KR20130137720A

KR20130137720A - 지속 방출형 경구용 아세트아미노펜/트라마돌 제형

Info

Publication number: KR20130137720A
Application number: KR1020137031476A
Authority: KR
Inventors: 웨이-구오 다이; 리앙-창 동; 태홍 최; 성주 황; 재현 김; 동호 이
Original assignee: 알자 코퍼레이션
Priority date: 2008-10-27
Filing date: 2009-10-23
Publication date: 2013-12-17
Also published as: UA102706C2; KR101631140B1; IL212453A0; ES2582779T3; IL212453A; NZ592325A; BRPI0920082A2; WO2010062524A1; CN102264355A; JP5713911B2; AU2009320181A1; HN2011001184A; NI201100079A; MX339867B; EA201170616A1; TWI561257B; EP2362768A1; CA2741751C; CL2011000935A1; KR20110119845A

Abstract

아세트아미노펜 및 트라마돌의 경구투여용 연장 방출성 제형이 제공된다. 이 제형은 음이온성 폴리머로 형성된 트라마돌 복합체 및 아세트아미노펜의 조성물을 포함한다. 이 트라마돌 복합체는, 아세트아미노펜 및 트라마돌의 동기화된(조율된) 방출 프로파일을 위한 트라마돌의 지속 방출을 제공한다.

Description

지속 방출형 경구용 아세트아미노펜/트라마돌 제형{EXTENDED RELEASE ORAL ACETAMINOPHEN/TRAMADOL DOSAGE FORM}

본 발명은 약물의 지속 방출에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 아세트아미노펜 및 트라마돌 조합의 지속 방출형 제형에 관한 것이다.

만성통증, 예컨대 하부 요통(lower back pain) 및 골관절염 격발 통증(osteoarthritis flare pain)은, 심한 개인적 고통, 경제 생산성에서의 큰 손실, 및 전체로서 사회에 엄청난 직·간접적 비용을 야기하는 주된 건강 이슈이다. 미국 성인의 약 60% 내지 80%가 살면서 때때로 만성적인 하부 요통을 겪는 것으로 추정된다. 현재, 많은 국가에서 인구노령화가 진행되면서, 만성통증에 대한 우려가 커지고 있다. 만성통증을 치료하기 위해 비스테로이드성 소염 약물(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)이 통상적으로 사용되지만, 그 효능에 한계가 있다. 또한, NSAIDs는 종종 위장관 병변, 궤양, 출혈, 심지어 사망을 포함하는 상당한 건강상의 위험과 연관된다. 따라서, 이러한 만성통증의 치료를 향상시킬 의학적 요구가 존재한다.

트라마돌, (2-(디메틸아미노메틸)-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1-올, C₁₆H₂₅NO₂)은 중추 작용성(centrally acting) 진통제인 반면, NSAIDs는 말초 작용성(peripherally acting) 진통제이다. 트라마돌의 작용 모드가 완전히 이해되지는 않지만, 생체내 실험 결과 모분자 및 그 대사물질을 뮤-오피오이드(mu-opioid) 수용체에 결합시키고, 노르에피네프린 및 세로토닌의 재흡수를 약하게 억제하는 이중 메카니즘이 제안된다. 아세트아미노펜, (N-(4-하이드록시페닐) 아세트아미드, C₈H₉NO₂) (또는 "APAP"), 예컨대 통상적으로 알려진 타이레놀(TYLENOL) 상표의 제품은 다년간 만성통증 치료를 위해 가장 먼저 선택되는 진통제였다. APAP의 작용 메카니즘은 여전히 불확실하지만, 프로스타글란딘 합성의 선택적 억제, CNS에서 프로스타글란딘 합성의 선택적 억제, N-메틸-D-아스파르트산 또는 P 물질-매개 산화질소 합성의 억제, 및 척수에서 프로스타글란딘-E2 방출의 억제와 관련되어, 역시 중추적으로 매개되는 것으로 보인다.

트라마돌 및 APAP는 조합되어 전달되어 왔다. 미국특허 RE39221호는 이들을 조합하는 것이 단독 사용시 동일량의 무통증을 이루는데 필요한 양보다 트라마돌 물질 및 APAP의 양이 더 적게 든다고 설명한다. 오르토 맥네일 제약사(Ortho-McNeil Pharmaceutical)는 트라마돌/APAP (37.5/325 mg) 조합 (ULTRACET)의 경구 즉시-방출 제형을 개발 및 소유하였고, 2001년에 FDA로부터 급성통증 관리용 제형으로 승인받았다. 이 생산품은 NSAIDs 사용과 연관된 부작용, 예컨대 위장관 궤양 또는 출혈을 보이지 않는다. 또한, 임상 실험결과 상기 조합의 상승적 효과가 증명되었고, 그 조합으로 APAP보다 작용 기간이 더 길어지고, 트라마돌보다 작용 개시가 더 빨라진다. ULTRACET은 매 4 내지 6 시간마다 복용되어야 한다.

아세트아미노펜 (또는 본원에서, APAP) (Mw 151.163 g/mol) 및 트라마돌 (본원에서, TRD로 언급될 수 있음) (Mw 263.375 g/mol)은 pKa 값이 각각 9.38 및 9.41인 약염기이다. APAP의 물에 대한 용해도는 약 14 mg/ml인 반면, 트라마돌 HCl은 물에 잘 녹는다. 경구 투여 후, APAP 및 트라마돌 HCl는 빠르게 흡수되며, 두 약물 모두 중요한 1차 통과 대사(first-pass metabolism)를 겪는다. 약물 제형 투여 후 APAP는 주로 소장에서 흡수되지만, 결장 흡수 또한 우수한 것으로 보인다. APAP (TYLENOL^® ER, McNeil Consumer Healthcare)의 지속 방출형(Extended Release, ER) 경구 제형은 1995년에 상업적으로 입수가능하게 되었다. 이 이중층 매트릭스 정제는 즉시 방출 층의 APAP 325 mg과 지속 방출 층의 추가적인 APAP 325 mg으로 구성된다. 친수성 폴리머 매트릭스에서의 약물 확산을 조절함으로써 APAP가 지속 방출된다.

트라마돌과 관련하여, 트라마돌 HCl ULTRAM^® ER 및 트라마돌 HCl CONTRAMID^® OAD의 현재 지속 방출형 제형의 생물학적 이용가능성은 하부 위장관에서의 수용가능한 흡수를 의미한다. 상기 두 제품은 편리한 1일 1정의 형태로 24시간에 걸쳐 통증을 효과적으로 조절한다. ULTRAM^® ER 제품은 반투과성 폴리머 및 수용성 침투증진제의 혼합물로 코팅된 코어를 가진다. 코팅 멤브레인을 조절함으로써 트라마돌 HCl가 정제로부터 등급별로 방출된다. CONTRAMID^® OAD는 압축-코팅된 매트릭스 정제이다. 코어 매트릭스는 가교된 고 아밀라아제 녹말이며, 느린 방출을 제공한다. 반면, 압축된 코팅층은 비교적 더 빠른 방출을 제공한다.

그러나, APAP/트라마돌 HCl 조합을 위한 지속 방출형 제형을 개발하는 데 있어서, TYLENOL^® ER에 사용된 것과 같은 친수성 폴리머 매트릭스를 사용한 접근 또는 ULTRAM^® ER 및 CONTRAMID^® OAD에 사용된 것과 같은 코팅된 정제로 접근하는 것은 기술적인 문제가 있다. 트라마돌 HCl와 같은 고도의 수용성 약물들은 용해된 약물이 친수성 겔 네트워크를 통해 급속하게 확산되어 이로인해, 친수성 매트릭스 시스템과 함께 바람직하지 않은 약물 파열(burst)이 종종 관찰되기 때문이다. 또한, 두 약물의 물에 대한 용해도 차가 큰 경우, 지속 방출을 위해 코팅을 사용하는 것은 APAP 및 트라마돌 HCl의 동시 방출을 달성하는데 비실용적이다. APAP 및 트라마돌의 지속 방출을 제공하기 위한 시도들 (예컨대, WO2004026308호 및 미국특허공보 US20040131671호)이 있어왔다. 그러나, 조율(coordinated)이 잘 된 방출을 제공하는 것은 어렵다. 연장된 기간 동안 두 약물 즉 트라마돌 및 APAP의 누적 중량% 방출량이 거의 다르지 않은, 즉 두 약물을 동시 (또는 조율된) 방출할 수 있는 트라마돌 및 APAP의 지속 방출형 제형이 요망된다. 본원에서 인용되는 모든 참고 문헌, 특허 및 간행물은 그 전체로서 본원에 참조로서 통합된다.

미국특허 RE39221호 국제출원 공개 WO2004026308호 미국특허공보 US20040131671호

본 발명은 지속 전달용 트라마돌 및 APAP를 포함하는 제형 및 방법을 제공한다. 본 발명의 제형에 있어서, 트라마돌과 음이온성 폴리머 간 약물/폴리머 이온성 상호작용으로 트라마돌이 서서히 방출됨으로써 APAP 및 트라마돌의 방출이 조율된다.

일 측면에서, 본 발명은 APAP 및 트라마돌 복합 물질(complex tramadol material)을 포함하며, 환자에 경구 투여되어 용해될 때, 조율된 지속(sustained) 방출을 나타내어, 시간에 걸쳐 조율된 트라마돌 누적 방출 및 APAP 누적 방출이 되게 하는 약제학적 조성물을 제공한다. 조성물은 정제 또는 정제의 일부일 수 있으며, 위장관에서 천천히 붕해(disintegrate)되어 조율된 방출 프로파일로 트라마돌 및 APAP를 방출한다. 바람직하게는, 조성물은 트라마돌 복합 물질을 포함하며, 바람직하게는 카라게난(carrageenan)을 사용하여 복합화(complexation)된다. 트라마돌은 바람직하게는 트라마돌 염, 보다 바람직하게는 하이드로클로라이드(HCl) 염이다.

다른 측면에서, 트라마돌 복합 물질 및 APAP을 포함하는 조성물은 4 내지 12 시간, 특히 6 내지 12 시간의 기간 동안, 지속(sustained) 전달의 전체 기간에 걸쳐 지속적으로 방출되며, 이를 위해 제형이 트라마돌 및 APAP 양자 모두에 대해 디자인된다. 약물이 권한을 가진 규제 기관 (예컨대, USFDA)에 의해 환자 치료용으로 승인받을 때, 상기 제형은 주기적으로, 복용기간 간격에서의 복용이 승인된다. 따라서, 제형에 대한 신청 및 승인은 이러한 복용기간을 명기하며, 이를 위해 상기 제형이 디자인된다.

일 측면에서, 본 발명은 트라마돌 복합 물질을 형성하는 단계, 및 트라마돌 복합 물질 및 APAP를 포함하는 압축제형(compacted form)을 형성하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제형의 제조방법을 제공한다. 상기 압축제형은 환자에 경구 투여시 조율된 지속 방출을 나타내어, 시간에 걸쳐 조율된 트라마돌 누적 방출 및 APAP 누적 방출을 제공한다. 조성물은 정제 또는 정제의 일부(예컨대, 층)일 수 있으며, 트라마돌 및 APAP의 지속적인, 조율된 지속 방출 (ER)을 제공한다. 일 측면에서, 제형은 APAP 및 트라마돌 복합 물질을 포함하는 지속 방출 (ER) 층; 및 APAP 및 비복합화된 트라마돌을 포함하는 즉시 방출 (IR) 층;의 두 개의 층이 위아래로 함께 부착된 이중층 정제일 수 있다. 다른 측면에서, 제형은 APAP 및 비복합화된 트라마돌의 IR 층에 의해 모든 면이 둘러싸이거나 양면에서 끼워진, APAP 및 트라마돌 복합 물질을 함유하는 ER 물질을 포함할 수 있다.

일 측면에서, 본 발명은 통증 치료용 약제의 제조에 있어서 트라마돌 복합 물질의 사용, 및 상기 약제로 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 약제는 트라마돌 복합 물질 및 APAP를 함유하며, 환자에의 경구 투여로서 용해시 트라마돌 및 APAP의 조율된 지속 방출을 나타내어, 시간에 걸쳐 조율된 트라마돌 누적 방출 및 APAP 누적 방출을 제공한다.

본 발명자들은 특정 음이온성 폴리머, 특히 카라게난이 약물 용해도 및 확산성 또는 용해를 감소시켜 트라마돌의 지속적이고 연장된 방출이 가능함을 발견하였다. 따라서, APAP 및 카라게난으로 복합화된 트라마돌의 조합으로 약물 누적 방출 %의 측면에서 APAP의 방출 프로파일과 가깝게 매치되는 트라마돌 지속 방출을 달성할 수 있었다. 장기간에 걸친 두 약물의 조율된 전달은 잦은 복용과 APAP 및 트라마돌의 큰 혈장(plasma) 농도 변동을 요구하는 기존에 사용가능했던 제형에 비해 상당한 이점을 제공한다. 지속 또는 지속 방출형 제제로부터의 약물 방출은 두 개의 서로 다른 약물의 조절된 방출에 의존하며, 조절되지 않을 경우 통상적으로 한 약물의 방출이 다른 약물의 방출보다 더 빠르다. 빠르게 방출된 약물의 방출이 지연되어 상대적으로 느리게 방출되는 약물의 방출과 매치될 수 있다는 것은 예상할 수 없는 것이다. 따라서, 선택된 음이온성 복합화(complexing) 폴리머, 특히 카라게난을 사용하여 APAP 및 트라마돌의 방출이 가깝게 매치되는 지속 방출을 달성할 수 있게 된 것은 놀라운 것이다. 본 발명자들은 복합화가 방출 동력학을 픽(Fickian) (코스마이어(Korsmeyer) 방정식에서 n = 약 0.45)으로부터 더욱 0차 방출 (코스마이어 방정식에서 n이 1로 접근)로 변경하고, 방출 속도 또한 낮출 수 있음을 발견하였다. 따라서, 카라게난, 특히 람다 카라게난으로 트라마돌을 복합화하여 트라마돌 및 APAP에 대한 방출 속도 격차를 줄일 수 있을 것이고, 이로 인해 그들의 방출 속도를 일치시킬 수 있을 것이다. 제형은 바람직하게는 복합화제, 카라게난과 함께 두 개의 다른 첨가제, 방출 지연제로서 PEO 및 HPMC K4M을 함유할 수 있다. PEO가 없으면, 라미네이션(lamination) 및/또는 캡핑(capping) 때문에 복합 혼합물을 정제로 압축하기가 더욱 어려워지며, 압축시 적절한 경도를 얻기 어려워진다. 또한, PEO가 없는 압축된 ER 정제는 약물이 카라게난 복합화로 동시화되더라도, PEO가 있는 것보다 용해에서 더 적은 0차 동력학 특성을 나타낸다. 따라서, PEO는 0차에 가까운 APAP 및 트라마돌의 방출 동력학을 제공하도록 돕고, 또한 더 나은 압축성 및 제조가능성(manufacturability)을 제공하도록 돕는다. 또한 HPMC K4M은 정제 압축성에 기여하고, APAP 및 트라마돌 모두의 지속 방출을 향상시키는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 조성물은 APAP 및 트라마돌 복합 물질(complex tramadol material)을 포함하며, 트라마돌 복합 물질은 음이온성 폴리머 간 약물/폴리머 이온성 상호작용으로 트라마돌이 복합화되어 트라마돌을 서서히 방출함으로써, 환자에의 경구 투여시, 트라마돌 및 APAP이 지속적으로 그리고 조율된 방식으로 누적 방출 되게 한다.

