血纤溶酸)是一种白色或淡黄色结晶粉末，极易溶于水，化学名为6-氨基己酸，且结构式如式(I)所示。
Figure BDA0001757724920000011
氨基己酸能抑制纤维蛋白溶酶原的激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能激活为纤维蛋白溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血作用。高浓度时，氨基己酸对纤维蛋白溶酶还有直接抑制作用，对于纤维蛋白溶酶活动增高所致的出血症有良好疗效。其用于纤溶性出血，如脑、肺、子宫、前列腺、肾上腺、甲状腺等外伤或手术出血，术中早期用药或术前用药，可减少手术中渗血，并减少输血量。
临床上，氨基己酸的建议使用剂量为：首小时内服用5g，之后每小时服用1g，连续服用8h或至出血状况得以控制。由于剂量很大，考虑到患者服药的依从性，药物载药量应尽可能的高(80％以上)以减少给药片数。为制成可商业化生产且符合质量要求的片剂，载药量高的处方要求药物活性成分与少量的辅料配合后仍具有良好的可压性。然而，氨基己酸的可压性(Compressibility)很差，采用常规方法难以压制成硬度(Hardness)和脆碎度(Friability)均合格的片剂。
若使用粉末直接压片，氨基己酸与常规用量(小于20％)的辅料(如干粘合剂、崩解剂和润滑剂等)混合后直接压片，粘冲现象严重且在压片机正常运行主压允许范围内制得的片剂硬度无法满足生产运输需求。而增大辅料用量则起不到提高载药量的效果。若使用干法制粒，无法在载药量高(例如80％以上)的情况下形成适于压片的颗粒。若使用高剪切湿法制粒，由于氨基己酸水溶性非常好，导致湿法制粒阶段粘合剂分布不均匀，湿颗粒易形成难以分散的团块，经干燥后获得的颗粒粘冲现象明显，且在压片机正常运行允许压力下(例如小于30KN)制得的片剂硬度和脆碎度也难以达到要求。
因此，目前需要开发一种新的方法，以解决现有技术中存在的氨基己酸难以压制成高载药量片剂的问题。
发明内容
在一方面，本发明涉及一种通过流化床制粒法制备氨基己酸片剂的方法，其包括：
(a)将药物活性成分氨基己酸和任选存在的药学上可接受的辅料在流化床中通过制粒溶液进行制粒以获得颗粒；
(b)任选地将所述颗粒进行干整粒；和
(c)将步骤(a)中获得的颗粒或步骤(b)中干整粒后获得的颗粒和任选存在的药学上可接受的辅料压片，从而获得所述氨基己酸片剂。
在一实施方案中，药物活性成分氨基己酸相对于片剂的总重量为约80％以上，优选约85％以上，更优选约90％以上。
在另一实施方案中，步骤(a)中的制粒溶液为选自水、乙醇水溶液、无水乙醇、异丙醇及其混合物中的一种或多种，其中上述制粒溶液各自任选地含有药学上可接受的辅料。
在一实施方案中，步骤(c)中任选存在的药学上可接受的辅料以基于步骤(a)中获得的颗粒或步骤(b)中干整粒后获得的颗粒和任选存在的药学上可接受的辅料的总重量的约0-约20％(w/w)的量存在。
在另一方面，本发明还涉及一种氨基己酸片剂，其通过本发明的制粒方法获得。
在一实施方案中，所述氨基己酸片剂具有一个或多个以下特征：
硬度为90-200N，优选90-170N，更优选90-150N，最优选110N；
脆碎度不大于0.5％；
崩解时间不大于30min，优选不大于20min，更优选不大于15min。
具体实施方式
以下将对本发明进一步详细说明，应理解，所述用语旨在描述目的，而非限制本发明。
定义
除非另有说明，本文使用的所述技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其他值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另有说明，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点和该范围内的所有整数和分数(小数)。
术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。
术语“任选”或“任选存在”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。当描述某种成分为任选存在时，其可以表示该成分为任选存在的，也可以表示当该成分存在时，其种类或类型的选择也是任选的。
表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。
