JP7346404B2

JP7346404B2 - アカルボースおよびメトホルミンの固定用量組合せ錠剤製剤およびその製造方法

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Publication number: JP7346404B2
Application number: JP2020528424A
Authority: JP
Inventors: アンラー，ヨハンナ
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 2017-12-18
Filing date: 2018-12-18
Publication date: 2023-09-19
Anticipated expiration: 2038-12-18
Also published as: EP3727341A1; CN111465388A; TW201938147A; US20210008013A1; JP2021506750A; WO2019121685A1; EP3727341B1

Description

本発明は、グリコシダーゼ阻害剤アカルボース（Ｏ－4，６－ジデスオキシ－４－｛（ｌＳ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－４，５，６－トリヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－シクロヘキセン－１－イル］アミノ｝－α－Ｄ－グルコピラノシル－（１，４）－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノース）およびグリセリン－３－リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤メトホルミン（１，１－ジメチルビグアニド）、特にメトホルミンの塩酸塩を含む錠剤製剤に関する。

アカルボースは、最初、まだ使用されており販売されているブランド名Ｇｌｕｃｏｂａｙ（登録商標）の下で１９８０年代初期にＢａｙｅｒにより市場に持ち込まれ、そしてメトホルミンの異なる製剤は、例えば、ブランド名Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）の下で、６０年以上販売されている。

一方、アカルボースまたはメトホルミンのいずれかのための改善された製剤についての広範な研究および開発がなされてきた。

最近、アカルボースおよびメトホルミンの固定用量での組み合わせは、驚くべきことに、５０ｍｇのメトホルミン（メトホルミン塩酸塩の塩形態で使用された）と５００ｍｇのアカルボースとの組み合わせで、アカルボース単療法と比較して優れた抗高血糖症有効性を示すことが判明した（Ｊ．Ｓ．Ｗａｎｇｅｔａｌ．，ＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓ．ＣｌｉｎＰｒａｃｔ（２０１３），１０２（１），１６－２４）。

多くの人が２型糖尿病に罹患しているか、またはその疾患を発症する危険性があるという事実を考慮して、特に－食事および遺伝的に由来する代謝的相違に起因して－２型糖尿病の罹患率を劇的に増加させる社会のために、上述した固定用量での組み合わせのようなより効果的な治療オプションが強く求められている。さらに、２型糖尿病の全体的な発症率は、集団の平均年齢と共に増加する。

これに加えて、特に中国の場合には、上述した効果の全てが組み合わされるので、このような固定用量での組み合わせを利用可能にする必要がある。中国の急速な経済的発展のために、中国人の全年齢（例えば、余命及び平均年齢）は、食事行動と代謝的素因の変化（両方とも２型糖尿病のリスクを増加させる）で劇的に上昇している。

錠剤製剤の観点から、このような状況は、固定用量組合せ錠剤の開発にさらなる制限および障害を課す。

高齢者は、大きな錠剤を飲み込むことを一般的に困難にしているが、中国社会を含むアジアの人口は、それらを嚥下する際に、さらなる生理学的な困難を有する（Ａ．Ｍｏｈａｐｔｒａｅｔａｌ．，“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｐａｔｉｅｎｔｆｒｉｅｎｄｌｙｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓｏｆｍｅｔｆｏｒｍｉｎ，Ｐａｒｔ－１：Ｏｒａｌｌｙｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇｔａｂｌｅｔｓ.”，ＡｓｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，０７－０９２００８）。

それから、アジア患者用の錠剤の基礎を形成するのに後に想定される錠剤製剤は、可能な限り小さくすべきであり、これは、全体的な錠剤の重量を所定の薬物負荷で可能な限り低くすることを意味する。従って、活性物質に加えて、錠剤製剤に添加されるあらゆる賦形剤は、小型の錠剤を容易にするため、可能な限り微小に維持されるべきである。例えば、賦形剤の数、各賦形剤の量、および賦形剤の総量は、可能な限り低くすべきである。

多くの錠剤製剤が利用可能であり、知られている。これらの中でも、長さが１８ｍｍ以下、幅が８ｍｍ以下、厚さが７ｍｍ以下の錠剤は、－そのサイズに起因して－そのフォーマットで十分な量の活物質を合理的に処方することが可能でありながら、比較的飲みやすい点で、アジアの市場で良好に受け入れられていることが判明した。

本発明の文脈では、アジア市場のための小さな錠剤で処方されるのに適したアカルボースおよびメトホルミンの固定用量での組み合わせに関連して、上記の要件は、アカルボースおよびメトホルミンの固定用量組合せ製剤の確認を特に困難にする２つの追加の境界条件を満たす。

第１の境界条件は、２型糖尿病の相対的に高いおよび増加した罹患率を有する中国人口の絶対的な大きさおよび両方の活性成分の一般的な性質に由来する。これら２つの事実は、固定用量での組み合わせのために開発された任意の製剤が、それぞれの単一の活性物質を有する錠剤の少なくとも範囲内にある価値において非常に多量の錠剤の製造を容易にしなければならないことを必要とする。これは、製剤が、これらの要件を満たすことを可能にするために、自動化された非常に高いスループットの製造プロセスで取り扱うことができなければならないことを意味する。