도 1a는 본 발명에 따른 APAP 및 트라마돌 이중층 정제 제형 부분의 단면도이다.
도 1b는 ER 층이 IR 층에 의해 둘러싸인 본 발명에 따른 APAP 및 트라마돌 정제 제형의 또 다른 구체예를 나타낸 단면도이다.
도 1c는 ER 층이 IR 물질 층 사이에 끼워진 본 발명에 따른 APAP 및 트라마돌 정제 제형의 또 다른 구체예를 나타낸 단면도이다.
도 2는 트라마돌이 복합화 및 비복합화된 매트릭스로부터의 APAP/트라마돌 조합의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 3, 4 및 5는 각각 다른 양의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 K4M (HPMC K4M) 양을 갖는 제형 C, D 및 E에 대한 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 6은 HPMC의 효과를 설명하기 위해 APAP에 대한 T₈₀ 및 트라마돌에 대한 지속시간 비율(duration ratio)을 나타낸 것이다.
도 7 a 및 7b는 각각 조성물 F 및 G에 대한 트라마돌 및 APAP의 방출 프로파일을 나타낸 것으로, 트라마돌과 카라게난 복합체를 갖는 경우와 갖지 않는 경우의 영향을 보인 것이다.
도 8은 락토스, 에어로실 및 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 필러를 갖는 4 제형 F-No.2 내지 F-No. 5에 대한 APAP의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 9는 락토스, 에어로실 및 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 필러를 갖는 4 제형 F-No.2 내지 F-No. 5에 대한 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 10은 IR 및 ER의 이층 제형을 가정하여, 락토스, 에어로실 및 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 필러를 갖는 4 제형 F-No.2 내지 F-No. 5에 대한 APAP의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 11은 IR 및 ER의 이중층 제형을 가정하여, 락토스, 에어로실 및 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 필러를 갖는 도 8의 4 제형 F-No.2 내지 F-No. 5에 대한 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 12는 제형 F-No. 6로부터의 APAP 및 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 13은 IR 및 ER의 이중층 제형을 가정하여, 제형 F-No. 6로부터의 APAP 및 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 14는 제형 F-No. 7 및 F-No. 8로부터 APAP의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 15는 제형 F-No. 7 및 F-No. 8로부터 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 16은 IR 및 ER의 이중층 제형을 가정하여, 제형 F-No. 7 및 F-No. 8로부터의 APAP의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 17은 IR 및 ER의 이중층 제형을 가정하여, 제형 F-No. 7 및 F-No. 8로부터의 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 18은 제형 F-No. 7, F-No. 9 및 F-No. 10으로부터 APAP의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 19는 제형 F-No. 7, F-No. 9 및 F-No. 10으로부터 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 20은 IR 및 ER의 이중층 제형을 가정하여, 제형 F-No. 7, F-No. 9 및 F-No. 10으로부터 APAP의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 21은 IR 및 ER의 이중층 제형을 가정하여, 제형 F-No. 7, F-No. 9 및 F-No. 10으로부터 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 22는 제형 F-No. 10, F-No. 11 및 F-No. 12로부터 APAP의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 23은 F-No. 10, F-No. 11 및 F-No. 12로부터 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 24는 IR 및 ER의 이중층 제형을 가정하여, 제형 F-No. 10, F-No. 11 및 F-No. 12로부터 APAP의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 25는 IR 및 ER의 이중층 제형을 가정하여, 제형 F-No. 10, F-No. 11 및 F-No. 12로부터 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 26은 상이한 pH 완충제 및 증류수에서 제형 F-No. 10로부터 APAP의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 27은 상이한 pH 완충제 및 증류수에서 제형 F-No. 10로부터 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 28은 IR 및 ER의 이중층 제형을 가정하여, 상이한 pH 완충제 및 증류수에서 제형 F-No. 10로부터 APAP의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 29는 IR 및 ER의 이중층 제형을 가정하여, 상이한 pH 완충제 및 증류수에서 제형 F-No. 10로부터 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 30은 용출시 상이한 교반속도(rpm)에서 제형 F-No. 7로부터 APAP의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 31은 용출시 상이한 교반속도(rpm)에서 제형 F-No. 7로부터 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 32는 IR 및 ER의 이중층 제형을 가정하여, 용출시 상이한 교반속도(rpm)에서 제형 F-No. 7로부터 APAP의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 33은 IR 및 ER의 이중층 제형을 가정하여, 용출시 상이한 교반속도(rpm)에서 제형 F-No. 7로부터 트라마돌 HCl의 방출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 34는 F-No. 13에 대해, 처음 2시간은 pH 1.2 완충제내 및 2시간 내지 12시간은 pH 6.8 완충제내에서, 50 rpm 하에서, F-No. 13으로부터 (a) APAP 및 (b) 트라마돌 HCl의 용출 프로파일을 나타낸 것이다.
도 35는 F-No. 13 이중층 정제 구체예를 제조하는 제조방법을 나타낸 흐름도이다.
도 36은 본 발명의 ULTRACET 정제 및 ER 정제를 복수로 경구 투여한 후, 트라마돌의 평균혈장농도-시간 프로파일을 부분적으로 나타낸 것이다.
도 37은 본 발명의 ULTRACET 정제 및 ER 정제를 복수로 경구 투여한 후, APAP의 평균혈장농도-시간 프로파일을 부분적으로 나타낸 것이다.

상세한 설명

본 발명은 경구 투여를 통해 환자에게 APAP 및 트라마돌을 조율 송달(coordinated delivery)할 수 있는 제형에 관한 것이다. 특히 본 발명은 위장관을 경유한 연장 전달(extended delivery)을 통해 환자에게 APAP 및 트라마돌을 조율 송달할 수 있는 제형에 관한 것으로, 상기 전달 과정 중에 제형은 붕해되고 연장된 시간 동안 점진적으로 방출된다.

본 발명에서, 하기 용어들은 하기에 정의된 바대로 사용된다. 본 명세서 및 청구범위에서, "하나" 및 "그"는 명확히 다르게 지시되지 않은 한, 복수를 의미하는 것으로도 사용된다.

본 명세서에서, "트라마돌"은 달리 특정되지 않는 한, 트라마돌 자체, 트라마돌 염 또는 이온 결합에 의해 카라게난과 복합체를 형성하는 양이온 성질을 갖는 트라마돌 유도체를 의미한다.

"생물학적 활성제"는 생물학적으로 유익한 치료적 효과 또는 침투증강, 통증 경감 및 피임과 같은 다른 의도된 효과를 나타내도록 의도된 모든 물질을 지칭하는 것으로 가장 광범위한 의미로 사용된다. 본 명세서에서 "약물"이라는 용어는 생물학적으로 유익한 치료적 또는 기타 의도된 효과를 생성하도록 의도된 모든 물질을 의미한다.

도 1a는 이중층, 즉 두개의 층을 갖는 정제의 단면을 나타낸 것이다. 이 이중층 정제에서, 한 층이 다른 층 상부에 존재하는 것과 같이, 두 층은 직접적으로 매우 친밀하게 접촉하여 존재할 수 있다. 일 실시형태에서 정제(20)는 속방층(immmediate release (IR); 22)과 함께, 이에 연결된 연장층(extended release(ER) layer; 24)(트라마돌 복합체 입자(28)를 포함한다)을 포함한다. 상기 제형은 약학적 활성 성분(APIs) (APAP 및 트라마돌)을 포함하는 두개의 층만을 갖는다. 다른 실시형태에서, 도 1a에 나타낸 구조는 도 1b에 나타낸 형태의 전체 단면의 일부일 수 있다. 이 형태는 전형적인 알약(pill) 형태, 연장된 정제 형태, 구형, 오이형 등일 수 있으며, 이는 편의상, 본 명세서에서 특히 다른 것으로 정의되어 사용되지 않는 한, "정제"로 지칭된다. 도 1b에 나타낸 형태에서, 정제(30)는 속방층(22)으로 둘러싸인 연장층(24; 트라마돌 복합체 입자(28)를 포함한다)을 포함한다. 따라서 서방 물질은 속방층으로 둘러싸인 코어(바람직하게 층-형태 또는 정제-형태)일 수 있다. 나아가, 정제는 도 1c에 나타낸 정제(40)와 같이, 두개의 IR층 사이에 낀 ER층을 가질 수 있다. 어떤 형태의 정제이든 추가적으로 외부 코팅층(또는 코팅, 비록 도 1a-1c에 도시되지는 않았지만)을 포함할 수 있다. 외부 코팅층은 IR층(22)을 둘러쌀 수 있고, IR층에 의해 둘러싸여지지 않은 ER 물질을 둘러쌀 수도 있다.

일 측면에서, 본 발명의 제형은 APAP 및 트라마돌을 일정 시간에 걸쳐 천천히 연장된 방식으로 방출하는 고형의 컴팩트한 형태를 포함한다. 예를 들면, 고형의 컴팩트한 제형은 이중층의 일층일 수 있고, 또는 매우 빨리 방출(또는 속방)되는 외부층에 의해 둘러싸인 코어일 수 있다. 일반적으로, 고형의 컴팩트한 형태는 트라마돌 활성 성분을 위장관내로 천천히 방출시키고 흡수되는 트라마돌 복합체 물질을 포함한다. 카라게난의 염기 약물(basic drug)과의 복합체 형성은 Aguzzi 등의 "Influence of Complex solubility on Formulations based on Lambda Carrageenan and Basic Drugs"(AAPS PharmSciTech 2002; 3(3) Article 27)에 기재되어 있다.

트라마돌 복합체 물질은 트라마돌 물질을 포함하며, 이는 트라마돌 자체(base), 그 염 또는 그 에스테르일 수 있다. 트라마돌 물질은 (1R, 2R 또는 1S, 2S) - (디메틸아미노메틸)-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥사놀 (트라마돌), 그 N-옥사이드 유도체 ("트라마돌 N-옥사이드"), 및 그 O-데스메틸 유도체 ("O-데스메틸 트라마돌") 또는 그 혼합물 중 어느 하나이다. 또한 트라마돌 물질의 각 입체이성체, 라세미체를 포함하는 입체이성체들의 혼합물, 염산염, 시트레이트, 아세테이트 등과 같은 아민의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 다형 등을 포함한다. 트라마돌은 그루넨탈에서 상업적으로 입수할 수 있다. 트라마돌 제법은 공지되어 있으며, 예를 들면 미국 특허 제 3,652,589 호 및 RE 39221호에 개시되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참조로 삽입된다. O-데스메틸 트라마돌은 자유염기 트라마돌을 O-데스메틸화 반응 조건하에서 처리, 즉 트라마돌을 NaOH 또는 KOH와 같은 강염기, 티오페놀 및 디에틸렌글리콜(DEG)과 함께 가열 환류 하며 반응시켜 제조한다 (Wildes et al, J. Org. Chem., 36, 721 (1971) 참조). 트라마돌 HCl은 음이온성 폴리머와 복합체를 형성하기 위한 트라마돌 물질로서 바람직하다. 트라마돌 자체, 또는 트라마돌의 상이한 할로겐 염 등과 같은 트라마돌과 연계된 상이한 염들의 사용은 트라마돌의 카라게난과의 복합체 형성에 많은 영향을 미치지 않으며, 따라서 생성되는 ER 정제의 방출 속도에 있어서 유의적인 차이를 유발하지 않아야 한다. 당업자는 과도한 실험없이 본 명세서 기재에 기초하여 이에 따라 조성을 조정할 수 있다.

복합화 폴리머는 수용성이며, 겔형성능이 있고 음이온성을 갖는다; 이들은 설페이트, 카복실레이트, 포스페이트나 기타 양이온성 약물과 상호작용하는 음 전하를 띠는 그룹과 같은 펜던트기를 함유한다. 바람직하게, 복합화 폴리머는 펜단트 음이온기를 갖는 폴리사카라이드-기초 물질 (환언하면, 음이온성 폴리사카라이드, 특히 설페이트화 폴리사카라이드)이다. 특히 바람직하게는 카라게난이다. 카라게난은 해조류에서 수득되는 설페이트화 폴리사카라이드이다. 일반적으로 카라게난의 형태는 카파(kappa), 이오타(iota) 및 람다(lambda)를 포함하며, 이들 모두는 실온에서 물과 함께 겔을 형성한다. 카라게난의 상이한 형태는 상이한 부드럽거나 억센 성질을 갖는 겔을 형성할 수 있다. λ-카라게난과 염기성 약물과의 복합화는 Aguzzi 등에 의해 기술된 바 있으며(AAPS PharmSciTech 2002; 3(3) Article 27), 상기 문헌은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.