术语“一种(个)或多种(个)”或“至少一种(个)”可以表示一、二、三、四、五、六、七、八、九(个)或更多种(个)。
术语“可压性差”是指物料经施力后不易结合形成片剂的现象。例如，当对重量为约10g(或至少10个单位)的片剂在压制后立即跌落100次后进行试验时，单独由重量为1g的活性成分制备的并且在5-25kN范围的力下、停留时间在30秒内压制的片剂所提供的脆碎度将等于或大于可接受的限度1％(w/w)。在压制前这些活性成分可能需要另外的加工和特殊的配制，例如湿法制粒或滚筒压缩(干法制粒)。高剂量的活性成分还可能由于流动性差和可压性差而使活性成分不适于直接压制成片剂。
术语“硬度”是指片剂的径向破碎力，是评价片剂质量的最简便的参数。在一定压力下压制的片剂，其硬度越大，压缩成形性越好。硬度常用硬度计进行检测，测定时药片立于两个压板之间，沿片剂直径方向加压，测定使其破碎所需之压力即为其硬度。在一实施方案中，本发明中剂量为1000mg的氨基己酸片剂的硬度不小于约90N。
术语“脆碎度”是一种反映片剂的抗磨损震动能力的指标，也是片剂质量标准检查的重要项目，常用脆碎度仪进行检测。可以按照中国药典2015年版第四部<0923片剂脆碎度检查法>测定。在一实施方案中，本发明的氨基己酸片剂的脆碎度不大于约0.5％。
术语“崩解时间”也称崩解时限，是指口服固体制剂在规定条件下全部崩解容散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应全部通过筛网的时间，常用崩解仪进行检测。崩解时间可以参照中国药典2015年版第四部<0921崩解时限检查法>进行测定。在一实施方案中，本发明的氨基己酸片剂的崩解时间不大于约30min。
术语“溶出度”是指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速率和程度。溶出度可以参照中国药典2015年版第四部<0931溶出度与释放度测定方法-第一法(篮法)>进行测定。在一实施方案中，本发明的氨基己酸片剂在约45min的溶出度不小于约85％。
术语“药学上可接受的”是指在正常的医学判断范围内与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比且能有效用于目的用途。
术语“药物活性成分”、“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，其可以有效地治疗或预防目标疾病或病症。
流化床制粒法制备氨基己酸片剂的方法
本发明涉及一种通过流化床制粒法制备氨基己酸片剂的方法，其包括：
(a)将药物活性成分氨基己酸和任选存在的药学上可接受的辅料在流化床中通过制粒溶液进行制粒以获得颗粒；
(b)任选地将所述颗粒进行干整粒；和
(c)将步骤(a)中获得的颗粒或步骤(b)中干整粒后获得的颗粒和任选存在的药学上可接受的辅料压片，从而获得氨基己酸片剂。
步骤(a)
在步骤(a)中，可将药物活性成分氨基己酸与任选存在的药学上可接受的辅料直接进料至流化床中，也可经粉碎并过筛处理后进料至流化床中，或者也可直接经过筛处理后进料至流化床中。当不存在药学上可接受的辅料时，可以直接将药物活性成分氨基己酸进料至流化床中进行制粒。
在一个实施方案中，步骤(a)中所用的药学上可接受的辅料包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂中的一种或多种。
在又一个实施方案中，填充剂可为选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉、硅化微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、葡萄糖、蔗糖、乳糖中的一种或多种。
在又一个实施方案中，粘合剂可为选自聚乙二醇、淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉、明胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、共聚维酮、阿拉伯胶、明胶或羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。在一个优选的实施方案中，粘合剂为聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素中的一种或多种。