第２の境界条件は、単一の固定用量錠剤において配合される２つの活性物質の固有物質特性に由来する。欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）の第９版２０１７（９．２）によれば、アカルボースは、白色または黄色の、吸湿性の非晶質粉末であり、メトホルミンは（そのＨＣｌ塩の形態において）圧縮中に不十分な圧縮性を示すことがよく知られている白色またはほぼ白色の結晶であり、多くの場合、キャップに対する高い傾向を有する脆弱で許容できない錠剤をもたらす（Ｂ．Ｂａｒｏｔｅｔａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｉｒｅｃｔｌｙｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅｍｅｔｆｏｒｍｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｂｙｔｈｅｓｐｒａｙ－ｄｒｙｉｎｇｔｅｃｈｎｉｑｕｅ”，ＡｃｔａＰｈａｒｍ．（２０１０）６８，１６５－１７５）。アカルボースと同様に、メトホルミンは吸湿性である。

高いスループットおよび非常に高いスループットの製造プロセスでは、＞１０．０００、例えば＞４０５００、場合により＞１００．０００の錠剤が１時間当たりに生産される。このように、これらのプロセスは、メトホルミンとアカルボースを含む固定用量組み合わせ製剤及びその錠剤に対する特定の課題を課す。これらの方法では、活性成分の最適な安定性を維持しながら、錠剤の機械的安定性等の最適な安定性、崩壊性および嚥下性を有するメトホルミン／アカルボース錠剤の製造の再現性および持続性に影響を及ぼす主要な問題として、キャッピングが起こることが判明した。キャッピングは、例えば、錠剤の頂部（キャップ）が錠剤の本体から分離または砕ける際に、錠剤の望ましくない破壊を指す。理論に拘束されるものではないが、キャッピングは、圧縮中に空気が押し出されたときに移動する非圧縮性微粉（小さい粉塵）によって引き起こされると推測される。これらの微粉は、上部カップ縁と錠剤バンドとの接合部に集まる。

したがって、アカルボースおよびメトホルミンの固定用量の組み合わせの適切な錠剤製剤を見つけることを試みる際に、このような材料特性を注意深く考慮する必要がある。メトホルミンまたはアカルボースのような活性物質を処方するのが困難である利用可能な製剤を改善するために多くの試みがなされてきた。

多くのそのような試みは、活性物質の材料特性に対処する新規な結合剤を添加することに関する。また、いくつかの試みは、新規製剤プロセス、特にメトホルミンの不十分な性質を補償するより良好な結合剤のスクリーニングについても検討されている。

好適な結合剤のスクリーニングから、主にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋されたＰＶＰ（クロスポピドン）、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体（コポビドン）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）およびいくつかの等級のポリエチレングリコール（ＰＥＧ、マクロゴール）が適切な候補として展開されてきた。

Ｈｅｒｔｉｎｇらは「ロール圧縮／乾式造粒についての異なる乾燥結合剤の対比」（Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｖ．＆Ｔｅｃｈｎ．１２（２００７）５２５－５３２）を行い、ヒドロキシプロピルセルロースの使用が、崩壊時間を有意に増加させ、それ故に、錠剤からの活性物質の放出を有意に増加させることを例示し（Ｈｅｒｔｉｎｇｅｔａｌ図６参照）、ヒドロキシプロピルセルロースを、遅延製剤のための好ましい候補としている。

Ｍａｎｇａｌら（“Ｒｏｌｌｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ／Ｄｒｙｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ：ｓｕｉｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｂｉｎｄｅｒｓ”，Ｉｎｔ．Ｊｏｕｒ.ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ２０８（２０１６）２１３－２１９）は、活性なパラセタモールの処方も難しいことは、乾燥バインダーとして特定のヒドロキシプロピルセルロースを添加することにより、錠剤に対する製剤挙動において改善されていることを示す一方、ヒドロキシプロピルセルロースは、その中に例示されているＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４等級のようなコポビドンの使用よりも劣っていると依然としてみなしていた。

大体において、前述の知見は、同一グループの研究によっても確認され、ここで、Ａｒｎｄｔら（“Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｂｉｎｄｅｒｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｎｄｒｙｇｒａｎｕｌｅｓａｎｄｔａｂｌｅｔｓ”，ＰｏｗｄｅｒＴｅｃｈｎｏｌ．（２０１７），ｈｔｔｐ：／／ｄｘ.ｄｏｉ.ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｐｏｗｔｅｃ．２０１７．０４．０５４）によれば、ヒドロキシプロピルセルロースは、その後の錠剤の崩壊時間が最適化に関係する場合、推奨されるものではないと述べられている。これらの例では、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４微粉が選択できた。

賦形剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用する上記試みのすべては、アカルボースまたはメトホルミンのいずれかとは異なるいくつかの活性物質を使用して行われた。引用した上記知見のすべては、メトホルミン含有製剤に関する刊行物によってもサポートされる。