복합화 폴리머는 생체적합성이며 무독하다. 이들은 충분한 분자량을 가지고 있어 활성성분과 함께 겔을 형성할 수 있다. 특정 이론에 얽매임 없이, 양이온 약물은 음이온 폴리머의 음이온 펜던트기와 상호작용하여 폴리머 가닥간에 정전기성 상호작용을 유발하고, 따라서 극성 용매(예, 물)이 트라마돌에 천천히 침투하도록 폴리머 가닥을 위치시키는 것으로 생각된다. 일반적으로 람다 카라게난의 분자량은 100,000-500,000 달톤이다. 람다 카라게난은 두 종류의 점도로 시판되고 있다. 하나는 FMC사의 VISCARTN® GP 109 (저점도, 37℃에서 전단 속도 20s^-1로 측정하였을 때, 약 760 cPs의 점도를 가짐)이고, 다른 하나는 VISCARTN® GP 209 (고점도, 37℃에서 전단 속도 20s^-1로 측정하였을 때, 약 1600 cPs의 점도를 가짐)이다. 본 연구에서, VISCARTN® GP 109이 더욱 유용한 것으로 밝혀졌다. 바람직한 카라게난 등급은 저분자의 람다 카라게난이다. 카파-카라게난과 같은 다른 카라게난도 사용될 수 있다. 람다 카라게난은 유사한 카파 및 이오타 형태와 비교시 설페이트기의 양이 많은 것을 특징으로 한다. 람다 카라게난이 매우 가용성인 약물과 강하게 상호작용하는 것이 입증되었으며, 트라마돌과도 매우 잘 상호작용하는 것으로 밝혀졌다. 하기 표는 카라게난이 트라마돌과 복합체를 형성하여 트라마돌의 방출을 늦추는데 효과적임을 보여준다. 표 1은 람다 카라게난과의 복합체 형성이 방출 지속시간 갭(T₈₀ 비율)을 감소시키는 것을 보여준다.

표 1

상기 표 1에 나타난 바와 같이, 람다 카라게난이 가장 낮은 값의 T₈₀ 비율 (1.4)를 가졌다. T₈₀은 APAP(약물이 트라마돌인 경우, 트라마돌에 대해서도 유사하게)의 누적 용해가 80%에 이르는 시간을 의미한다. T₈₀ 비율은 (APAP의 T₈₀ / 트라마돌의 T₈₀)을 의미한다. 람다 카라게난 제형의 가장 낮은 값의 T₈₀ 비율(1.4)은 2개의 활성 약제학적 성분(APIs), 즉 약물간의 지속시간 갭이 이 제형에서 가장 많이 유효하게 감소하였음을 의미한다. 이와 비교하여, 카파 카라게난을 사용한 제형에서는 T₈₀ 비율이 2.0, 에틸 셀룰로오스(EC)를 사용한 제형에서는 2.2, 비-복합 제형에서는 2.4였다. 따라서, 에틸 셀룰로오스도 지연제(retarding agent)로서 작용할 수 있으나, 카라게난 보다는 덜 유효하다. 람다 카라게난에 대한 확산 지수 n(하기에서 설명됨)은 또한 보다 더 영차(zero order) 특성을 나타내었다.

트라마돌과 복합화하는데 사용될 수 있는 다른 음이온 물질로 알긴산, 카복시메틸 셀룰로오스 등을 포함한다. 그러나 이러한 다른 음이온 물질은 카라게난보다는 약한 복합력을 가진다. 덱스트란 설페이트 또는 강한 양이온 교환 수지(AMBERLITE IRP69)를 포함하는, 기타 설페이트화된 또는 설폰화된 다당류 또는 폴리머가 트라마돌과 복합하기 위한 음이온 물질이 될 수 있다.

트라마돌 복합체를 형성함에 있어서, 음이온 중합성 물질(예컨대 카라게난)에 대한 트라마돌 물질의 중량비는 대체적으로 약 1:0.1 내지 약 1:100, 바람직하게는 약 1:0.5 내지 약 1:10의 범위이다.

압축된 고형 제형에 있어서, APAP 및 트라마돌 물질은 대체적으로 트라마돌 물질에 대한 APAP의 중량비가 약 20:1 내지 1:1, 바람직하게는 약 5:1 내지 10:1, 보다 더 바람직하게는 약 6:1 내지 9:1인 비율로 존재한다. 또한, 속방(immediate release, IR) 층 내, APAP 및 트라마돌 물질은 대체적으로 트라마돌 물질에 대한 APAP의 중량비가 약 20:1 내지 1:1, 바람직하게는 약 5:1 내지 18:1, 보다 더 바람직하게는 약 10:1 내지 16:1인 비율로 존재한다. 본 발명자들은 트라마돌에 대한 APAP의 비율을 상기 범위로 한 경우, 단일 정제내에서 2개의 약물을 매우 근접한 wt% 누적 방출율을 갖도록 조율 송달하여, 처음 1시간의 전달 내에 실질적으로 30 wt%를 초과하는 누적 방출을 나타내고 약 12 시간의 지속 전달을 유지하는 것을 발견하였다.

ER 물질에 부착하는데 사용될 수 있는 IR 층은 APAP, 트라마돌, 및 부형제, 예컨대 붕해제, 바인더 및 필러를 포함한다. 마그네슘 스테아레이트, 분말 셀룰로오스, 옥수수 전분, 젤라틴화 전분, 소듐 전분과 같은 물질이 사용될 수 있다. 쉽게 용해되는 바인더, 예컨대 젤라틴화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 검 등은, 제형이 수용성 환경에 들어가기까지 서로 다른 성분들을 일시적으로 모두 뭉쳐 놓는 것을 돕는다. 이러한 바인더들은 빠르게 용해하고, IR 층을 분리하여 약물이 방출되게 한다. 붕해제, 예컨대 소듐 전분 글리콜레이트, 분말 셀룰로오스, 섬유성 셀룰로오스 및 분말 실리카는, 바인더가 용해되어 없어짐에 따라, 층이 즉시 및 보다 균일하게 분리되도록 돕는다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 또한 사용될 수 있다.

ER 층 바로 옆의 IR 층은 무시하고, ER 층과 관련하여, 본 발명자들은 트라마돌의 누적 방출이 40 wt% 일때, APAP의 누적 방출이 트라마돌의 누적 방출과의 차이가 25 wt% 미만이 되는 방출을 달성할 수 있었다. 본 발명자들은 또한, 트라마돌의 누적 방출이 40 wt%일 때, APAP의 wt% 누적 방출이 트라마돌의 wt% 누적 방출과의 차이가 20 wt%를 초과하지 않는 서방출(sustained release)을 달성할 수 있었다. 본 발명자들은 또한, 트라마돌의 누적 방출이 40 wt%일 때, APAP의 wt% 누적 방출이 트라마돌의 wt% 누적 방출과의 차이가 10 wt%를 초과하지 않는 서방출을 달성할 수 있었다. 본 발명자들은 나아가, 적어도 12 시간의 서방출을 위한 처음 1시간 이후의 서방출에 있어서, APAP의 누적 방출wt% 가 트라마돌의 누적 방출wt%와의 차이가 10 wt%를 초과하지 않도록 할 수 있었다. 서방 누적 방출은 pH 6.8에서 용출용 완충액 중 시험관내 37℃, 50rpm/900ml에서 미국 약전 기구 II(USP II) 패들법(표준 USP 인공장액(단 효소는 불포함)으로 평가될 수 있다.

본 발명에 따른 정제의 일부(예컨대, 2중층 정제의 층 중 어느 한 층)는 바람직하게는 입자를, 활성 약제학적 성분 및 존재할 수 있는 다른 부형제들을 포함하는 입자 또는 과립(granules)과의 압축(compression) 공정에 의해 제조된다. 도 1A 등에 나타난 것과 같은 속방층(immediate release layer)으로 도포되기 전에, 지속 방출 층(extended release layer)의 물질은 압축 유니트로 압축된다. 바람직하게, 이러한 입자들은 약 30μ 내지 3000μ, 보다 바람직하게는 약 lOOμ 내지 lOOOμ, 가장 바람직하게는 약 150μ 내지 400μ의 평균 입자 직경을 가진다. 용어 "입자 직경"은 일반적으로 입자가 구형이 아닌 경우 입자의 보다 긴 치수를 지칭한다.

트라마돌 복합체는 입자 직경이 약 30μ 내지 3000μ, 보다 바람직하게는 약 lOOμ 내지 900μ, 가장 바람직하게는 약 150μ 내지 300μ인 입자 사이즈를 가지는 것이 바람직하다.

지속 방출 층(extended release layer) 또는 코어는 부형제로서 다양한 수-불용성 물질을 포함할 수 있다. 이러한 수-불용성 물질의 예로는 폴리머를 포함하며, 이러한 폴리머는 소수성 폴리머일 수 있다. 유용한 수-불용성 물질의 예로는 에틸 셀룰로오스, 부틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 등의 하나 이상을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

ER 층 또는 코어는 활성 약제학적 성분 및 활성 성분의 방출을 제한할 수 있는 적어도 하나의 물질, 및 다른 성분들을 결합함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, ER 층 또는 코어는 다양한 부형제를 포함할 수 있으며, 이들은 희석제, 활택제(glidants), 바인더, 과립화 용매, 과립화제, 항-응집제(anti-aggregating agents), 완충제, 윤활제를 포함한다. 예를 들어, 임의의 희석제는 당, 예컨대 수크로스, 락토스, 만니톨, 글루코스; 전분; 미세결정성 셀룰로오스; 솔비톨, 말토덱스트린, 칼슘 염 및 소듐 염, 예컨대 칼슘 포스페이트; 칼슘 설페이트; 소듐 설페이트 또는 유사한 무수 설페이트; 칼슘 락테이트; 기타 락토스 물질, 예컨대 무수 락토스; 및 락토스 일수화물의 하나 이상을 포함할 수 있다. 하나의 바람직한 희석제는 락토스이다.

바인더는 물질들(예컨대 ER 물질의 그것들)을 함께 뭉치는데 사용될 수 있다. 적절한 바인더는 이하 예시되는 물질들, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스, 솔비톨, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 아라비아 검, 젤라틴, 아가, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO) 등의 하나 이상을 포함할 수 있다. HPMC는 방출 시간을 연장하는데 도움을 주는 경향이 있으므로 본 발명의 제형에서 바람직하게 사용된다. HPMC E5는 HPMC K4M에 비하여 훨씬 낮은 MW를 가지며 바인더로서 기능한다. 점도(viscosity)는 HPMC E5의 경우 2% 용액에서 약 5 cps이고, HPMC K4M의 경우 약 4000 cps이다. 점도의 차이로 인해, HPMC E5는 속방(IR) 과립화용 바인더로서 바람직하고, HPMC K4M는 지속 방출 제형용으로 바람직하다. 또 다른 바람직한 물질은 폴리에틸렌 옥사이드이다. 제형내 약물 방출에 있어서, 첫째, 물이 폴리머 내로 침투하고; 이어서 물 침투에 반응하여 폴리머 쇄 이완이 일어난다. 그 결과로, 물질이 부풀게 됨에 따라, 약물 분자는 폴리머를 통하여 확산한다. HPMC 및 PEO와 같은 바인더는 또한 겔을 형성하는 특성을 가지는데, 이러한 겔은 액체의 약물로의 침투를 방해하여 제형으로부터 약물의 방출이 지연되게 한다. 높은 MW 및 점도로 인해, HPMC 및 PEO는 지속 방출 제형에 유용하다.

윤활제 및 항-응집제는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 콜로이드성 실리카, 스테아린산, 왁스, 경화식물성유, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴설페이트, 마그네슘 라우릴설페이트 및 dl-류신의 하나 이상을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 유용한 윤활제는 실리카 물질이며, 일 예로 상업적으로 이용가능한 콜로이드성 실리콘 디옥사이드로서 약 15 nm의 입자 사이즈를 가지는 초미립 건식(submicroscopic fumed) 실리카인 AEROSIL이 있다.

임의로, 하나 이상의 외부(outer) 코팅을 정제 위에 도포할 수 있으며, 이에 의해 포장 중 보호, 취급 및 삼키는 과정 중의 도움을 줄 수 있다. 이러한 외부 코팅은 바람직하게 빠르게 붕해되어, 속방층(immediate release layer)이 그 안에 든 활성 성분을 빠르게 방출하도록 하게 한다. 코팅은 하나 이상의 정제 코팅 물질을 포함할 수 있다. 적절한 코팅 물질은 젤라틴, 당류(예를 들어, 단당류, 이당류, 다당류, 예컨대 전분, 셀룰로오스 유도체)를 포함한다. 다른 유용한 코팅 물질은 다가(polyhedric) 알코올, 예컨대 자일리톨, 만니톨, 솔비톨, 폴리알킬렌 글리콜 등을 포함한다. 이러한 코팅 물질 및 그들의 사용 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 유용한 코팅 물질의 예로는 SURELEASE 및 OPADRY(양자 모두 Colorcon, West Point, Pa., USA로부터 이용가능함)가 있다. 정제를 코팅하는 장치 및 방법은 정제 제조 기술 분야에 잘 알려져 있다. 또한, 임의로, 보다 더 광택이 나는 표면을 제공하기 위해, 카르나우바(Carnauba) 왁스와 같은 왁스 물질을 표면 연마제(finish)로서 사용할 수 있다.

본 발명의 제형 정제를 제조하는 공정은 정제 형성의 전통적인 기술들을 채용한다. 일 측면에 있어서, 지속 방출 물질로 지속 방출 층을 형성한 후, 속방층으로 도포하고, 임의로 하나 이상의 외부 코팅으로 도포한다. ER 물질은 또한 정제의 코어일 수 있다. ER 물질은, 성분 입자들을 함께 압축하여 압축 형태로 함으로써 형성될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 일 구체예인 압축 형태는 약 4 내지 20 KP/cm²의 경도(hardness)를 가진다. 또한, 상기 성분들의 입자 또는 과립 형태는, 다양한 종류의 과립기 내 과립화; 저 전단(shear) 과립기, 유동층 과립기(fluidized bed granulator), 고 전단 과립기 등을 포함하는 적절한 기술의 하나 이상의 공정내 과립화에 의해 형성될 수 있다.