在又一个实施方案中，崩解剂可为选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。在一个优选的实施方案中，崩解剂为选自交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
在又一个实施方案中，润滑剂可为选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、硬酯富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种。在一个优选的实施方案中，润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或多种。
在又一个实施方案中，稳定剂可为选自盐酸、L-盐酸半胱氨酸、盐酸甘氨酸、苹果酸、焦亚硫酸钠、柠檬酸、乙酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、酒石酸、琥珀酸、草酸、丙二酸、苯甲酸、苦杏仁酸、L-半胱氨酸、抗坏血酸或异抗坏血酸中的一种或多种。在一个特别优选的实施方案中，稳定剂为选自盐酸、L-盐酸半胱氨酸或酒石酸中的一种或多种。
任选存在的药学上可接受的辅料的量没有特殊限制，可以根据实际情况进行调整。例如，任选存在的药学上可接受的辅料以基于制粒后的颗粒和任选存在的药学上可接受的辅料的总重量的约0-20％(w/w)的量存在，优选约5-15％(w/w)，更优选约8-12％(w/w)，甚至更优选约10％(w/w)，例如包括但不限于8％(w/w)、9％(w/w)、10％(w/w)和12％(w/w)等。
应当说明的是，上述所列举的药学上可接受的辅料只是阐述性和代表性的。因此，本发明的药物制剂并不限于本文以上所列举的药学上可接受的辅料。本领域技术人员可根据常规技术对上述辅料进行各种改变、调整或等同替换，均未超出本发明的保护范围。
在一个实施方案中，制粒溶液可选自水、乙醇水溶液、无水乙醇、异丙醇及其混合物。这些制粒溶液中可以各自任选地含有药学上可接受的辅料，例如任选含有药学上可接受的辅料的水或乙醇水溶液等。在一个优选实施方案中，制粒溶液可选自水、乙醇水溶液、任选含有药学上可接受的辅料的水和任选含有药学上可接受的辅料的乙醇水溶液。
药学上可接受的辅料例如上文所述的那些。在一个更优选实施方案中，制粒溶液中含有的药学上可接受的辅料可为粘合剂或稳定剂中的一种或多种。在一个更优选的是实施方案中，制粒溶液中含有的药学上可接受的辅料为粘合剂。
在一个实施方案中，粘合剂可为选自聚乙二醇、淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉、明胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、共聚维酮、阿拉伯胶、明胶或羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。在一个优选的实施方案中，粘合剂为选自优选聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素中或羟丙基纤维素的一种或多种。
聚乙烯基吡咯烷酮亦称为聚维酮(Povidone)，其例如可通过乙烯基吡咯烷酮在水中或2-丙醇中的自由基聚合而进行制备。聚乙烯基吡咯烷酮的K值在约10-约95，优选20-95。所述K值又称为Fikentscher K值，其是指本领域中常用的对包含乙烯基吡咯烷酮单元的聚合物或其混合物分子量的度量，并且可以如H.Fikentscher在Cellulose-Chemie,1932,13:58-64/71-74中所述的方法以1重量％水溶液进行测定。
更具体的，在一个特别优选的实施方案中，粘合剂聚乙烯基吡咯烷酮可以为例如International Specialty Products公司市售的产品
Figure BDA0001757724920000071
K12、 K17、 K25、
Figure BDA0001757724920000074
K29/32、 K90或
Figure BDA0001757724920000076
K90D、以及BASF公司的市售产品
Figure BDA0001757724920000077
12PF、
Figure BDA0001757724920000078