メトホルミンに関しては、コポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４等）配合製剤がヒドロキシプロピルセルロース配合製剤よりも優れていることがほとんど確認されている。Ｔａｋａｓａｋｉらによれば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４は問題を示さず、一方、ヒドロキシプロピルセルロースは、製剤の更なる取り扱いに悪影響を与えた（“ＴｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｂｉｎｄｅｒｍｏｉｓｔｕｒｅｃｏｎｔｅｎｔｉｎｍｅｔｆｏｒｍｉｎＨＣＬｈｉｇｈ－ｄｏｓｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｐｒｅｐａｒｅｄｂｙｍｏｉｓｔａｑｕｅｏｕｓｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ（ＭＡＧ）”，Ｒｅｓ．ＰｈａｒｍＳｃｉ．５（２０１５）１－７）。

このピロリドンベースの結合剤がメトホルミン錠剤製剤において好ましいことは、Ｌ．Ｃ．Ｂｌｏｃｋｅｔａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｏｆｍｅｔｆｏｒｍｉｎｔａｂｌｅｔｓｗｉｔｈｖａｒｉｏｕｓｂｉｎｄｅｒｓ”，Ｒｅｖ．Ｃｉｅｎｃ．Ｆａｒｍ．ＢａｓｉｃａＡｐｌ．ｖ２９，（２００８）２９－３５によっても確認されており、ここでは、湿式造粒において、異なる澱粉およびポリビニルピロリドン等のいくつかの結合剤を比較し、ポリビニルピロリドンが優れていることが判明した。

ＵＳ６，１１７，４５１では、乾燥重量基準で０．１～１５重量％のヒドロキシプロピルセルロースが使用され、そのようなヒドロキシプロピルセルロースは、平均分子量が８００，０００ｇ／ｍｏｌ～１，２００，０００ｇ／ｍｏｌ、粒子サイズが約１７７～５９０μｍである。ＵＳ６，１１７，４５１によれば、前述のヒドロキシプロピルセルロースは、錠剤からのメトホルミンの放出を遅らせ、Ｈｅｒｔｉｎｇらによって以前に確認されているようにヒドロキシプロピルセルロースの遅延放出／徐放機能を強調させる動的な親水性マトリックス系を形成するために使用されている。

結論として、メトホルミンの錠剤製剤に関する先行技術は、適切な結合剤を添加することによりメトホルミンの材料特性に対処しようとするものであり、ビニルピロリドンベースの結合剤を最良の選択肢としているが、徐放性製剤が意図されている場合には、ヒドロキシプロピルセルロースの添加が推奨される。

しかしながら、引用した上記文献のいずれも、メトホルミンとアカルボースの迅速な放出の組み合わせ製剤に関するものではなく、したがって、そのような組み合わせの特定の課題に対処するものではない。

メトホルミンと他の活性物質との組み合わせが製剤の問題をさらに深刻にすることは、Ｌａｋｓｈｍａｎｅｔａｌ．，“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｍｅｌｔｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｔｏｅｎｈａｎｃｅｔａｂｌｅｔｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｐｏｏｒｌｙｃｏｍｐａｃｔｉｂｌｅｈｉｇｈ－ｄｏｓｅｄｒｕｇｓ”，Ｊｏｕｒ．Pｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１００（２０１１）１５５３－１５６５によって証明されており、彼らは、有益な物理化学的特性を有する賦形剤を使用して、薬物物質（メトホルミン等）の望ましくない特性を克服しなければならず、それ故に、活性物質の量に比べて高いパーセンテージの賦形剤が使用されることを概説している。Ｌａｋｓｈｍａｎらは、さらに、このことは、より容易な嚥下のために可能な限り小さい錠剤を得ることを目的とすることに反していることを概説している。従って、Ｌａｋｓｈｍａｎらは、その問題に対処するために異なる（溶融造粒）プロセスを使用することが提案している。この文脈において、Ｌａｋｓｈｍａｎらは、メトホルミン、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＸＦ－高分子量ヒドロキシプロピルセルロース）および－さらに特定されない－第２の薬物物質を、かかる溶融造粒プロセスにおいて使用されるステアリン酸マグネシウムと共に含む製剤を開示している。

基準のヒドロキシプロピルセルロースが十分な量で使用されない場合、キャッピングは重度の問題であることが示されている。

さらに、Ｌａｋｓｈｍａｎらは、ヒドロキシプロピルセルロースの添加が、溶融造粒およびプレスされた錠剤の崩壊時間を連続的に増加させることを示している。上記から、今日まで、アカルボースおよびメトホルミンの固定用量での組み合わせのための製剤であって、嚥下しやすく、迅速に崩壊し、活性物質を放出する錠剤を提供することの困難を克服することができ、また、キャッピングのために廃棄の必要がある多くの錠剤に悩まされずに、非常に高いスループットの製造プロセスで確実に前述の錠剤を製造することができるものは記載されていないと結論され要約され得る。理論に拘束されるものではないが、組み合わされたアカルボースおよびメトホルミンの錠剤製剤に関する刊行物が存在しない理由について、これは、それ自体を処方することが困難であるメトホルミンをアカルボースに添加することが必要であるという純粋な事実によって説明することができる。その２つの活性物質の材料特性が負にスタッキングしており、結晶性（メトホルミン）および非晶質（アカルボース）剤の組み合わせが本質的に問題であり、また、配合され、錠剤化された生成物が医薬組成物であり、特に非晶質活性物質を加える必要があることによって妨げられる製品の均一性に関する要求がある。