본 발명의 정제는 당업계에 공지된 어떤 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 정제 생산을 위한 통상적인 방법은 직접 압축("건식 블렌딩"), 건식 과립화에 이은 압축, 및 습식 과립화에 이은 건조 및 압축을 포함한다.

바람직하게, 정제 또는 정제의 층은, 활성 성분의 블렌드를 직접적으로 압축하는 것을 수반하는 직접 압축법에 의해 형성된다. 일 예로, 블렌딩 후에, 분말 블렌드를 정제 프레스(예컨대, 회전식 프레스)의 금형 공간 내로 충진하고, 상기 프레스가 물질을 정제 형태로 프레스한다. 본 명세서에서 사용된 정제는 모서리가 둥근 직사각형(rounded rectangular) 단면을 가지는 전통적인 길게 늘어진 형태(elongate shape), 구형, 디스크-필 형태(disk-pill shape) 등을 가질 수 있다. 물질은 정제 형태로 압축되어 바람직하게는 약 2 내지 6 KP 사이의 경도를 가지고, 정제가 건조된 경우 약 4 KP의 바람직한 값을 가진다. 본 발명에 있어서, IR 또는 ER 층 또는 정제는 습식 과립법을 통하여 압축되고, 경도는 6 KP 이상이다.

입자 또는 과립의 생성에 이어서, 압축될 과립을 위해, 바람직하게 0.5 %wt 물을 초과하지 않는 과립을 제공하기에 충분한 조건하에서 물질을 건조할 수 있다. 본 발명에 있어서, IR 및 ER 과립의 LOD(loss on drying, 건조로인한 손실) 범위는 건조 후에 1.0% 내지 3.0%의 수분 레벨이 되게 한다. 물질은 약 50℃의 바람직한 온도에서 건조될 수 있다. 건조 온도 범위는 적절한 길이의 시간, 예를 들어 12 - 16 시간 동안 바람직하게 약 40℃ 내지 50℃이며, 용매 및/또는 물과 같은 액체를 제거한다. 실험실 규모에서, 건조 시간은 12 - 16 시간이다. 산업적 규모에서, 시간은 보다 짧을 수 있고, 일 예로 유동층 건조기(fluid bed dryer)를 사용하는 경우 약 0.5 내지 2시간일 수 있다.

2중층 정제에서, 어느 한 층을 다른 층 상부에 배치(deposited)할 수 있으며, 일 예로, IR 물질의 층을 ER 층 상부에 배치하거나 부착시킬 수 있으며, 그 반대일 수도 있다. 유사하게, IR 물질의 2개의 층 사이에 샌드위치된 ER 층을 가지는 제형을 동일한 방법으로 형성할 수 있다. 유사하게, IR 물질로 된 바깥(surrounding) 층을 코어 상부에 위치시켜, ER 코어를 둘러싸는 IR 층을 가지는 ER 정제를 형성할 수 있으며, 그 결과 정제는 환자에게 치료적 안도를 위한 서방성 뿐만 아니라 속방성을 제공할 수 있다.

정제 제조에 있어서, 층을 가지는 정제 또는 고형 코어 상부에 바깥(surrounding) 층을 가지는 정제를 형성하는 장치 및 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 지속 방출 코어의 코어 상부에 위치하는 속방층은 다양한 과립화 공정에 의해 달성될 수 있다. 또한, 2중층 정제는 2중층 형성 프레스를 사용함으로써 제조될 수 있다. 2중층 정제를 형성하는 한 가지 방법은, 일 층을 위한 과립 또는 입자(예를 들어, ER 물질)를 일 층으로 압축한 후, 다른 층을 위한 과립 또는 입자(예를 들어, IR 물질)를 압축하여 2중층 정제-유사 구조를 형성하는 것이다. 3중층 정제를 형성하기 위해, 세 번째 층(예를 들어, IR 층)을 2중층 정제-유사 구조의 선택된 측면(예를 들어, ER 측면) 상부에 압축할 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 전체 정제의 활성 성분에서 약 30 wt% 내지 90 wt%, 바람직하게는 약 40 wt% 내지 80 wt%, 보다 바람직하게는 약 50 wt% 내지 70 wt%의 APAP가 정제 ER 코어에 위치한다. 다른 한편으로, 일반적으로, 약 30 wt% 내지 100 wt%, 바람직하게는 약 50 wt% 내지 90 wt%, 보다 바람직하게는 약 60 wt% 내지 80 wt%의 트라마돌이 정제 ER 코어에 위치한다. APAP 및 트라마돌 활성 성분의 잔량은 ER 층 다음의 IR 층에 위치하여 치료 효과를 위한 약물의 혈청 수준을 급상승시킬 수 있다.

절차 및 장비

이하에 본 발명의 제형을 제조, 평가 및 사용을 위해 이용될 수 있는 전형적이며 예시적인 장비 및 절차에 대해 설명하기로 하겠다. 람다 (λ) 카라게난이 예시로서 언급된다. 습식 과립법으로 매트릭스 정제를 제조하였다. 다양한 제제에 대한 상세한 조성에 대해서는 이하 표에 나타내었다. 일반적으로, 제형을 제조하는 공정으로, 트라마돌 HCl을 60% 에탄올 용액 (1:1.5, w/v)에 용해시키고, 트라마돌 HCl 용액에 λ-카라게난을 광구 용기에서 교반기로 혼합하면서 천천히 가하여 복합체를 제조하였다. 이어, 예비-블렌딩된 APAP/HPMC 분말을 복합체와 혼합하여 균일한 습윤 페이스트를 제공하였다. 페이스트를 1.0 mm 메쉬 스크린에 통과시킨 다음, 45 ℃에서 밤새 건조시켰다. 건조 과립을 1.0 mm 메쉬 스크린을 통해 체질한 후, 매트릭스 형성 폴리머 및 Mg 스테아레이트를 포함하는 기타 부형제와 블렌딩하였다. 19.5mm X 8.5mm 타원형 펀치 및 다이 세트가 장착된 회전 정제 프레스를 이용하여 이들 과립으로부터 각각 약 600 mg 무게의 정제를 압축하였다. 압축력은 약 20KN이고, 정제의 경도 및 두께는 각각 7-10 KP 및 3.9 mm이었다. 추가 조사를 위해 모든 제제를 실온에서 밀봉 용기에 보관하였다.

활성 성분 및 부형제의 혼합 및 니딩에 K5SS 믹서 (Kitchen Aid, USA)를 이용하였다. 화합물의 과립화 및 체질에는 AR400 타입 FGS (Erweka, Germany) 제립기가 이용되었다. 정제 압축에 ZP 198 회전 정제 프레스 (Shanghai Tianhe Pharmaceutical Machinery Co., Ltd., China)가 이용되었다. 압축 정제의 시험관내 용해 시험에 VK7000 (VANKEL, Germany) 용해 시스템이 이용되었고, 정량 분석에는 SHIMADZU의 LC-1OA HPLC가 이용되었다. USP I (바스켓) 방법 및 USP II (패들) 방법 모두에 용해 시험기가 이용될 수 있다. USP 용해 방법에 대한 상세한 설명은 미국 약전 30판 pp. 277-284 "Dissolution" 부분[United States Pharmacopeial Convention, Rockville, MD (2007)]에서 찾아볼 수 있다. USP I 및 USP II와 같은 용해 시험이 인간 환자의 위장관에서 약물의 생체내 용해를 합리적으로 예측할 수 있다는 것은 당업계에 주지의 사실이다. FDA는 시험관내/생체내 상관성으로 인해 경구용 제제를 개발하는데 필요한 시험으로 USP 용해를 추가하였다. 예를 들면, [(1) Dressman, Jennifer B.; Amidon, Gordon L.; Reppas, Christos; Shah, Vinod P, Abstract of "Dissolution testing as a prognostic tool for oral drug absorption: immediate release dosage forms", Pharmaceutical Research (1998), 15(1), 11-22, Plenum Publishing Corp.; (2) Shah, Vinod P., Abstract of "The role of dissolution testing in the regulation of pharmaceuticals: the FDA perspective", Pharmaceutical Dissolution Testing, (2005), 81-96, Taylor & Francis, Boca Raton, Florida; 및 (3) Uppoor, V. R. S., Abstract of "Regulatory perspectives on in vitro (dissolution)/in vivo (bioavailability) correlations", Office of Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics, FDA, CDER, Rockville, MD, USA, Journal of Controlled Release (2001), 72(1-3), 127-132, Elsevier Science Ireland Ltd.]를 참조바람.

전형적인 카라게난은 λ-카라게난이다. λ-카라게난 (VISCARTN® GP109, VISCARTN® GP209)은 FMC BioPolymers로부터 구입하였다. HPMC 2910 (METHOCEL® K4M,), HPMC 2208(METHOCEL™ E5, METHOCEL™ E15) 및 폴리에틸렌 옥사이드 (POLYOX® WSR N12K)는 COLORCON에 의해 공급되고 있다.

제조한 매트릭스 정제로부터 시험관내 약물 방출 조사는 USP II (패들) 방법에 따라 VK7000 용해 시스템을 이용하여 용해 매질 (pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 완충 용액 및 증류수, USP에 따라 제조)로 37±0.5 ℃에서 50-100 rpm/900 ml의 조건으로 12 시간동안 수행하였다. pH 6.8 완충제는 무효소 USP 인공장액 (SIF)과 조성이 동일하고; pH 1.2 완충제는 무효소 USP 인공위액 (SGF)과 조성이 동일하며; pH 4.0 완충제는 0.05 mol/l 아세트산 및 0.05 mol/l 소듐 아세테이트를 사용해 pH를 4.0으로 조정해 제조하였다. 용해 매질 샘플 (pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 완충 용액 및 증류수)을 일정한 간격으로 취해 0.45μm 막으로 여과하고, 방출 매질내 트라마돌 HCl 및 APAP의 양 농도를 HPLC로 조건을 다음과 같이 하여 측정하였다. Xterra RP8 (4.6×5.0 mm, 5μm, Waters, USA)가 HPLC 분석용 칼럼으로 사용되었고, 0.5% NaCl 수용액/메탄올 (85/15) 용액이 이동상으로 사용되었다. 이동상의 유량은 1 ml/min이고, 주입 부피는 10 μl이었다. 검출기로는 SHIMADZU SPD-IOA UV 검출기가 사용되었고, 검출 파장은 275 nm로 설정하였다.

기준 표준으로부터 작성된 적절한 보정 곡선을 이용하여 샘플에 존재하는 약물의 양을 계산하였다. 특정 시간에 용해된 약물을 방출 퍼센트 대 시간 곡선으로 플롯팅하였다. 용해 데이터를 당업계에서 폴리머 시스템으로부터 약물 방출 거동을 묘사하기 위해 이용되고 있는 당업계에 널리 알려진 지수 방정식 (수학 모델 코스마이어 방정식)에 따라 피팅하였다.

*

상기 식에서,

M_t/M_∞는 시간 t에서 약물 방출 분율이고;

k는 폴리머 시스템 및 약물을 포함하는 방출 속도 상수이며;

방출 지수 크기 "n"은 약물 방출 메카니즘을 나타내는 확산 지수이다.

정제에 대한 n 값, n=0.45는 고전적인 픽(Fickian) (케이스 I, 확산-제어 약물 방출), 0.45<n<0.89는 비픽(non-Fickian) (Anomalous, 약물 확산 및 폴리머 부식 방출), n=0.89는 케이스 II (0차, 부식 - 제어 방출) 및 n>0.89는 슈퍼 II 타입 방출을 나타낸다. 변칙적 운반 (비픽)은 확산 및 부식 제어-약물 방출 양자의 조합을 의미한다.

모델 독립적 접근 (즉, 용해 효율 (DE) 및 평균 용해 시간 (MDT))을 이용하여 제조한 제제의 약물 방출 정도 및 속도의 차이를 비교하고, 프로파일 차이를, 특정 시간, t 까지의 용해 곡선 아래 면적으로 정의되며 동일 시간에 100% 용해로 나타내어지는 직사각형 면적 비율로 표현되는 단일값으로 해석하였다.

MDT는 용해 속도 척도이다: MDT가 클수록 방출 속도는 느리다.

상기 식에서,

i는 용해 샘플 변수이고,

n은 용해 샘플 횟수이며,

t mid는 샘플링 시간 i와 i-1 사이의 중간 시간이고,

ΔM은 i와 i-1 사이에 용해되는 약물의 양이다.

실시예

하기 실시예에서는, 트라마돌 HCl, 즉 라세미 시스 - (2-(디메틸아미노메틸)-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1-올, C₁₆H₂₅NO₂) HCl이 복합체를 형성하는데 사용되었다. 트라마돌 HCl에 대한 선광도 시험시, 선형 편광에서 회전은 없었다. 그러나, 복합화는 트라마돌과 설페이트 기를 갖는 카라게난의 양이온성 상호작용이기 때문에, 트라마돌 HCl의 다른 에난티오머가 카라게난과 유사하게 복합화를 이룰 수 있을 것으로 기대된다.

실시예 1: 트라마돌 복합체 제조

먼저, 트라마돌 HCl 1 g을 탈이온수 2 ml에 용해시켰다. 얻은 약물 용액은 산성 pH를 갖는다. 이어, 0.8 g의 λ-카라게난 (FMC로부터 입수한 VISCARIN GP-I 09)를 약물 용액에 가하고, 몰타르/막자사발 세트를 이용하여 약 5 분간 분쇄하여 트라마돌 복합체 페이스트를 형성하였다. 페이스트를 오븐에서 40 ℃로 밤새 건조시켰다. 건조 복합체를 몰타르/막자사발 세트를 이용하여 분쇄한 후, 40-메쉬 스크린에 통과시켰다. HPLC를 이용하여 복합체의 트라마돌 함량을 측정하였다. 트라마돌 대 카라게난의 표적 중량비는 1.0/0.8이다.

실시예 2: 트라마돌 복합체 제조

본 실시예에서는 트라마돌 대 카라게난 비가 1.01/1.0인 것을 제외하고, 실시예 1의 복합체 제조 과정을 반복하였다.

실시예 3: 트라마돌 복합체 제조

본 실시예에서는 트라마돌 대 카라게난 비가 1.01/1.25인 것을 제외하고, 실시예 1의 복합체 제조 과정을 반복하였다.