17PF、
Figure BDA0001757724920000079
25、
Figure BDA00017577249200000710
30或
Figure BDA00017577249200000711
90F中的一种或多种，但不限于此。
在一个特别优选的实施方案中，粘合剂聚乙烯吡咯烷酮可以为
Figure BDA00017577249200000712
K29/32、
Figure BDA00017577249200000713
K90或
Figure BDA00017577249200000714
K90D中的一种或多种。
在一个优选的实施方案中，制粒溶液为聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液。其浓度例如可以为约3-约40％(w/w)，优选约5％-约35％(w/w)，更优选约8-约20％(w/w)，最优选约14％(w/w)。
制粒溶液的量没有特殊限制，可以根据实际情况进行调整。在一个实施方案中，制粒溶液的量以基于制粒干物料(即药物活性成分氨基己酸和任选存在的药学上可接受的辅料)的总重量的约20-约200％(w/w)的量存在，优选约40-约160％，更优选约40％-约120％(w/w)，甚至更优选约40-约60％，最优选约50％。
在本发明的方法中，加入制粒溶液的方式没有特别限制，例如可以采用压力罐喷入、蠕动泵输入或喷枪喷入的方式，优选压力罐喷入的方式。在一个实施方案中，加入制粒溶液的速度、喷液压力和风量也没有特别限制，可根据流化床的体积与产品批量进行调整。
在一个实施方案中，将药物活性成分氨基己酸和任选存在的药学上可接受的辅料进料至流化床中后，先将流化床预热出风温度达到35-65℃，优选38-50℃，更优选40-50℃，最优选43-47℃。
在另一实施方案中，开始喷入制粒溶液时，控制流化床中的物料的温度稳定至20-50℃，优选23-44℃，更优选29-37℃，直至制粒溶液喷完。
喷完制粒溶液后，继续干燥直至流化床出风口的温度达到35-55℃，优选40-50℃，更优选40-45℃，获得干燥失重小于2％的颗粒。
步骤(b)
在步骤(b)中，任选地将获得自步骤(a)中的颗粒进行干整粒。
步骤(b)可以任选地进行，即按照需要进行。自步骤(a)中获得颗粒可以根据实际需要进行干整粒也可以不进行干整粒。如果自步骤(a)中获得颗粒的粒度均匀度符合要求可以不进行步骤(b)。
干整粒的筛网没有特殊限制，包括但不限于鱼鳞形筛网或圆形筛网。在本发明的一个优选实施方案中，干整粒的筛网为圆形筛网，尺寸为约0.8-约2.1mm，例如可以为0.813mm、1.016mm、1.270mm、1.500mm或2.007mm，优选1.500mm。
干整粒的转速也没有特殊限制，在本发明的一个优选实施方案中，干整粒的转速为300-1500rpm，优选450-1000rpm。通过干整粒，可以获得适合于压片的颗粒。
步骤(c)
在步骤(c)中，将自步骤(a)中获得的颗粒或自步骤(b)中所获得的经干整粒后的颗粒和任选存在的药学上可接受的辅料进行压片，从而获得氨基己酸片剂。
可以将获得自步骤(a)的颗粒或者获得自步骤(b)的颗粒和任选存在的药学上可接受的辅料直接进料至料斗机中混合，而无需事先混合。或者，也可以将获得自步骤(a)的颗粒或者获得自步骤(b)的颗粒和任选存在的药学上可接受的辅料混合均匀，然后进料至压片机的料斗中进行压片。或者，当不存在药学上可接受的辅料时，可以直接将颗粒进料至料斗机中进行压片。
步骤(a)和步骤(c)中使用的药学上可接受的辅料各自独立地选择和使用，即，它们可以相同也可以不同。
在一个实施方案中，步骤(c)中所用的药学上可接受的辅料包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。
在又一个实施方案中，填充剂可为选自淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉、微晶纤维素(例如已知的市售的商品名为
Figure BDA0001757724920000091
PH-101和
Figure BDA0001757724920000093
PH-102的产品)、硅化微晶纤维素(例如已知的市售的商品名为ProsolvTM 90的产品)、低取代羟丙基纤维素、葡萄糖、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、赤藓醇、碳酸钙和磷酸氢钙中的一种或多种，优选甘露醇、微晶纤维素及硅化微晶纤维素中的一种或多种，优选微晶纤维素。