ＵＳ６，１１７，４５１

Ｊ．Ｓ．Ｗａｎｇｅｔａｌ．，ＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓ．ＣｌｉｎＰｒａｃｔ（２０１３），１０２（１），１６－２４Ａ．Ｍｏｈａｐｔｒａｅｔａｌ．，"Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｐａｔｉｅｎｔｆｒｉｅｎｄｌｙｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓｏｆｍｅｔｆｏｒｍｉｎ，Ｐａｒｔ－１：Ｏｒａｌｌｙｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇｔａｂｌｅｔｓ."，ＡｓｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，０７－０９２００８Ｂ．Ｂａｒｏｔｅｔａｌ．，"Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｉｒｅｃｔｌｙｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅｍｅｔｆｏｒｍｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｂｙｔｈｅｓｐｒａｙ－ｄｒｙｉｎｇｔｅｃｈｎｉｑｕｅ"，ＡｃｔａＰｈａｒｍ．（２０１０）６８，１６５－１７５Ｈｅｒｔｉｎｇｅｔａｌ．，"Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｒｙｂｉｎｄｅｒｓｆｏｒｒｏｌｌｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ／ｄｒｙｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ"，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｖ．＆Ｔｅｃｈｎ．１２（２００７）５２５－５３２Ｍａｎｇａｌｅｔａｌ．，"Ｒｏｌｌｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ／Ｄｒｙｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ：ｓｕｉｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｂｉｎｄｅｒｓ"，Ｉｎｔ．Ｊｏｕｒ.ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ２０８（２０１６）２１３－２１９Ａｒｎｄｔｅｔａｌ．，"Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｂｉｎｄｅｒｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｎｄｒｙｇｒａｎｕｌｅｓａｎｄｔａｂｌｅｔｓ"，ＰｏｗｄｅｒＴｅｃｈｎｏｌ．（２０１７），ｈｔｔｐ：／／ｄｘ.ｄｏｉ.ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｐｏｗｔｅｃ．２０１７．０４．０５４Ｔａｋａｓａｋｉｅｔａｌ．，"ＴｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｂｉｎｄｅｒｍｏｉｓｔｕｒｅｃｏｎｔｅｎｔｉｎｍｅｔｆｏｒｍｉｎＨＣＬｈｉｇｈ－ｄｏｓｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｐｒｅｐａｒｅｄｂｙｍｏｉｓｔａｑｕｅｏｕｓｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ（ＭＡＧ）"，Ｒｅｓ．ＰｈａｒｍＳｃｉ．５（２０１５）１－７Ｌ．Ｃ．Ｂｌｏｃｋｅｔａｌ．，"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｏｆｍｅｔｆｏｒｍｉｎｔａｂｌｅｔｓｗｉｔｈｖａｒｉｏｕｓｂｉｎｄｅｒｓ"，Ｒｅｖ．Ｃｉｅｎｃ．Ｆａｒｍ．ＢａｓｉｃａＡｐｌ．ｖ２９，（２００８）２９－３５Ｌａｋｓｈｍａｎｅｔａｌ．，"Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｍｅｌｔｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｔｏｅｎｈａｎｃｅｔａｂｌｅｔｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｐｏｏｒｌｙｃｏｍｐａｃｔｉｂｌｅｈｉｇｈ－ｄｏｓｅｄｒｕｇｓ"，Ｊｏｕｒ．Pｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１００（２０１１）１５５３－１５６５

従って、本発明の目的は、メトホルミンおよびアカルボースの固定用量錠剤製剤を提供することにあり、該製剤は、嚥下が容易で、かつ迅速に崩壊して活性物質を放出することができる小型錠剤の製造を可能にし、また、キャッピングのために廃棄の必要がある多くの錠剤に悩まされずに、非常に高いスループットの製造プロセスで確実に前述の錠剤を製造することができるものである。したがって、得られる錠剤も本発明の態様である。

さらに、本発明の目的は、メトホルミンおよびアカルボースの固定用量錠剤製剤を提供することにあり、該製剤は、高いスループットまたは非常に高いスループットの製造プロセスにおいて容易に嚥下可能な錠剤の信頼でき、安定で、持続可能な製造を可能にするものであり、ここで、該錠剤は、最適な安定性および崩壊挙動を有し、活性成分は、保存中に許容可能な貯蔵寿命を有する。本発明の別の目的は、アカルボースおよびメトホルミンの両方の材料特性にも対処する、本発明による製剤から固定用量組合せ錠剤を製造するのに適した製造方法を提供することにある。