실시예 4: 복합화 유무시 트라마돌 방출

먼저, 표 2에 기술된 부형제를 40-메쉬 스크린에 통과시켰다. 이어서, 실시예 1에서 제조한 트라마돌 복합체 또는 자유 트라마돌을 상기 스크인에 통과시킨 부형제와 표 2에 제시된 조성으로 건조 블렌딩하였다. 건조 블렌딩한 각 물질 600 mg을 9/32 인치 툴링을 약 1 메트릭톤 압축력으로 이용하여 정제로 압축하였다. 1 메트릭톤은 57 Mpa에 해당한다.

표 2

조성물 A 및 B (wt%)

인공 장액 (표준 pH 6.8 USP, 효소 무 함유)에서의 트라마돌 및 APAP의 방출 프로파일을 USP I 방법을 이용하여 50 rpm에서 측정하였다. 방출 매질내 트라마돌 및 APAP의 농도를 HPLC 방법 (Waters XTerra RP8, 5 μm, 4.6x50 mm; 이동상 85:15, v/v, 수중 0.5% NaCl:MeOH)을 이용하여 측정하였다. 도 2는 트라마돌이 복합화된 것 및 복합화되지 않은 매트릭스로부터 APAP/트라마돌 조합물의 방출 프로파일을 나타낸다. 흑색 원형 데이터점이 있는 곡선은 제제 A APAP 데이터이고, 백색 원은 제제 A 트라마돌 데이터이며, 흑색 삼각형은 제제 B APAP 데이터이고, 백색 삼각형은 제제 B 트라마돌 데이터이다. 데이터로부터 트라마돌의 방출 속도가 APAP의 속도보다 훨씬 빠르다는 것을 알 수 있는데 이때 80% 약물 방출 시간으로 정의되는 T_8O은 각각 7.3 및 17.7 시간이었다. 이들 두 약물 사이에 방출 지속시간의 갭이 있었고, T_8O 비는 2.4 이었다. 트라마돌이 카라게난과 복합화된 제제 B의 경우, 방출 지속시간 갭은 현저히 감소되었다. T_8O 비는 2.4 에서 1.4로 감소되었으며, p-값은 < 0.0001이었다. 즉, 카라게난과의 복합화는 트라마돌의 방출을 지연시킨다. 상기 표 1을 참조바람.

실시예 5: HPMC 효과

방출 지속시간을 확장하기 위해 정제 조성을 변화시킨 것을 제외하고, 실시예 4에 예시된 정제 제조 과정 및 방출 방법을 반복하였다. 표 3에 사용한 정제의 조성을 나타내었다.

표 3

도 3, 4 및 5는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 K4M (HPMC K4M)을 다른 양으로 갖는 제형 C, D 및 E 각각의 방출 프로파일이다. 흑색 원은 APAP 데이터이고, 백색 원은 트라마돌(tramadol) 데이터이다. APAP의 T₈₀ 및 트라마돌의 지속 시간 비율(duration ratio)을 도 6에 나타내었다. 흑색 원은 APAP 데이터이고, 백색 원은 트라마돌 데이터이다. 도 6은 트라마돌 복합체를 함유하는 제형에서 HPMC 함량이 APAP 방출 지속에는 상당히 영향을 미치나(HPMC 양의 증가가 T₈₀을 증가시킴), 지속율에는 큰 영향이 없음을 보여준다.

실시예 6: 트라마돌 복합체 형성의 효과

표 4

조성물 F(복합체 형성) 및 조성물 G(복합체 형성 없음)의 중량%

상기 실시예 4에 기재된 것과 동일한 제조 방법에 따라 표 4에 따른 제형 F 및 G를 제조하였다. 도 7a 및 7b는 각각 조성물 F 및 G의 트라마돌 및 APAP의 방출 프로파일을 보여준다. 흑색 원은 APAP 데이터이고, 개환은 트라마돌 데이터이다. 이들 두 제형은 APAP의 T₈₀ 프로파일은 유사하였으나, 트라마돌 방출 프로파일에는 큰 차이가 있었다. 복합체 형성으로 (제형 F), 방출 지속 시간 비율이 1.1인 트라마돌 및 APAP의 동기화된(synchronized) 방출을 얻을 수 있었다. 또한, 복합화된 트라마돌의 확산 방출 지수(diffusional release exponent)(n)은 0.731로, 복합체화되지 않은 경우의 0.502와 비교되었다. n 수치의 증가는 트라마돌 방출이 O차(정속, constant rate) 전달에 가까워졌다는 것을 나타낸다.

실시예 7: 속방성 물질

본 실시예에서는 제형이 표 5에 따른 속방성(immediate release, IR) 물질이라는 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 정제 제조방법이 반복되었다. 성분들이 건조 블렌딩에 앞서 균일한 혼합을 확실하게 하기 위하여 40 메시 스크린으로 걸려졌다. 365.2 mg의 조성물을 CAVER 압축기에 의한 약 1 메트릭 톤(metric ton)의 압력(57 Mpa에 상응) 하에서 0.75 × 0.32 인치 캐플렛(caplet) 장비를 사용하여 IR 정제로 압축하여 속방성 정제를 제조하였다. 각 IR 정제는 325 mg의 APAP를 함유하였다. 정제는 빨리 붕해되어, 15분 이내에 95% 이상의 APAP이 인공위액(SGF)(즉, 무효소 표준 pH 1.5 USP, 용출은 USP Ⅱ 방법의 표준 절차에 따라 수행) 내에서 용출되었다. 따라서 APAP을 빠르게 방출할 수 있는 IR 물질이 형성되었음을 알 수 있었다. 이 물질은 도 1A, 도 1B 및 도 1C에서 보이는 것 같은 APAP 및 복합화된 트라마돌을 함유하는 연장 방출(extended release) 조성물에 부착되는 IR 층으로 사용될 수 있다. 정제의 외층으로서, 이것은 약물을 유사하게 빠른 정도로 붕해 및 방출할 수 있다. 본 실험에서, IR 층 22는 트라마돌을 포함하지 않고 APAP이 유일한 활성 진통 성분이었다. 그러나, IR 물질이 매우 빠르게 용해되기에 트라마돌을 포함하는 것이 약물 방출 시간을 유의성 있는 정도로 연장한다고 생각할 이유는 없을 것이다. APAP 및 트라마돌을 수 시간에 걸쳐 방출하는 ER 물질과 비교시, APAP 및 트라마돌을 갖는 IR 층은 수 분 내에 용해될 것이다.

표 5

실시예 8: HPMC E5 의 경도( hardness )에 대한 효과

제형 F-No. 01A 내지 03A가 HPMC E5의 정제 압축률에 대한 효과를 알아보기 위하여 표 6A의 조제법에 따라 다양한 HPMC E5 비율을 사용하여 제조되었다. 정제 경도는 HPMC E5의 양이 증가함에 따라 증가하였다. 10 mg의 HPMC E5를 ER 층에 도입하는 것은 적절한 경도(예로, 약 6 내지 12 KP)의 정제를 생산하는데 유용하였다.

표 6A

실시예 9: 복합체 매트릭스-정제의 추가예

매트릭스 정제를 습식 과립법에 의하여 제조하였다. 다양한 제형의 상세한 조성은 표 6B 및 표 6C에 나타내었다. 트라마돌 HCl을 60% 에탄올 용액(1:1.5, w/v)에 용해시킨 다음, 광구(wide mouth) 용기 내에서 람다 카라게난을 트라마돌 HCl 용액에 서서히 첨가하며 교반기로 혼합하여 복합체를 제조하였다. 그 다음 미리 혼합된 APAP/HPMC 분말을 상기 복합체와 혼합하여 일정한 습윤 페이스트를 얻었다. 상기 페이스트를 1.0 mm-메시 스크린에 통과시킨 다음 45℃에서 밤새 건조하였다. 건조된 과립을 1.0 mm-메시 스크린으로 거른 다음 매트릭스-형성 폴리머 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 다른 부형제와 혼합하였다. 과립을 19.5 mm × 8.5 mm 타원형 펀치 및 다이 세트가 장착된 회전식 정제 프레스를 사용하여 정제 각각이 대략 600 mg 중량 정도로 압축하였다. 압축력은 대략 20 KN이었고, 정제의 경도 및 두께는 각각 대략 7 내지 10 KP 및 3.9 mm이었다. 모든 제제는 후속 연구를 위하여 밀봉된 용기 내에서 실온에서 보관되었다. 상기 정제 제조 방법은 다음의 실시예에서 그에 맞는 부형제를 포함하도록 성분을 조정하여 적용될 수 있다.

표 6B

표 6C

제형 F. No. 6 내지 F. No. 12의 조성

실시예 10: 지연 부형제

폴리에틸렌 옥사이드(PEO) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 같은 친수성 폴리머가 방출 정제 제형의 변형용 부형제로서 사용될 수 있다. 정제는 상기 실시예 9의 방법으로 제조될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 수 있을 것이다. 일단 액체와 접촉하면 이들 폴리머는 수화되고 팽윤되어 액체의 정제 매트릭스 내로의 후속 침투 및 약물의 용출을 조절할 수 있는 하이드로겔 층을 형성한다. 따라서 이러한 폴리머성 매트릭스로부터의 약물 방출은 확산, 침식(erosion), 또는 양자의 조합으로부터 얻어질 수 있다. ER 층의 매트릭스 정제는 표 7(표 7A는 APAP용, 표 7B는 트라마돌 HCl용)에서 볼 수 있는 것처럼 BID 투여를 위한 약 10 내지 12시간의 방출 지속을 얻기 위하여 다양한 함량의 HPMC 및 PEO가 λ-카라게난/트라마돌 HCl 복합체와 제형화될 수 있다. 사용된 PEO는 DOW Chemical Company로부터 구매한 POLYOX WSR N12K이었다. 이것의 분자량(MW)은 대략 1,000,000이고, POLYOX WSR N-12K-NF의 점도 범위는 2% 용액, 25℃에서 400 내지 800 cps이다. 표 7은 다양한 경험식으로부터 얻은 각각의 매트릭스 정제 제형의 용출 매개변수를 열거한다. 상기 표로부터 볼 수 있듯이, 모든 제형에서의 상관계수(R²)의 값은 약물 용출 거동을 코스마이어 모델에 의해 평가할 수 있을 정도로 충분히 높고(> 0.97), "n" 및 k의 값은 폴리머의 유형 및 농도에 따라 다양하다. 다양한 매트릭스 범위(APAP: 0.43 내지 0.88; 트라마돌 HCl: 0.46 내지 0.66)로부터 결정된 방출 지수(release exponent) "n" 값은 확산 및 침식 기작의 조합된 효과를 나타내었다. F-No. 1에서 HPMC K4M 단독으로 지연제로서 적용된 경우, 정제 경도가 비교적 낮아서(3 KP 미만) 압축을 어렵게 하였다. 그러나 락토오스 또는 AEROSIL 200을 조제에 정제 필러로서 도입하면 적절한 타정(tabletting) 특성의 보충이 가능하였다 (F-No. 2 & 3).

표 7A

표 7B

트라마돌 HCl의 시험관내 약물 방출 및 용해 파라미터

F-No.1에서 지연제로서 HPMC K4M을 단독으로 채용할 경우, 정제 경도가 상대적으로 낮았으며, 이는 압축을 어렵게 하였다. 그러나 정제 필러(tablet filler)로서 락토오스 또는 에어로실(AEROSIL) 200을 제제에 혼입시키면, 적절한 타정 특성을 보완할 수 있었다(F-No.2 & 3). 지연제로서 PEO의 단독 사용 및 HPMC K4M 및 PEO의 조합 사용 또한 시험하였다(F-No.4 & 5). pH 6.8 완충 용액(무효소 인공 장액 내에서 50 rpm으로 용해를 실행하였다. F-No.2-5에 대하여 시간의 함수로서의 용해 백분율을 도 8 및 도 9에 나타낸다.

pH 6.8 완충 용액 내의 50 rpm에서 상이한 제형의 매트릭스 정제(F-No.2-5)로부터의 (a) APAP 및 (b) 트라마돌 HCl에 대한 IR 층 함량을 가정하는 모의 방출 프로파일을 도 10 및 도 11에 나타낸다(IR 층을 가진 것으로 가정하지 않는 데이터인 도 8 및 도 9와 대비). 데이터는 평균±SD(n=3)로 나타낸다. 다이아몬드 데이터 포인트는 F-No.2 데이터를 나타낸다. 원형 데이터 포인트는 F-No.3 데이터를 나타낸다. 삼각형 데이터 포인트는 F-No.4 데이터를 나타낸다. 사각형 데이터 포인트는 F-No.5 데이터를 나타낸다. 상기 실시예 4에 나타낸 바와 같이, APAP를 신속하게 방출하여 방출된 활성 성분의 양을 신속하게 증가시키는 IR 물질이 형성될 수 있다. 마찬가지로, APAP 및 트라마돌을 신속하게 방출하는 IR 물질 또한 형성하였다. IR 물질의 층을 사용하여 ER 물질과 함께 2-층을 형성하면, APAP 및 트라마돌의 방출에 소요되는 시간을 무시할 수 있다는 가정하에 APAP 및 트라마돌 방출의 근사치를 계산할 수 있음을 입증하였다. 도 1b 및 도 1c의 구조들은 IR 층으로부터 약물을 유사한 정도로 신속하게 방출할 것이다. 도 10 및 도 11은, 정제가 도 8 및 도 9의 것들의 조성의 ER 층, 및 외층으로서 또는 2-층 구조의 한 층으로서 ER 물질에 연계된 IR 층을 가진다는 가정하에서의 모의 방출 프로파일을 나타낸다. 누적 % 방출은 전체(예를 들어, 2-층) 정제 내의 APAP(및 트라마돌)의 총량의 백분율로서 계산된 방출이다. 도 10 및 도 11은 APAP의 누적 % 방출이 제형을 위한 IR/ER(예를 들어, 2-층) 정제로부터의 트라마돌의 경우와 매우 유사하였음을 보여준다. 따라서, 복합화(complexation)에 의해 APAP 및 트라마돌 HCl의 조율 지속 방출성(coordinated extended release)이 얻어질 수 있었다.