在又一个实施方案中，粘合剂可为选自聚乙二醇、聚乙烯醇、淀粉、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮(例如International Specialty Products公司市售的商品名为 K12、
Figure BDA0001757724920000095
K17、
Figure BDA0001757724920000096
K25、
Figure BDA0001757724920000097
K29/32、
Figure BDA0001757724920000098
K90或
Figure BDA0001757724920000099
K90D的产品以及BASF公司市售的商品名为
Figure BDA00017577249200000911
12PF、
Figure BDA00017577249200000912
17PF、
Figure BDA00017577249200000913
25、
Figure BDA00017577249200000914
30或
Figure BDA00017577249200000910
90F的产品)、共聚维酮(例如International SpecialtyProducts公司市售的商品名为
Figure BDA0001757724920000102
S630的产品以及BASF公司市售的商品名为
Figure BDA0001757724920000103
VA64的产品)、阿拉伯胶粉末和明胶中的一种或多种，优选聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。
在另一个实施方案中，崩解剂可为选自微晶纤维素、羧甲基纤维素、交联聚维酮(例如International Specialty Products公司市售的商品名为
Figure BDA0001757724920000106
XL、XL-16、XL-10、XLUltra、XL-10Ultra的产品以及BASF公司市售的商品名为 CL、CL-F、CL-SF、CL-M的产品)、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羟甲基淀粉、海藻酸、海藻酸钠、瓜尔胶、玉米淀粉和硅酸镁铝中的一种或多种，优选交联聚维酮。
在一个优选的实施方法中，崩解剂的量以相对于颗粒与任选存在的药学上可接受的辅料的总重量的约0-约15％(w/w)的量存在，优选约3-约10％，更优选约5-约8％(w/w)。
在另一个实施方案中，润滑剂可选自硬脂酸镁(例如Mallinckrodt公司市售的商品名为
Figure BDA0001757724920000101
的产品)、硬脂酸铝、硬脂酸锌、硬脂酸钙、聚乙二醇、苯甲酸钠、蔗糖脂肪酸酯、富马硬脂酸钠、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯(例如法国嘉法赛公司的市售的商品名为Compritol
Figure BDA0001757724920000105
的产品)、棕榈酰硬脂酸甘油酯(例如商品名为PrecirolTM的产品)、硬脂酸和氢化植物油中的一种或多种，优选硬脂酸镁、硬脂酸、富马硬脂酸钠中的一种或多种。
在一个优选的实施方案中，润滑剂的量以相对于颗粒与任选存在的药学上可接受的辅料的总重量的约0-约5％(w/w)的量存在，优选约0.2-约5％(w/w)，更优选约1-约3％(w/w)。
在一个实施方案中，任选存在的药学上可接受的辅料的量没有特殊限制，可以根据实际情况进行调整。例如，任选存在的药学上可接受的辅料以基于制粒后的颗粒或干整粒后的颗粒和任选存在的药学上可接受的辅料的总重量的约0-20％(w/w)的量存在，优选约2-约15％(w/w)，更优选约4-约12％(w/w)，甚至更优选约6-约10％(w/w)，例如包括但不限于6％(w/w)、7％(w/w)、8％(w/w)、9％(w/w)和10％(w/w)等。
在步骤(c)中，获得的氨基己酸片剂中药物活性成分氨基己酸相对于片剂的总重量为约80％以上，优选约85％以上，更优选约90％以上，例如约80-90％或约85-90％。