さらに、本発明の目的は、メトホルミンおよびアカルボースの固定用量錠剤製剤を製造するための高いスループットまたは非常に高いスループットの製造方法を提供することにある。したがって、このような方法は、両方の活性物質が吸湿性であり、特にアカルボースが高温に比較的敏感であり、かつ過剰量の水の取り込み時に潜在的な分解を受けるので、高温処理工程を必要とせず、過剰量の水の添加を必要としない。

定義
「錠剤」は、例えば適切な希釈剤または賦形剤と組み合わせて、薬物物質を含有する固体医薬剤形であり、例えば当該技術分野で公知の圧縮または成形法のいずれかによって調製することができる。錠剤は、以下に記載されるようにコーティングされていてもよいし、コーティングされていなくてもよい。

本発明の目的のために、「固定用量錠剤製剤」または「固定用量組み合わせ錠剤製剤」は、２種以上の活性な医薬成分を含む製剤をいう。固定用量錠剤製剤は、錠剤のような単一の剤形の形態に整えることができる。本発明による好適な活性成分は、メトホルミンおよびアカルボースであることができる。本発明によれば、固定用量は、１対１７から１対４のアカルボース対メトホルミンの重量比を意味し得る。好ましくは、前述の比は、約１対１２．５、１対１０（例えば、５０ｍｇのアカルボースと５００ｍｇのメトホルミン）、または約１対８．５（例えば、１００ｍｇのアカルボースと８５０ｍｇのメトホルミン）、または約１対５（例えば、１００ｍｇのアカルボースと５００ｍｇのメトホルミン）である。固定用量錠剤製剤は、結合剤、崩壊剤、崩壊促進特性を有する賦形剤、徐放性ポリマー、潤滑剤、流動剤、希釈剤、フレーバーおよび着色剤、または種々の他のものなどのさらなる賦形剤を含むことができる。

本発明の目的のために、「メトホルミン」（ＣＡＳ番号６５７－２４－９）は、１，１－ジメチルビグアニド、並びにそのあらゆる溶媒和物、水和物または塩として理解されるべきである。メトホルミンはその塩酸塩形態で使用されることが好ましい。

本発明の目的のために、「アカルボース」（ＩＮＮ，ＣＡＳ番号５６１８０－９４－０）は、Ｏ－４，６－ジデスオキシ－４－｛［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－４，５，６－トリヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－シクロヘキセン－１－イル］アミノ｝－α－Ｄ－グルコピラノシル－（１，４）－Ｄ－グルコピラノース、ならびにそのあらゆる溶媒和物、水和物または塩として理解されるべきである。好ましくは純粋なアカルボースを用いる。

一般に、そして、本発明によれば、「結合剤」は、錠剤中の成分を一緒に保持する。「乾燥結合剤」は、例えば、粉末ブレンドに添加される。本発明による好ましい乾燥結合剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびビニルピロリドン誘導体、例えばビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体など、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４及びＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４Ｆなどからなるリストから選択される薬学的に許容される賦形剤である。ＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４及びＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４Ｆｉｎｅ（ＫｏｌｌｉｏｎＶＡ６４Ｆ）は市販されており、錠剤または造粒剤における（乾燥）結合剤として医薬品業界で使用されている。非常に好ましい乾燥結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。

乾燥結合剤としての好ましいタイプの「ヒドロキシプロピルセルロース」（ＣＡＳ番号９０００４－６４－２）は、粘度、分子量および粒子サイズに関する好ましい特性のために、ヒドロキシプロピルセルロース変形体ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰおよびＨＰＣ－Ｌである。

市販の超微粉末変形体「ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ」は、粘度が２～３ｍＰａｓ（２０℃／２％水溶液）、分子量（ＧＰＣ法）が約４０，０００ｇ／ｍｏｌ、および粒子サイズＤ５０が約２０μｍ（例えば、１０～３０μｍ）、粒子サイズＤ９０が約５０μｍ（例えば、４０～６０μｍ）であることを特徴とする。

ヒドロキシプロピルセルロース変形体「ＨＰＣ－Ｌ」は、粘度が６～１０ｍＰａｓ（２０℃／２％水溶液）、分子量が約１４０．０００ｇ／ｍｏｌ（ＧＰＣ法）、および粒子サイズＤ５０が約１６０μｍ（例えば、１５０～１７０μｍ）、粒子サイズＤ９０が約３５５μｍ（例えば、３３５～３６５）であることを特徴とする。

この出願の全体にわたって、「分子量」は、ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）との関連で特定され、前述の分子量は、当該技術分野で知られているＧＰＣ法（ゲルパーミエーションクロマトグラフィー）によって測定される分子量を指す。