결과는 또한, 지연제로서의 PEO 및 HPMC K4M의 조합 사용(F-No.5)이 상기의 매트릭스 중 최소의 DE% 및 최대의 MDT를 나타냄을 보여주었으며, 이는 더 높은 약물 지연 능력을 의미한다.

PEO 의 사용

제형 F-No.5 및 F-No.6은 작은 DE% 및 큰 MDT를 얻음에 있어서 HPMC K4M 및 PEO를 사용하는 장점을 보여준다. HPMC K4M 및 PEO를 1:1의 비율로 함유하는 (F-No.6). 도 12는 APAP 및 트라마돌 HCl의 누적 방출 프로파일의 비교를 보여준다. 도 13은 도 12의 데이터로부터 계산된 F-No.6의 ER 코어 및 IR 외층을 가진 2-층 정제의 모의 방출 프로파일을 보여준다. 도 12 및 도 13에서, 다이아몬드 데이터 포인트는 APAP 데이터를 나타낸다. 사각형 데이터 포인트는 트라마돌 데이터를 나타낸다. 도 12에서 APAP 및 트라마돌 HCl의 방출은 외견상 코스마이어 모델을 따른다(각각, 상관 R²=0.9967 및 0.9977). 방출 지수로부터(APAP 및 트라마돌 HCl에 대해 각각, n=0.7739 및 0.5694), 방출 기전은 비정상 수송(비픽(Non-Fickian))으로 보인다. 데이터는 서방성을 위해 적절한, 실질적으로 일정한 방출 속도를 나타낸다. 일정한 방출 속도를 가능하게 하는 서방성 용량형은 약물 확산 및 폴리머 침식(erosion) 양자 모두를 총체적으로 반영하는 것으로 보인다. 용해 매질에 놓여진 후에 매트릭스 내에서 팽창(swelling) 및 침식 양자 모두가 동시에 일어나므로, 실질적으로 일정한 방출이 유발된다. 팽창으로 인한 확산 경로 길이의 증가가 매트릭스의 지속적인 침식에 의해 보상되므로, 이러한 상황에서 일정한 방출이 일어난다.

상이한 등급의 λ- 카라게난

상이한 등급의 λ-카라게난을 가진 서방성 제형 F-No.7 및 F-No.8에 있어서, 도 14는 방출된 APAP의 누적량의 플롯을 나타내며, 도 15는 시간에 대한 트라마돌 HCl의 누적량의 플롯을 나타낸다. 다이아몬드 데이터 포인트는 F-No.7 데이터를 나타낸다. 사각형 데이터 포인트는 F-No.8 데이터를 나타낸다. 상이한 등급의 λ-카라게난(비스카린(VISCARIN)® GP-109 및 비스카린® GP-209)을 함유하는 매트릭스 사이에 약물 방출 속도의 유의적 차이가 관찰되지 않았으며, 이는 그들의 트라마돌 HCl과의 복합화 능력에 차이가 거의 없음을 의미한다. 도 16 및 도 17은 각각 도 15 및 도 15의 데이터에 기초하여 계산된 모의 2-층 정제의 누적 약물 방출을 나타낸다. 여기에서도 트라마돌 HCl의 방출 프로파일은 APAP의 것과 매우 유사하였으며, 이는 제형 F-No.7 및 F-No.8의 서방성 코어를 가진 2-층 용량형이 2가지 약물의 조율 서방성을 생성시킬 수 있음을 보여준다.

HPMC K4M 의 효과

약물 방출 프로파일에 대한 지연제의 효과를 연구하기 위하여, 고정량의 PEO(30 mg)에서 HPMC K4M 비율을 변화시킴으로써 F-No.7, F-No.9 및 F-No.10을 ER 물질로서 제형화하였다. 모든 제형이 10-12 h에 걸쳐 방출을 나타내었다. 서방성 제형 F-No.7, F-No.9 및 F-No.10에 있어서, 도 18은 방출된 APAP의 누적량의 플롯을 나타내며, 도 19는 시간에 대한 트라마돌 HCl의 누적량의 플롯을 나타낸다. 도 20 및 도 21은 각각 도 18 및 도 19의 데이터에 기초하여 계산된 모의 2-층 정제의 누적 약물 방출을 나타낸다. 다이아몬드 데이터 포인트는 F-No.7 데이터를 나타낸다. 사각형 데이터 포인트는 F-No.9 데이터를 나타낸다. 삼각형 데이터 포인트는 F-No.10 데이터를 나타낸다. 결과는, HPMC K4M의 증가량이 약물의 방출을 약간 지연시킴을 보여준다. 여기에서도 트라마돌 HCl의 방출 프로파일은 APAP의 것과 매우 유사하였으며, 이는 제형 F-No.7, F-No.9, 및 F-No.10의 서방성 코어를 가진 2-층 용량형이 2가지 약물의 조율 서방성을 생성시킬 수 있음을 보여준다.

PEO 의 효과

약물 방출 프로파일에 대한 지연제의 효과를 연구하기 위하여, 고정량의 HPMC K4M(20 mg)에서 PEO 비율을 변화시킴으로써 F-No.10, F-No.11 및 F-No.12를 ER 물질로서 제형화하였다. 모든 제형이 10-12 h에 걸쳐 방출을 나타내었다. 서방성 제형 F-No.10, F-No.11 및 F-No.12에 있어서, 도 22는 방출된 APAP의 누적량의 플롯을 나타내며, 도 23은 시간에 대한 트라마돌 HCl의 누적량의 플롯을 나타낸다. 도 24 및 도 25는 각각 도 22 및 도 23의 데이터에 기초하여 계산된 모의 2-층 정제의 누적 약물 방출을 나타낸다. 다이아몬드 데이터 포인트는 F-No.11 데이터를 나타낸다. 사각형 데이터 포인트는 F-No.10 데이터를 나타낸다. 삼각형 데이터 포인트는 F-No.12 데이터를 나타낸다. 결과는, PEO의 양을 증가시키면 약물의 방출이 약간 지연됨을 보여준다. 여기에서도 트라마돌 HCl의 누적 방출 프로파일은 APAP의 것과 매우 유사하였으며, 이는 제형 10, F-No.11, 및 F-No.12의 서방성 코어를 가진 2-층 용량형이 2가지 약물의 조율 서방성을 생성시킬 수 있음을 보여준다.

pH 의 효과

친수성 매트릭스로부터의 약물 방출 속도에 대한 용해 유체의 pH의 효과를 연구하기 위하여, 제형 F-No.10에 대하여 50 rpm에서 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8의 완충액 및 증류수로 용해 속도를 조사하였다. APAP 및 트라마돌 HCl에 대한 데이터를 각각 도 26 및 도 27에 나타낸다. 다이아몬드 데이터 포인트는 pH 1.2 데이터를 나타낸다. 사각형 데이터 포인트는 4.0 데이터를 나타낸다. 삼각형 데이터 포인트는 pH 6.8 데이터를 나타낸다. 원형 데이터 포인트는 증류수(DW: distilled water) 데이터를 나타낸다. 제형 F-No.10에 있어서, APAP 및 트라마돌 HCl의 방출 속도는 양자 모두 산성 pH에서 더 빨랐으며, 이는 산성 조건에서 그의 MDT 값이 더 낮고 DE% 값이 더 높다는 점과 일치한다. 이 결과는, 산성 매질에서 정제 코어 주변의 겔 층 형성 전에 매트릭스 정제가 표면 침식 또는 해체되어 더 빠른 약물 방출을 유발하기 때문일 수 있다. pH 6.8 프로파일은 다른 것들에 비해 느렸다. 모든 ER 시료에 있어서 최초 1 시간 동안의 방출이 낮았으며, 이는 정제가 위장을 통과할 때 상기 제형은 약물의 적은 일부만을 방출함을 의미한다. 도 28 및 도 29는, 각각 도 26 및 도 27의 데이터에 기초하여 계산된, 상이한 pH의 완충액 및 증류수 내에서의 모의 2-층 정제의 누적 약물 방출을 나타낸다. 여기에서도, 결과는 APAP 및 트라마돌의 조율 방출 용량형이 제형화될 수 있음을 보여준다.

교반 속도( rpm )의 효과

제형 F-No.7로 제조된 예시적인 ER 물질을 50 rpm, 75 rpm 및 100 rpm 교반 속도에서의 용해 실행에서 연구하였다. APAP 및 트라마돌 HCl에 대한 데이터를 각각 도 30 및 도 31에 나타낸다. 다이아몬드 데이터 포인트는 50 rpm 데이터를 나타낸다. 사각형 데이터 포인트는 75 rpm 데이터를 나타낸다. 삼각형 데이터 포인트는 100 rpm 데이터를 나타낸다. 매트릭스로부터의 약물 방출의 전체 속도는 높은 rpm에서 유의적으로 높으며, 이는 F-No.7에 있어서 APAP에 대해 5.40 h이고 트라마돌 HCl에 대해 4.28 h인 MDT 및 APAP에 대해 47.92%이고 트라마돌 HCl에 대해 60.87%인 DE%를 가진 50 rpm의 경우에 비해, 100 rpm에서 MDT가 더 작고(APAP에 대해 4.33 h이고 트라마돌 HCl에 대해 3.21 h임) DE%가 더 높다는 점(APAP에 대해 64.41%이고 트라마돌 HCl에 대해 68.24%임)에 의해 확인된다. 일반적으로, 친수성 폴리머는 액체와 접촉하면 하이드로겔 층을 생성하고, 약물 용해는 확산 및 침식의 조합을 따르며, 약물 확산이 우세하다. 그러나, 높은 rpm은 폴리머 수화보다 매트릭스 침식을 더 많이 유발하며, 이어서 더 많은 약물 확산 및 용해를 촉진할 것이다. 도 32 및 도 33은 각각 도 30 및 도 31의 데이터에 기초하여 계산된 모의 2-층 정제의 누적 약물 방출을 나타낸다. 여기에서도, 결과는 APAP 및 트라마돌의 조율 방출 용량형이 제형화될 수 있음을 보여준다.

2-층 정제의 시험관내 서방성

상기 결과에 기초하여, 표 8에 나타낸 제형 F-No.13의 조성에 따라, ER 층을 형성하고 그 위에 IR 층을 침착시키는 실시예 9의 방법으로 조정하여, 집약된 트라마돌 HCl 복합체 및 APAP의 층과 함께 IR 층을 가진 2-층 정제를 제조하였다. IR 압축 물질 및 ER 압축 물질을 이중 층 압축기에 동시에 투입하면서 이중 층 압축기를 사용하여 IR 층 및 ER 층을 함께 압축함으로써 상기 압축을 실행하였다. 물질을 압축하여 2-층 또는 다중층 정제를 형성하는 다수의 프레스가 공지되어 있으며 정제의 제조에 통상적으로 사용된다. 본 발명의 2-층 정제의 제조를 위해 당업자는 전형적인 프레스, 예를 들어 카버 프레스(Carver press)를 사용할 수 있다. 파일럿 공장 38 kg 로트에서 제형 F-No.13의 정제를 제조하였다. 표 8은 또한 ER 물질의 층 옆에 있는 IR 층의 조성을 나타낸다. 표 8에 나타낸 바와 같이, IR 및 ER 층을 가진 코어 정제상에 임의의 코팅 또한 제공되었다.

표 8

표 9에 제형 F-No. 13 이중층 정제의 3개의 파일럿 플랜트 로트(lot)를 제조하기 위한 실제 제조 데이터를 나타내었다. 제조된 3개의 파일럿 플랜트 배치(batch)에 대한 제형은 허용기준(acceptance criteria)을 만족하는 정제를 생산하였고, 튼튼하고 강한 제품의 전형적인 예가 되었다. 다른 성분으로 물 및/또는 에탄올을 가하고, 표에 표시된 대로 상응하는 층들에 대해 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 압축하여 상응하는 층들을 형성하였다. 정제를 건조시키기 위한 건조 과정에서 물 및 에탄올을 제거하였다. 상기 정제는 또한 실험실 규모(lab scale) 및 제형 개발 단계에서 평가되었던 정제의 성능과 매치되었다.

표 9

3개의 제조 배치에 대한 실제량

* 물은 건조 과정 중 제거되었고, 최종 생성물에는 나타나지 않았다.

* 물은 과립화 과정 중 제거되었고, 최종 생성물에는 나타나지 않았다.

** 에탄올은 과립화 과정 중 제거되었고, 최종 생성물에는 나타나지 않았다.

*** 코팅 과정 중 손실을 고려하여 값을 조정하였다. 이 로트에 필요한 실제량은 20% 초과 허용량(excess allowance)을 포함한다 (3 kg-----> 3.6 kg).

**** 물은 코팅 과정 중 제거되었고, 최종 생성물에는 나타나지 않았다.

IR 층을 위해 유동층(fluid bed) 과립 제조 과정을 사용하였고, ER 층을 만들기 위해 고-전단 믹서(high-shear mixer) 과립화 과정을 사용하였으며, 건조, 체거름(sieving) 및 블렌딩 단계를 거친 후, 압축하였다. 마지막으로 압축된 정제를 필름-코팅하였다. 제조 도중 사용된 주요 장비를 약술하면 다음과 같다: 과립화: 고전단 믹서 제립기(granulator), 유동층 제립기; 건조: 유동층 제립기; 밀링(milling): 요동체(oscillating sieve); 블렌딩: V-블렌더; 정제기: TMI 이중층 압축기(TMI double layer compress); 코팅: Hi-코터. 정제에 대한 제조 과정의 플로우 챠트를 도 35에 나타내었다.