应当说明的是，上述所列举的药学上可接受的辅料只是阐述性和代表性的。因此，本发明的药物制剂并不限于本文以上所列举的药学上可接受的辅料。本领域技术人员可根据常规技术对上述辅料进行各种改变、调整或等同替换，均未超出本发明的保护范围。
在一个实施方案中，氨基己酸片(1000mg)根据USP方法测定的硬度可为90-200N，优选90-170N，更优选90-150N，最优选110N。
在另一个实施方案中，氨基己酸片剂根据USP方法测定的脆碎度不大于0.5％。
在又一个实施方法中，氨基己酸片剂根据USP方法测定的崩解时间不大于30min，优选不大于20min，更优选不大于15min。
有益效果
氨基己酸的临床使用剂量大，为提高患者服药顺应性，希望能制得载药量高(80％以上)的片剂以减少给药片数。为制成可商业化大生产且符合质量要求的片剂，载药量高的处方要求药物活性成分与少量的辅料配合后可具有良好的可压性。然而，氨基己酸的可压性很差，采用常规方法，在载药量高(如80％以上)的情况下，难以压制成硬度和脆碎度均合格的片剂。
若使用粉末直接压片，氨基己酸与常规用量(20％以内)的辅料(如干粘合剂、崩解剂和润滑剂等)混合后直接压片，粘冲现象严重且在压片机正常运行主压允许范围内(如40KN以下)制得的片剂硬度无法满足生产运输需求。而增大辅料用量则起不到提高载药量的效果。若使用干法制粒，无法在载药量高(80％以上)的情况下形成适于压片的颗粒。若使用高剪切湿法制粒，由于氨基己酸水溶性非常好，导致湿法制粒阶段粘合剂分布不均匀，湿颗粒易形成难以分散的团块，经干燥后获得的颗粒粘冲现象明显，且制得的片剂硬度和脆碎度也难以达到需求。
本发明的发明人出人意料的发现，采用流化床制粒技术制备氨基己酸片剂，可有效解决氨基己酸可压性差以及其片剂载药量大的问题，从而获得硬度和脆碎度均合格的片剂。
与现有技术相比，通过流化床制粒法获得氨基己酸颗粒，经过或不经过干整粒处理后，额外加入20％以内的任选存在的药学上可接受的辅料，即可压制成硬度和脆碎度均合格的片剂。通过此方法，仅使用少量辅料，即可获得高载药量的氨基己酸片剂；且有效解决了氨基己酸可压性差的问题，可获得硬度和脆碎度均合格的片剂。
此外，流化床制粒通过喷液进行制粒，溶液中的辅料可以均匀的分布在氨基己酸和其他辅料表面，对不同供应商提供的性质有差别的原料药(如粒径等差异)仍可达到相似的可压性良好的氨基己酸颗粒，是更为稳健的工艺技术。
总之，与现有技术相比，本发明的流化床制粒法制备氨基己酸片的方法解决了氨基己酸载药量高，可压性差的问题，工艺简单方便，稳定性好，更适合商业化大生产。
实施例
以下将通过具体实施例来进一步描述本发明的技术方案。应注意，所述实施例仅为示例性，而非对本发明保护范围的限制。本发明还可有其他实施方案，或能够以多种方式实践或进行。除非另有说明，本文中所有的百分比、份数、比值等均是按重量计。
本文中所用的药物原料和和辅料均是可商购的。例如，氨基己酸购自积水化学工业株式会社，聚维酮购自ISP公司，硬脂酸镁购自Mallinckrodt公司，硬脂酸购自BASF公司。
物理化学性质的评价方法
硬度：使用硬度计进行测试，测定时药片立于两个压板之间，沿片剂直径方向加压，测定使其破碎所需之压力即为其硬度。
脆碎度：使用脆碎度测定仪，将10片或6.5g(如10片重量未达到6.5g)片剂称重后放入转鼓内，转鼓以25rpm的速度转动4min，片剂被挡板带动刮上、坠落等，随着转鼓的转动而受到摩擦、撞击等。转动完毕，取出片剂称重，按照下列公式计算脆碎度：
脆碎度＝(最初片重-最终片重)×100％/最初片重
崩解时间：参照中国药典2015年版第四部<0921崩解时限检查法>，使用崩解测试仪进行测定。
溶出度：参照中国药典2015年版第四部第一法(篮法)测定，溶出仪转速为100rpm，溶出介质为纯水，于设定的时间点取样并通过HPLC法检测。
其中，HPLC分析参数如下：
色谱柱 GL Inertsil ODS-2，4.6×150mm，5μm
流动相 庚烷磺酸钠磷酸溶液:甲醇＝1:1(v/v)
流速 0.7mL/min
柱温 30℃
检测波长 210nm
进样量 10μL
对比例1常规技术制备氨基己酸颗粒及片剂
1.方法步骤
分别采用直接压片法、干法制粒法和高剪切湿法制粒法按照如下方法和步骤制备氨基片剂。
1)直接压片法制备氨基己酸片剂
(a)将200g氨基己酸、18.4g聚乙烯吡咯烷酮和6.9g交联聚维酮加入桶式混合机(南通贝特HBD-20L)中，在20rpm的转速下混合20min，获得氨基己酸颗粒；