「崩壊剤」は、湿潤時に膨張して溶解し、錠剤を消化管内でばらばらにし、活性成分を放出させる。本発明に関連して好適な崩壊剤は、アルギン酸、架橋ポリビニルピロリドン、トウモロコシデンプン、変性デンプン、およびナトリウムカルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体、カルメロースカルシウム（カルボキシメチルセルロースカルシウム）およびクロスカルメロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋ポリマー）等のセルロース誘導体からなるリストから選択されるものである。

「崩壊促進特性を有する賦形剤」についての例は、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ－１０１（ＣＡＳ番号９００４－３４－６）等の微結晶セルロースである。

「潤滑剤」は、成分が例えば製造設備に付着することを防止する。本発明に従う製剤に用いることができる潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリン、モノベヘン酸グリセリン、ベヘン酸カルシウム、水素添加植物性油脂、ポリエチレングリコール及びタルクからなるリストから選択されるものである。本発明に従う好ましい潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクからなるリストから選択されるものである。非常に好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウム（ＣＡＳ番号５５７－０４－０）である。

「流動剤」は、例えば製剤または粉末の流動挙動を改善するために添加することができる化合物である。本発明に従う製剤に使用される好ましい流動剤は、高分散性シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））である。

医薬製剤技術分野における誰もが、「乾燥結合剤」、「崩壊剤」、「流動剤」、「潤滑剤」および「崩壊促進特性を有する賦形剤」の機能的な記述を、所与の製剤においてそれらの意図された目的に応じて、物質に割り当てることができることを知ることができる。上記の種類の物質の全ては、以下に記載される「充填剤」と一緒に、「賦形剤」の属の下で要約されている。したがって、当業者は、類似したまたは同一の物質を、上記の物質群のうちの１つ以上のメンバーに割り当てることが起こる可能性がある。しかし、本発明の文脈内では、物質の機能的な記述は、特定の物質で意図的に充填されて、それらに割り当てられたそれぞれの特性を明確にするために重複を有さない。

しかし、本発明によるあらゆる製剤は、ここに記載されるような薬学的に適切な賦形剤のさらなる組合せをさらに含むことができる。このような賦形剤は、当該技術分野で一般的に知られている充填剤とすることができ、それは有機充填剤または無機充填剤である。有機充填剤の中で、これらの充填剤は、糖または糖アルコール、例えばマンニトールならびにマルトデキストリン等の任意の炭水化物であり得る。無機充填剤の中で、これらの充填剤は、例えば、リン酸水素カルシウムまたは炭酸カルシウム、またはこれらの上述した有機および／または無機充填剤の任意の混合物であり得る。

本発明による固定用量錠剤製剤は、錠剤の形態に整えてもよいし、整えなくてもよく、そして、当該技術分野で知られているように、コーティングされていてもよいし、コーティングされていなくてもよい。

本発明に従うコーティングされた錠剤に関して、このようなコーティングが本発明による錠剤の処方の一部でないことは明らかである。したがって、本発明によるコーティングされた錠剤のコーティングの潜在的な構成成分は、製剤内の前述の定義に従う賦形剤と見なされるべきではなく、したがって、以下に列挙される潜在的なコーティング物質は、製剤の賦形剤について言及したもののいずれかとして列挙された物質と部分的に同一であってもよい。

薬学的に許容可能な「コーティング物質」の非限定的な例は、糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール・ポリビニルアルコール共重合体、ポリビニルアルコール、またはポリメタクリレート等のポリマー、および天然ポリマー、例えばセラック、顔料、例えば酸化第二鉄、二酸化チタンまたはインジゴカルミン、可塑剤、例えばマクロゴール、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチンまたはグリセリンモノステアレート、ならびにタルクである。

さらに、付加的な機能特性を有するコーティング物質を使用することができ、例えば、メタクリル酸アンモニウムコポリマー、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、キトサン、エチルセルロース、ポリアクリレート、ポリ酢酸ビニルまたは胃抵抗性ポリマー、例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒプロメロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタレート、メタクリル酸・メタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート－ｃｏ－メタクリル酸）またはポリビニルフタレートなどの変性薬物放出のためのフィルム形成材料などである。

この明細書において使用されるように、「薬学的に許容可能な」の表現は、合理的な利益／リスク比に応じて、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症を伴わずに、健全な医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適している、化合物、コーティング、活性化合物、材料、組成物、キャリア、および／または剤形を指す。

「乾式造粒プロセス」は、当該技術において知られている。例えば、乾式造粒プロセスは、造粒された生成物が水分および熱に感受性であり得るので、液体溶液なしで顆粒を形成するために使用することができる。乾燥造粒プロセスにおいて水分を含まない顆粒を形成することは、粉末を圧縮して緻密化することによって行うことができる。このプロセスでは、一次粉末粒子は高圧下で凝集される。例えば、当該技術において知られているように、揺動造粒機又はロールコンパクターを乾式造粒に使用することができる。乾式造粒を行うための例としては、とりわけ、重負荷打錠機中で大きな錠剤を製造するか、または２つの対向回転ローラー間で粉末を圧搾して材料の連続シートまたはリボンを製造することが挙げられる。