IR 과립의 제조에서, 먼저 바인더 용액을 제조하였다. IR 물질 (APAP, 트라마돌 HCl, 분말(powdered) 셀룰로오스, 전호화분 녹말(pregelatinized starch), 소듐 스타치 글리콜레이트(sodium starch glycolate)를 유동층 제립기 내로 옮기고, 예비블렌딩하였다. 바인더 용액 필요량을 상기 물질 내로 스프레이하고 유동층 제립기를 사용하여 상기 물질의 과립을 형성하였다. 과립을 건조시킨 후, 체거름 밀링기(sieving mill machine)를 통해 마그네슘 스테아레이트와 함께 통과시켜 바람직한 입자크기를 얻었다. 얻어진 IR 과립을 V 블렌더를 사용하여 블렌딩하였다. ER 과립의 제조에서, 트라마돌 HCl을 60% 에탄올 용액에 용해시키고, 람다 카라게난을 가하여 복합을 형성하였다. APAP 및 HPMC El5를 SuperMixer Granulator에서 예비블렌딩하였다. 트라마돌 복합 물질 페이스트 및 APAP/HPMC El5를 고-전단 믹서를 사용하여 함께 과립화하였다. 젖은 과립을 체거름기를 통해 통과시켜 바람직한 입자크기를 얻었다. 과립을 유동층 건조기에서 건조시켰다. 건조된 과립을 다른 제제 (HPMC K4M, POLYOX) 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 체거름기를 통해 통과시킨 후, 블렌딩하여 ER 블렌드를 형성하였다. IR 블렌드 및 ER 블렌드를 약 925.8 mg의 중량에서 엠보스트 타블릿 툴링(embossed tablet tooling) (49 세트 상부, 하부 및 다이)으로 적절한 이중층 정제 압축기 (예컨대 TMI 이중층 압축기 또는 이에 준하는 것)를 사용하여 정제로 압축하였다. 정제의 3개의 배치(로트)를 만들었다. 정제 제조를 위한 툴링에 사용된 펀치의 차원 특성(dimension characteristic)은 다음과 같았다: 길이: 19.05 mm; 폭: 7.62 mm; 곡선 반경(curve radius): 5.5 mm. OPADRY Yellow YS-1-6370-G 적정량을 정제수에 넣고 혼합하여 코팅 유체 (액체)를 제조하였다. 코팅할 정제 (코어 정제)를 코팅 팬(coating pan)에 로딩하였다. 코어 정제를 코팅 팬에서 가열하고, 적절한 코터 (예컨대 Hi-코터 또는 이에 준하는 것)를 사용하여 코팅 유체로 코팅하였다. 스프레이가 완료된 후, 정제를 확실히 건조시키기 위해 팬을 계속 회전시켰다. 회전하는 정제 베드를 가로질러 카르나우바 왁스를 뿌렸다. 코팅 유체는 모든 성분이 용매에 잘 녹을 수 있는 용액일 수 있으며, 또는 코팅 유체는 당해 유체에 분산되는 몇몇 입자성 성분을 함유할 수 있다. 코팅 유체는 당 분야에 잘 알려져 있으며, 당업자는 본원에서 개시된 실시예에 기초하여 사용가능한 대체물을 알 수 있을 것이다.

정제의 제조 도중 사용된 주요 장비를 약술하면 다음과 같다:

1. 과립화: High Shear Mixer Granulator (Supermixer : 30 kg)

Fluid Bed Granulator (Glatt WSG 30 : 30kg)

2. 건조: Fluid Bed Granulator (Glatt WSG 30: 30 kg)

3. 밀링: 요동체

4. 블렌딩: V-블렌더 (100L)

5. 정제기: TMI compress

6. 코팅 : Pan-코터 (30 kg)

표 10에 로트 001, 002 및 003에서 정제의 제조에 사용된 상기 장비의 파라미터를 나타내었다. 건조 과정에서, 정제를 1 중량% 내지 3 중량%의 건조 후 수분(MafD) 목표 중량%까지 건조시켰다. 당업자는 정제의 제조에 있어 표 10 (장비의 프로세스 파라미터)의 파라미터 조건 하에서 상기 장비의 사용법에 대해 알 수 있을 것이다. 표 10에서, 설정(set-up) 파라미터 값이 각 로트에 적용되었고, (표에서 보듯이) 약간만 변동되었다.

표 10

표 11에 지속 방출형 정제를 위한 로트 001, 002 및 003에서 사용된 즉시 방출 (IR) 과립의 입자 크기 분포를 메쉬(mesh)에서 나타내었다.

표 11

IR 입자의 입자 크기 분포 (중량%)

최종 정제의 중량은 정제 당 약 951 mg이었다. 제조된 정제의 중량은 로트(lot) 당 약 114 Kg이었다.

상기 F-No. 13 정제에서 IR층의 두께는 약 3.14 mm였고, ER층의 두께는 약 3.82 mm였으며, 전체 두께는 6.96 mm였다. 상기 조건 하에서, 코팅되지 않은 정제의 평균 경도값은 8.5±1 KP였으며 마손도는 1% 미만(0.23%)이었다. 도 34는 F-No. 13(코팅된 정제)의 분해 프로파일을 나타낸 것이다. 다이아몬드형 데이터점은 APAP 데이터를 나타낸다. 사각형의 데이터점은 트라마돌 데이터를 나타낸다. 상대 표준편차(CV)값은 측정된 모든 점(n=6)에 대하여 7% 미만이었다. 첫 번째 시간에서 시작하여 12번째 시간까지 APAP의 wt% 누적 방출은 트라마돌의 값에 매우 근사하였다(10% 미만의 차이). 두 번째 시간에서 시작하여 8번째 시간까지 그 차이는 5% 미만이었다. 상기 결과는 APAP와 트라마돌의 조율된 방출을 제공할 수 있는 다수층 제형이 제조된 것을 나타낸다. 이 구체예에서, 트라마돌과 APAP의 방출 속도는 매우 근접하였다. APAP vs 트라마돌의 T₆₀, T₇₀ ,T₈₀, T₉₀ 비율은 2 미만, 실제로는 1.5 미만이고, 실질적으로는 1에 가깝다. 방출 속도 실험의 결과로부터, 이중층 정제에 있어서 IR층은 분해되어 신속하게 약물을 방출(분 단위, 예를 들면 15분 내에)하는 것이 분명해졌다. IR층에서 약물 방출 시간은 8시간 이상이 소요되는 ER층과 비교하여 상당히 단축되었다. 따라서, 이중층 정제의 ER층에서 약물의 방출 속도가 ER층만을 시험한 시험관내 분해 시험에서의 ER층과 유사할 것이라는 추정이 가능하다. F-No. 13에서 ER층은 F-No. 7에서와 거의 동일하기 때문에 방출지수 n은 APAP에 대하여는 약 0.75이고 ER층의 트라마돌에 대하여는 0.6이다.

음이온성 폴리머, 바람직하게는 정제에서 확장된 방출층을 형성하는 카라게난과 트라마돌이 복합하여 비픽 및/또는 Case II 부식 조절 방출을 제공하여 APAP와 조율된 방출이 가능한 것을 발견하였다. 상이한 정제의 성능과 비교하여 코스마이어 방정식에서 MDT, T₈₀, 및 방출 지수 n의 결정을 USP II (패들) 장치를 사용하여 다음 방법으로 시험관 내 실험으로 바람직하게 실시하였다. 패들은 용기의 안쪽 바닥에서 25 mm에 위치한다. 용해 매질은 USP 방법(무효소 USP SIF)에 따라 제조된 pH 6.8 인산염 완충 용액이고 용해는 37±0.5 ℃에서 50 rpm/900ml에서 행하였다. 용해 매질 샘플을 정상적인 간격으로 취하여 0.45μ 막 필터로 여과하여 방출 매질 중에서 트라마돌 HCl과 APAP의 농도를 HPLC에 의해 수성 완충용액/메탄올 용액을 이동상으로 사용하여 측정하였다. 이동상(pH 2.7 완충액 : 메탄올 = 73 : 27)을 0.45 um 밀리포어 필터(HAWP 04700) 또는 유사물을 통과시켜 여과하고 헬륨 분산으로 탈기하였다. 용해 표준물(100%), 37.5/325 mg을 36.11/순도 mg (±1%)의 아세트아미노펜을 50 ml 용량 플라스크에 정확하게 칭량하고 10.0 ml의 트라마돌 하이드로클로라이드 저장 용액을 옮긴 다음, 용해하여 pH 6.8 인산염 완충액으로 부피까지 희석하여 제조하였다. 트라마돌 하이드로클로라이드 저장 용액은 41.66/순도 mg (±1%)의 트라마돌 하이드로클로라이드를 100 ml 용량 플라스크에 칭량하고 용해하여 pH 6.8 인산염 완충액으로 부피까지 희석하여 제조된다. HPLC 컬럼은 SUPELCO LC-8-DB 150 x 4.6 mm; 5μm를 사용하였다. 주입 용량은 10 μl, 유속은 16분 동안의 실행 시간 동안 2.5ml/분이었으며, APAP의 잔류시간은 약 1.2분, 트라마돌 하이드로클로라이드의 잔류 시간은 약 4.0분이었다. 검출기는 Waters 490 UV 프로그램 검출기 또는 그 동등품을 사용하였다(APAP 280 nm - 1.0 AUFS; 트라마돌 하이드로클로라이드 215 nm - 0.5 AUFS). 컬럼 온도는 약 35 ℃로 하였다. USP II 방법은 표준화된 방법이다. 당업자라면 USP II 방법에 대하여 약전을 참조할 수 있다.

샘플 내의 약물의 표지(La, 특정)량 비율은 다음과 같이 계산되었다.

상기 식에서

A_sam은 샘플에 대한 트라마돌 하이드로클로라이드 또는 아세트아미노펜 피크 영역이고,

Astd는 표준물에 대한 트라마돌 하이드로클로라이드 또는 아세트아미노펜 피크 영역이며,

C_std는 표준물 농도(mg/ml)이고,

C_t1OO은 이론적 100 % 농도(mg/ml)이며,

La는 트라마돌 하이드로클로라이드 또는 APAP의 표지량이다.

본 발명에 있어서는, ER층과 관련하여 트라마돌 약 0.45 이상, 0.7 이상, 또한 0.85 이상에서도 코스마이어 방정식의 방출 지수 n을 얻을 수 있다. 바람직하게는, APAP의 방출 지수 n은 약 0.46 내지 1, 더욱 바람직하게는 약 0.6 내지 0.9, 더욱 바람직하게는 약 0.6 내지 0.8이다. 바람직하게는 트라마돌의 방출 지수 n은 약 0.46 내지 0.7, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 0.7, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 0.65이다.

또한, 본 발명에서는 이중층 정제에서 APAP vs 트라마돌의 T₈₀율을 1에 근접하게 얻을 수 있다. 바람직하게는 T₈₀율이 약 2 이하, 바람직하게는 약 1.5 이하, 더욱 바람직하게는 약 1.5 내지 1이다. 보다 바람직하게, T₈₀율은 0.9 내지 1.1이다. 또한 T₈₀은 약 8 내지 12시간이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 12시간이다. 표 12는 F-No.13에 대한 T₈₀ 데이터를 나타낸 것이다.

표 12

이중층 정제의 생체내 연장 방출

(표 9에 기술된 파일럿 플랜트 제형화에 따라 제조된)연장 방출 정제를 한국의 건강한 남성 지원자들에서 상대적 생체이용률과 기타 약동학적 특성을 기존 브랜드 제제 트라마돌/APAP 조합물(ULTRACET)과 비교하였다. ULTRACET 정제는 37.5 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드와 325 mg의 APAP를 함유한다. ULTRACET 정제는 시판되고 있다. 정제 중의 비활성 성분으로는 분말 셀룰로오스, 전호화 옥수수 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 전분, 정제수, 스테아린산 마그네슘, OPADRY^® 라이트 옐로우 및 카르나우바 왁스 등이 있다. ULTRACET 정제의 라벨링 설명과 용도는, 예를 들면 여기에 참조를 위해 그 전체가 포함되어 있는, USFDA NDA No. 021123(2004년 4월 16일자로 승인된 라벨, ⓒOMP 2003)에서 상기 패치와 그의 용도를 설명하는 라벨로 확인할 수 있다.

다음 표 13에 나타낸 바와 같이 시험 기간 사이에 4일의 세척을 실시하는 단식 조건 하에서 건강한 한국 남성 지원자들에게서 무작위, 다중 투여, 2개 처치, 2개 기간, 2개 순서의 크로스오버 연구를 수행하였다.

표 13

스크리닝 후, 약물 투약 순서의 출발점에서 개인별로 4일 동안의 최초 기간에 따라 선택된 약물을 투여하고, 약물 투여없이 4일 세척한 다음, 두 번째 기간에 따라 4일 동안 약물 투여하였다. 개인들에게 약물 투여 후 최대 4일 동안 추적후 개인들의 혈액 샘플에 대한 데이터를 기록하였다. 약물 투여 순서 동안 시판되고 있는 ULTRACET 정제(표 13에서 A로 표시)와 ER 정제(표 13에서 B로 표시)를 각각 표 13에 따라 6시간 간격으로 14회, 12시간 간격으로 6회 경구 투여하였다. 혈액 샘플을 투여 후의 미리 결정된 시간 간격에 따라 수집하였다.

표 13의 데이터를 정제 중의 약물의 생체이용율을 계산하는데 사용하였다. 여기에서 사용된, "생체이용률"이란 용어는 활성 성분 또는 활성 잔기가 약품으로부터 흡수되어 활성 부위에서 이용되는 비율과 농도를 의미한다. 상기 비율과 농도는 약동학적 매개변수, 예를 들면 약물의 혈액 또는 플라즈마 최대 농도(C_max)와 혈액 또는 플라즈마 약물 농도-시간 곡선(AUC) 하의 면적 등에 의해 결정된다.

약물동력학에서, "AUC"란 용어는 투약의 개시 시간에서 투약 개시후의 시간 "t"까지 측정된, 시간에 대한 대상에서의 유익제의 혈청 농도를 플롯하여 대상에서 얻어진 곡선 아래 면적을 의미한다. 정상상태 약물 투여에 있어서 AUC_ss는 무한대 시간까지 주기적으로 투여된 투여량을 가지는 투여기간 동안의 곡선 아래 면적이다. AUC는 환자의 혈청 샘플을 분석하여 얻어질 수 있다.

여기서 사용된 "C_max"란 용어는 약물의 최대 혈액 또는 플라즈마 농도이다. "T_max" 란 용어는 약물의 최대 혈액 또는 플라즈마 농도에 이르는 시간을 의미한다. "t-1/2"란 용어는 반감기이며 약물의 플라즈마 농도가 절반으로 줄어드는데 소요되는 시간을 의미한다.