(b)继续向桶式混合机中加入1.1g硬脂酸镁和3.6g硬脂酸，在20rpm的转速下润滑5min；
(c)将(b)中获得的总混物使用压片机(国药龙立ZP14旋转压片机)压片，即得到相应的氨基己酸片剂。
2)干法制粒法制备氨基己酸片剂
(a)将300g氨基己酸和30g聚乙烯吡咯烷酮加入至桶式混合机(南通贝特HBD-20L)中，在20rpm的转速下混合20min；
(b)将(a)中获得的预混物加入干法制粒机(FROUND-VECTOR，TFC-LABO Micro)中制粒，辊轮速度为0.75rpm，喂料速度为6rpm，辊轮压力为7MPa，获得氨基己酸颗粒；
(c)将颗粒使用整粒机(Quadro Comil U5)进行整粒，转速为1002rpm，筛网孔径为2.1mm，获得整粒后的颗粒；
(d)将165g整粒后的颗粒、1.1g硬脂酸镁和3.6g硬脂酸加入至桶式混合机(南通贝特HBD-20L)中，在20rpm的转速下混合2min；
(e)将(d)中获得的总混物使用压片机(国药龙立ZP14旋转压片机)压片，即得到相应的氨基己酸片剂。
3)高剪切湿法制粒法制氨基己酸片剂
(a)将1150g氨基己酸和57.5g交联聚维酮加入至高剪切湿法制粒机(Diosna P1/6)中，搅拌桨速度为300rpm，切刀速度为1200rpm，混合5min；
(b)将含有32.4％聚乙烯吡咯烷酮的水溶液(其中聚乙烯吡咯烷酮的量为57.5g)以31.4g/min的速度加入湿法制粒机进行制粒，搅拌桨速度为300rpm，切刀速度为2000rpm；
(c)将(b)中获得的颗粒在流化床(重庆精工DPL-0.5)中进行干燥至干燥失重达到2％以下，进风温度为60℃，获得氨基己酸颗粒；
(d)将氨基己酸颗粒使用整粒机(Quadro Comil U5)在1200rpm的转速下进行干整粒，筛网孔径为1.57mm，获得整粒后的颗粒；
(e)将1128g整粒后的颗粒、5.19g硬脂酸镁和10.27g硬脂酸加入至桶式混合机(南通贝特HBD-20L)中，在20rpm的转速下混合5min；
(f)将(e)中获得的总混物使用压片机(国药龙立ZP14旋转压片机)压片，即得到相应的氨基己酸片剂。
2.氨基己酸片剂的性状
使用直接压片法时，氨基己酸颗粒压片时粘冲，压片机的主压大于50KN，主压太高导致压片机只能点动运行，无法自动运行。即使在压片机主压高限下运行时压制的片剂其硬度仍然非常低，仅为34.8N。压制的片剂表面有粘冲造成的片面缺陷，片面轻微受力即断裂，无法成为合格的片剂。
使用干法制粒法时，氨基己酸颗粒通过辊压未获得成形的薄片，粉碎后无法形成适于压片的颗粒，且压片时严重粘冲，压片机的主压大于50KN，主压太高导致压片机只能点动运行，无法自动运行。且即使在压片机主压高限下运行时压制的片剂其硬度也非常低，仅为58N。压制的片剂表面有粘冲造成的片面缺陷，片面轻微受力即断裂，无法成为合格的片剂。
使用高剪切湿法制粒法时，所获得的颗粒严重粘冲，压片机的主压达到了46N。且在压片机主压高限下运行时压制的片剂硬度才勉强合格，为119N，但片剂表面仍有粘冲造成的片面缺陷，无法成为合格的片剂。
由此可见，由于氨基己酸特殊的性质，使用直接压片法、干法制粒法或高剪切湿法制粒法均难以获得合格的氨基己酸颗粒和片剂。
实施例1流化床制粒法制备氨基己酸颗粒及片剂
1.方法步骤
采用表1-1和1-3的处方及表1-2、1-4、1-5的工艺参数，按照如下方法和步骤制备氨基己酸颗粒及片剂：
(a)将氨基己酸和药学上可接受的辅料(如果有的话)进料至流化床中进行预热，达到目标温度后，通过压力罐在一定速度下喷入含有任选存在的药学上可接受的辅料的制粒溶液，控制物料温度在目标温度范围内直至制粒溶液全部喷完；
(b)继续干燥直至出风温度达到目标温度，获得氨基己酸颗粒；
(c)将颗粒进行干整粒，即得到整粒后的氨基己酸颗粒(若(b)中获得的颗粒均一性良好，则不用进行步骤(c))；
(d)将整粒后的氨基己酸颗粒与药学上可接受的辅料(如果有的话)进行混合，使用压片机进行压片，即得到相应的氨基己酸片剂。
2.氨基己酸颗粒的性状
根据表1-1的处方和表1-2的工艺参数制备而得的氨基己酸颗粒均为白色至类白色，粒度均匀且流动性良好。
3.氨基己酸片剂的性状
在制备氨基己酸片剂的过程中记录压片机的主压，压片完成后观察片剂的外观，检测其硬度、脆碎度、崩解时间和溶出度，结果如下表1-4和1-5所示。其中氨基己酸占片剂总重的比例均为80％以上。