「ローラー圧縮プロセス」は、以下のステップを含むことができる：粉末材料を、圧縮領域に、例えばスクリューフィーダーを用いて、運び、２つの対向回転ロール間で供給された力により粉末を圧縮し、得られた圧縮物（compact）を所望の粒度分布に粉砕する。ローラーで圧縮された粒子は、典型的に緻密で、鋭いエッジのプロファイルを有する。好ましくは、ローラー圧縮中に、粉末材料は、重力又はスクリューによって、２つの対向回転ロール間の間隙に移送される。その隙間内で、材料は、ロールから伝達される力によって、圧縮物に緻密化される。使用されるロールの表面に応じて、異なる種類の圧縮物を生成することができる（例えば、リボン、ブリケット）。ロールのローレット表面又は滑らかな表面を使用して、ぎっしり詰まったバンドが製造され、これはリボンと呼ばれる。第２のステップ、粉砕工程では、製造された圧縮物をふるいを通して細かく砕き、顆粒を製造することができる。

「乾式混合」とは、一般に、少なくとも２つの材料または化合物を、例えば２種以上の物質または化合物を、混合のために後に回転されるドラムまたは容器内に、添加することによって、混合することを指す。

図１は、製剤４＊の含水率、圧縮力及び破壊荷重の関係を示す。製剤４＊は、３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウム／錠剤の代わりに４ｍｇのステアリン酸マグネシウム／錠剤を含む例３に従う製剤４である。圧縮シミュレータは、錠剤化に使用され、回転ダイプレスＦＥ５５のプロファイルは、１００．０００ｔａｂ／ｈの速度で、使用された。最適な挙動は、＞１．６％のＬｏＤについて観察される。

本発明の製剤から製造されたあらゆる錠剤は、驚くべきことに、製剤が錠剤の形態に整えられまたはプレスされたときに、キャッピングの傾向が劇的に減少することが判明した（表４参照）。

本発明の第１の態様によれば、これは、メトホルミンおよびアカルボース、少なくとも１種の乾燥結合剤として少なくとも１種のヒドロキシプロピルセルロース、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の流動剤および／または潤滑剤を含む固定用量錠剤製剤であって、少なくとも１種のヒドロキシプロピルセルロースは、約４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約２０μｍの粒子サイズＤ_５０、および／または５０μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が２～３ｍＰａｓであることを特徴とする固定用量錠剤製剤によって達成される。第１の態様による好ましい実施形態において、少なくとも１種のヒドロキシプロピルセルロースは、ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰである。第１の態様による同じまたは異なる好ましい実施形態では、前述の製剤の含水量は、１．６～３．０％、例えば１．７～２．０％、例えば１．８～１．９％、例えば１．７～１．８％である。

本発明の第２の態様によれば、メトホルミンおよびアカルボース、少なくとも１種の乾燥結合剤としての少なくとも１種のビニルピロリドン誘導体、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の流動剤および／または潤滑剤を含む固定用量錠剤製剤であって、製剤の含水量が１．９％を超えることを特徴とする固定用量錠剤製剤を提供することによって、キャッピングの減少傾向が達成される。第２の態様による好ましい実施形態では、ビニルピロリドン誘導体は、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎなど、ＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４またはＶＡ６４Ｆである。

本発明の第３の態様によれば、メトホルミンおよびアカルボース、少なくとも１種の乾燥結合剤としての少なくとも１種のヒドロキシプロピルセルロース、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の流動剤および／または潤滑剤を含む固定用量錠剤製剤であって、製剤の含水量が１．６～３．０％、例えば１．７～２．０％であることを特徴とする固定用量錠剤製剤が提供される。第３の態様に従ういくつかの好ましい実施形態において、前述の製剤の含水量は１．８～１．９％であり、第３の態様に従う最も好ましい実施形態では、製剤の含水量が約１．７または１．８％である。

本発明について記載されるように製剤の含水量を厳密に制御すると、驚くべきことに、メトホルミン／アカルボース製剤は、メトホルミンおよびアカルボース等の活性成分の分解を回避できつつ、活性成分の安定性、キャッピングおよび放出に関して有益な挙動を示したことが分かった（表４、５、６および図１参照）。

したがって、本発明の一態様によれば、メトホルミンおよびアカルボース、少なくとも１種の乾燥結合剤、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の流動剤および／または潤滑剤を含む固定用量錠剤製剤であって、製剤の含水量が１．６％～３．０％であることを特徴とする固定用量錠剤製剤が提供される。

本発明の第１、第２、第３の態様または他の任意の態様に従う好ましい実施形態または前述の実施形態によれば、メトホルミンおよびアカルボースを含む製剤は、アカルボース対メトホルミンの重量比が約１対１０（例えば、５０ｍｇのアカルボースと５００ｍｇのメトホルミン）、または約１対８．５（例えば、１００ｍｇのアカルボースと８５０ｍｇのメトホルミン）または約１対５（例えば、１００ｍｇのアカルボースと５００ｍｇのメトホルミン）であることを特徴とする。本発明の第１、第２、第３の態様または他の任意の態様に従う他の実施形態または前述の実施形態では、メトホルミンおよびアカルボースを含む製剤は、アカルボース対メトホルミンの重量比が約１対１７または１対１２．５であることを特徴とする。