플라즈마 APAP/트라마돌 농도는 인증된 LC/MS/MS 방법을 사용하여 측정된다. 플라즈마 농도-시간 곡선을 투약 후 최초일의 우선적 매개변수(C_max, T_max, AUC_o _-12 _hr)와 정상상태의 2차 매개변수(C_max( _SS ₎, T_max ₍ _SS ₎, AUC₀ _-12h, _ss, 및 t₁ _/2)를 비구획성 분석을 사용하여 WINNONLIN^® 5.2.1 (Pharsight Co, CA, USA)로 측정한 각각의 지원자에 대해 생성하였다. 생물학적 등가성은, 예를 들면 한국과 미국의 식품의약안전청이 요구하는 규칙(생물학적 등가성 허용 범위, 0.80-1.25)을 사용하여 정의되었다. 시판되고 있는 ULTRACET 정제와 생물학적으로 등가이기 위해서는 동일 투여 농도의 ULTRACET 정제와 새로운 ER 정제의 정상상태 평균 C_max 비율의 90% 신뢰구간(CI)이 a=0.05에서 80% 내지 125%(즉 0.8 내지 1.25) 이내여야 하고; 시판되는 ULTRACET 정제에 대한 새로운 ER 정제의 평균 AUC_ss 비율의 90% 신뢰구간(CI)은 80% 내지 125% 이내에 있어야 한다.

총 12명의 지원자가 이 시험을 완료하였다. 지원자의 평균 연령은 24.4 ± 5.2세이고, 평균 체중은 65.1 ± 6.0 kg이었다. 시판되는 ULTRACET 정제와 본 발명의 ER 정제 투여후 트라마돌에 대한 약물역동학 매개변수의 평균(SD로)값을 표 14와 표 15에 나타내었다.

표 14

표 15

¹⁾ 산술평균±표준편차

²⁾ 로그변환된 기하평균±표준편차

³⁾ ER 대 ULTRACET의 기하평균비. 산술값들은 실제 개별 데이터로부터 얻었다. 그러나, 생물학적 동등성은 90% 신뢰구간에서 기하평균의 차이에 의해 결정되며, 따라서 기하평균들은 산술평균들로 변환되었다.

도 36은 ULTRACET 정제 및 본 발명의 ER 정제의 다중 경구투여 후 트라마돌의 부분적인 평균 혈장농도-시간 프로파일을 보여준다. 그래프 내의 막대는 표준편차를 나타낸다. 흑색 원형점 데이터들을 갖는 곡선은 ER 데이터를 나타내며, 약 12시간 마다 피크를 보여준다. 백색 원형점 데이터들을 갖는 곡선은 ULTRACET 데이터를 나타내며, 약 6시간 마다 피크를 보여준다.

본 발명의 상용 ULTRACET 정제 및 ER 정제의 투여후 APAP에 대한 약물동력학적 매개변수들의 평균값(SD와 함께)들이 하기 표 16 및 17에 나타내었다.

표 16

APAP에 대한 약물동력학적 매개변수들

¹⁾ 중간값 [최소-최대]

표 17

APAP에 대한 C_max _, _ss, AUC₀ _-12h, _ss 의 비교

¹⁾ 산술평균±표준편차

²⁾ 로그변환된 기하평균±표준편차

³⁾ ER 대 ULTRACET의 기하평균비.

도 37은 ULTRACET 정제 및 본 발명의 ER 정제의 다중 경구투여 후 APAP의 부분적인 평균 혈장농도-시간 프로파일을 보여준다. 그래프 내의 막대는 표준편차를 나타낸다. 흑색 원형점 데이터들을 갖는 곡선은 ER 데이터를 나타내며, 약 12시간 마다 피크를 보여준다. 백색 원형점 데이터들을 갖는 곡선은 ULTRACET 데이터를 나타내며, 약 6시간 마다 피크를 보여준다.

도 36 및 도 37의 데이터를 포함하여 상기 생체내 연구의 분산 데이터의 분석은, 연구된 약물동력학적 매개변수들에 대하여 제제, 기간 또는 순서(sequence)에 유의한 효과가 없음을 보여주었다. C_max _, _ss 및 AUC₀ _-12h( _ss ₎ 의 값들에 대한 처치비율의 90% CI는 트라마돌에 대해 각각 0.87 및 0.95이었고, APAP에 대해 0.85 및 0.94이었다. 모두 표준 생물학적 동등성 허용 범위인 0.80 내지 1.25 내에 있었다. 선발된 건강한 자원자들에 대한 이 생체내 연구에서, C_max _, _ss 및 AUC₀ _-12h, _ss 는 상용 ULTRACET 정제와 새로운 연장 방출 제제 사이에 통계적으로 유의하게 다르지 않았으며, 이들은 생물학적으로 동등한 것으로 밝혀졌다. 또한, 두 제제 모두 잘 견뎌졌다. 이 연구에서 어떠한 부정적인 상황도 보고되지 않았다. 따라서 본 발명의 새로운 ER 제제는 상용 ULTRACET 정제에 대해 생체내에서 생물학적으로 동등한 것으로 나타났으며, 따라서 상용 ULTRACET 정제와 같은 생물학적 동등 방식으로 인간에 대한 통증 치료에 유효하고 효율적인 치료효과를 제공할 것이다.

달리 지적되지 않는 한, 본 발명의 실용화는 당 분야의 기술자들 내에서 약제학적 제품 개발의 종사자들에 의해 사용되는 통상의 방법들을 채택할 것이다. 본 발명의 구체예들은 특정적으로 기술된 것이다. 이 구체예들은 본 발명의 모든 점에 있어서 설명을 위해 의도된 것이지 제한적인 것이 아니다. 본 발명의 본질을 벗어남이 없이, 본 명세서에 개시된 개략사항들의 다양한 부분들 및 요소들에 대한 다양한 조합 및 변환이 당업자에 의해 시행될 수 있다. 다른 생물학적 활성제 및 다른 부형제들이 본 제제에 포함될 수 있는 것으로 또한 생각된다. 또한, 한 물질이 어떤 성분들을 포함하는 것으로 기술되었을 때에는, 한 물질이 또한 필수적으로 그 성분으로 구성될 수 있는 것으로 생각된다.

Claims

아세트아미노펜 및 트라마돌 복합물질(complex tramadol material)을 포함하며, 용해시 조율된(coordinated) 지속 방출을 나타내어 시간에 걸쳐 조율된 트라마돌 누적 방출 및 아세트아미노펜 누적 방출을 달성하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 트라마돌 복합물질이 카라게난을 사용하여 복합체화된 것인 조성물.
제1항에 있어서, 트라마돌 복합물질이 카라게난 및 트라마돌 염을 사용하여 복합체화된 것인 조성물.
제1항에 있어서, 트라마돌 및 아세트아미노펜 양자 모두에 대해 4 내지 12 시간의 전체 기간에 걸쳐 지속 방출되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 트라마돌 물질 및 아세트아미노펜 양자 모두에 대해 10 시간 이상의 기간에 걸쳐 지속 방출되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 트라마돌의 중량% 누적 방출이 40중량%일 때, 아세트아미노펜의 중량% 누적 방출이 트라마돌의 중량% 누적 방출로부터 25중량% 미만으로 차이나게 지속 방출되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 트라마돌의 중량% 누적 방출이 40중량%일 때부터 시작하여, 아세트아미노펜의 중량% 누적 방출이 트라마돌의 중량% 누적 방출로부터 20중량% 넘게 차이나지 않게 지속 방출되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 트라마돌의 중량% 누적 방출이 40중량%일 때부터 시작하여, 아세트아미노펜의 중량% 누적 방출이 트라마돌의 중량% 누적 방출로부터 10중량% 넘게 차이나지 않게 지속 방출되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 최소 12시간의 지속 방출에서의 처음 1 시간 이후의 지속 방출에서, 아세트아미노펜의 중량% 누적 방출이 트라마돌의 중량% 누적 방출로부터 10중량% 넘게 차이나지 않게 지속 방출되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 지속 방출에서의 누적 방출이, 37℃, 50 rpm/900ml 시험관내(in vitro) pH 6.8 무효소 인공장액인 용해 매질 내에서 미국약전 II(USP II) 패들법에 의해 결정되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 조성물이 즉시 방출층에 부착된 지속 방출 조성물의 층을 포함하고; 상기 지속 방출 조성물은 아세트아미노펜 및 트라마돌 복합물질을 포함하며; 상기 즉시 방출층은 아세트아미노펜 및 대부분 비복합체화된 트라마돌 물질을 포함하는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 조성물이 즉시 방출층에 부착된 지속 방출 조성물의 층을 포함하고; 상기 지속 방출 조성물은 붕해제, 아세트아미노펜 및 트라마돌 복합물질을 포함하며; 상기 트라마돌 복합물질은 람다 카라게난과 트라마돌 HCl의 복합체이고; 상기 즉시 방출층은 친수성 폴리머성 지연제, 아세트아미노펜 및 대부분 비복합화된 트라마돌 물질을 포함하는 것인 조성물.
제12항에 있어서, 친수성 폴리머성 지연제가 다당류 또는 그 유도체, 한천, 아가로스, 검을 포함하는 그룹으로부터 선택되고; 지속 방출 조성물이 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 필러를 포함하는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 조성물이 즉시 방출층에 인접한 지속 방출 조성물의 층을 포함하고; 상기 지속 방출 조성물은 붕해성 담체, 아세트아미노펜 및 트라마돌 복합물질을 포함하며; 상기 트라마돌 복합물질은 람다 카라게난과 트라마돌 HCl의 복합체이고; 상기 즉시 방출층은 친수성 폴리머성 지연제, 아세트아미노펜 및 대부분 비복합화된 트라마돌 물질을 포함하는 것인 조성물.
제14항에 있어서, 지속 방출 조성물 내에서 아세트아미노펜 대 트라마돌 복합물질 중의 트라마돌 물질의 중량비가 1:1 내지 20:1인 것인 조성물.
제14항에 있어서, 지속 방출 조성물 내에서 아세트아미노펜 대 트라마돌 복합물질 중의 트라마돌 물질의 중량비가 5:1 내지 10:1인 것인 조성물.
제1항에 있어서, 아세트아미노펜 및 트라마돌 복합물질을 포함하는 약제학적 조성물이 층(layer)이고; 그 층 내의 아세트아미노펜 및 트라마돌 양자 모두가 비-픽 방식(non-Fickian manner)으로 방출되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 아세트아미노펜 및 트라마돌 복합물질을 포함하는 약제학적 조성물이 층(layer)이고; 그 층 내의 아세트아미노펜 및 트라마돌 양자 모두가, 코스마이어(Korsmeyer) 방정식에서 트라마돌에 대해서는 약 0.5 내지 0.7의 방출 지수 n을, 그리고 아세트아미노펜에 대해서는 0.6 내지 0.9의 방출 지수 n을 가지는 방식으로 방출되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 아세트아미노펜 및 트라마돌 복합물질을 포함하는 약제학적 조성물이 층(layer)이고; 그 층 내의 아세트아미노펜 및 트라마돌 양자 모두가, 8 시간 이상의 T₈₀을 가지며, 아세트아미노펜의 T₈₀ 대 트라마돌의 T₈₀의 비가 0.9 내지 1.1 사이인 방식으로 방출되는 것인 조성물.
트라마돌 복합물질을 형성하는 단계; 및
트라마돌 복합물질 및 아세트아미노펜을 포함하는 압축제형(compacted form)을 형성하는 단계를 포함하며,
상기 압축제형은 사용에서의 용해시 조율된 지속 방출을 나타내어, 시간에 걸쳐 조율된 트라마돌 누적 방출 및 아세트아미노펜 누적 방출을 달성하는,
약제학적 조성물의 제형(dose form)의 제조방법.
제20항에 있어서, 트라마돌 염 및 카라게난을 사용하여 트라마돌 복합물질을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제20항에 있어서, 트라마돌 염 및 카라게난을 사용하여 트라마돌 복합물질을 페이스트로 형성하는 단계, 상기 페이스트를 건조하는 단계 및 그로부터 과립을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제20항에 있어서, 트라마돌 염 및 카라게난을 사용하여 트라마돌 복합물질을 페이스트로 형성하는 단계, 상기 페이스트를 건조하는 단계, 그로부터 과립을 형성하는 단계 및 상기 과립을 압축하여 압축제형을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제20항에 있어서, 트라마돌 염 및 람다 카라게난을 사용하여 트라마돌 복합물질을 형성하는 단계, 그로부터 과립을 형성하는 단계, 상기 과립을 압축하여 압축제형을 형성하는 단계 및 상기 압축제형 상에 부가층을 형성하는 단계를 포함하며; 상기 부가층은 친수성 폴리머성 지연제, 아세트아미노펜 및 대부분 비복합화된 트라마돌 물질을 포함하는 것인 방법.
제24항에 있어서, 아세트아미노펜 대 트라마돌 물질에 대해 1:1 내지 20:1의 중량비를 사용하여 압축제형을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제24항에 있어서, 아세트아미노펜 대 트라마돌 물질에 대해 5:1 내지 10:1의 중량비를 사용하여 압축제형을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제24항에 있어서, 트라마돌의 중량% 누적 방출이 40중량%일 때, 아세트아미노펜의 중량% 누적 방출이 트라마돌의 중량% 누적 방출로부터 25중량% 미만으로 차이나게 지속 방출되는 것인 방법.
제24항에 있어서, 트라마돌의 중량% 누적 방출이 40중량%일 때부터 시작하여, 아세트아미노펜의 중량% 누적 방출이 트라마돌의 중량% 누적 방출로부터 20중량% 넘게 차이나지 않게 지속 방출되는 것인 방법.
제20항에 있어서, 압축제형의 제조에 적어도 두 종류의 다른 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 사용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
트라마돌 복합물질 및 아세트아미노펜을 함유하며, 환자에 경구투여시 트라마돌 및 아세트아미노펜의 조율된 지속 방출을 나타내어, 시간에 걸쳐 조율된 트라마돌 누적 방출 및 아세트아미노펜 누적 방출을 달성하는 통증 치료용 약제의 제조에 있어서의 트라마돌 복합물질의 사용.