由以上结果可看出，根据表1-2的不同工艺参数制备的氨基己酸颗粒，外加几种常见的辅料后可以在较适于商业化生产的压片主压下压制出表面光洁、脆碎度小于0.5％的适于运输的、且崩解时间与溶出度均符合要求氨基己酸片剂。
此外，如表1-4与1-5所示，压片设备主压在30N以下均可获得满意硬度的氨基己酸片剂。而对比例1中获得相似硬度的氨基己酸片剂则至少需要46N的主压。这说明本发明采用的流化床制粒法制备的氨基己酸颗粒的可压性大大提高。
综上所述，本发明有效解决了氨基己酸可压性差的问题，通过流化床制粒法可获得硬度、脆碎度、崩解时间和溶出度均合格的氨基己酸片剂。
本领域技术人员会清楚，可以进行本发明的许多修改和变化而不背离其精神和范围。本文所述的具体实施方案仅通过实例的方式提供，并不意味着以任何方式限制。本发明的真正范围和精神通过所附权利要求书示出，说明书和实施例仅是示例性的。
Figure BDA0001757724920000171
Figure BDA0001757724920000181

Claims (11)

1.一种通过流化床制粒法制备氨基己酸片剂的方法，其包括：
(a)将药物活性成分氨基己酸和任选存在的药学上可接受的辅料在流化床中通过制粒溶液进行制粒以获得颗粒；
(b)任选地将所述颗粒进行干整粒；和
(c)将步骤(a)中获得的颗粒或步骤(b)中干整粒后获得的颗粒和任选存在的药学上可接受的辅料压片，从而获得氨基己酸片剂。
2.权利要求1的方法，其特征在于，
所述药物活性成分氨基己酸相对于片剂的总重量为约80％以上，优选约85％以上，更优选约90％以上。
3.权利要求1-2中任一项的方法，其特征在于，
步骤(a)中任选存在的药学上可接受的辅料为选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂中的一种或多种。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于，
所述制粒溶液为选自水、乙醇水溶液、无水乙醇、异丙醇及其混合物中的一种或多种，其中上述制粒溶液各自任选地含有药学上可接受的辅料。
5.权利要求4的方法，其特征在于，
所述药学上可接受的辅料为选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂中的一种或多种，优选粘合剂或稳定剂中的一种或多种，更优选粘合剂。
6.权利要求5的方法，其特征在于，
所述粘合剂为选自聚乙二醇、淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉、明胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、共聚维酮、阿拉伯胶、明胶或羟丙基甲基纤维素中的一种或多种，优选聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素中或羟丙基纤维素的一种或多种，更优选据乙烯基吡咯烷酮。
7.权利要求4的方法，其特征在于，
所述制粒溶液为聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液，浓度为约3-约40％(w/w)，优选约5％-约35％(w/w)，更优选约8-约20％(w/w)，最优选14％(w/w)。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其特征在于，
步骤(c)中任选存在的药学上可接受的辅料为选自填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种。
9.权利要求要求1-8的方法，其特征在于，
步骤(c)中任选存在的药学上可接受的辅料以基于步骤(a)中获得的颗粒或步骤(b)中干整粒后获得的颗粒和任选存在的药学上可接受的辅料的总重量的约0-约20％(w/w)的量存在，优选约2-约15％(w/w)，更优选约4-约12％(w/w)，甚至更优选约6-约10％(w/w)。
10.一种氨基己酸片剂，其通过权利要求1-9中任一项的方法获得。
11.权利要求10的片剂，其中所述片剂具有一个或多个以下特征：
硬度为90-200N，优选90-170N，更优选90-150N，最优选110N；
脆碎度不大于0.5％；
崩解时间不大于30min，优选不大于20min，更优选不大于15min。
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