本発明の第１、第２、第３の態様または他の任意の態様に従う、上述の実施形態と同じまたは異なる好ましい実施形態では、固定用量錠剤製剤は、錠剤の形態に、例えば、長さが１８ｍｍ、幅が約８ｍｍ、厚さが約６．３～７ｍｍである錠剤の形態に整えられることを特徴とする。本発明の第１、第２、第３の態様または他の任意の態様に従う、上述の実施形態と同じまたは異なる好ましい実施形態では、固定用量錠剤製剤は、錠剤の形態に、例えば、長さが１８ｍｍ、幅が約８ｍｍ、厚さが約６．３～７ｍｍである錠剤の形態に整えられ、ここで、得られる錠剤の形態は、さらにコーティングされていることを特徴とする。

本発明によれば、特に第１または第２の態様および上述の実施形態によれば、上述した少なくとも１種のヒドロキシプロピルセルロースと、乾燥結合剤として約１４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約１６０μｍの粒子サイズＤ_５０、および／または３３５μｍまたは３５５μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が６～１０ｍＰａｓである別のヒドロキシプロピルセルロースとを含む製剤が特に好ましい。

本発明によれば、特に第１または第２の態様および上述の実施形態によれば、上述した少なくとも１種のヒドロキシプロピルセルロースと、乾燥結合剤として約１４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約１６０μｍの粒子サイズＤ_５０、および／または３３５μｍまたは３５５μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が６～１０ｍＰａｓである別のヒドロキシプロピルセルロースとを含む製剤であって、前述の製剤の含水量が１．６～３．０％、例えば１．７～２．０％、例えば１．８～１．９％、例えば１．７または１．８％である製剤が特に好ましい。

これら上述の特に好ましい実施形態の中には、他のヒドロキシプロピルセルロースがＨＰＣ－Ｌである。

驚くべきことに、両タイプのヒドロキシプロピルセルロースの組み合わせは、プレスされているその錠剤についてキャッピングを示さないという上述した有利な特性を有し、さらには改良された崩壊および放出パターンを有することが判明した（表２、３および４参照）。

さらに、驚くべきことに、上記のように含水量を調節することにより、２種類のヒドロキシプロピルセルロースの組み合わせの有益な影響を高めることができることが判明した（表５および６参照）。

約４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約２０μｍの粒子サイズＤ_５０、および／または５０μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が２～３ｍＰａｓであるヒドロキシプロピルセルロースの、約１４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約１６０μｍの粒子サイズＤ_５０、および／または３３５μｍまたは３５５μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が６～１０ｍＰａｓであるヒドロキシプロピルセルロースに対する割合が４：１～１：１、特には約３：１の範囲であるかまたは調整される場合、崩壊／放出が速くキャッピングがないというこのような利点の組み合わせは、相乗作用し、賦形剤の総量をさらに減少することが可能になるとともに、打錠が良好で崩壊／放出が速い製剤をもたらす。

本発明によれば、特に第１または第３の態様および上述の実施形態によれば、
ａ）約４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約２０μｍの粒子サイズＤ_５０、および／または５０μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が２～３ｍＰａｓであることを特徴とする上述した少なくとも１つのヒドロキシプロピルセルロースと、
ｂ）乾燥結合剤として約１４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約１６０μｍの粒子サイズＤ_５０、および／または３３５μｍまたは３５５μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が６～１０ｍＰａｓであることを特徴とする別のヒドロキシプロピルセルロースと
を含む製剤であって、
ｃ）ここで、前述の少なくとも１種のヒドロキシプロピルセルロースと前述の別のヒドロキシプロピルセルロース間の比は、４：１～１：１（例えば、３：１）であり、
ｄ）ここで、前述の製剤の含水量は、１．６～３．０％、例えば１．７～２．０％、例えば１．８～１．９％、例えば１．７または１．８％である、
製剤が特に特に好ましい。

本発明のいくつかの好ましい実施形態によれば、約４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約２０μｍの粒子サイズＤ_５０、および／または５０μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が２～３ｍＰａｓである上述した少なくとも１つのヒドロキシプロピルセルロースは、乾燥結合剤として製剤中に２．５重量％～１０重量％の量、好ましくは７重量％～９重量％の量、より好ましくは約８重量％の量で存在する。これらの実施形態は、適合性があり、前述の少なくとも１種のヒドロキシプロピルセルロースを含む各実施形態と組み合わされることが示唆される。

本発明のさらに好ましい実施形態によれば、約１４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約１６０μｍの粒子サイズＤ_５０、および／または３３５μｍまたは３５５μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が６～１０ｍＰａｓである上述したヒドロキシプロピルセルロースは、乾燥結合剤として製剤中に約１．５重量％～５重量％の量－好ましくは約１．５重量％～３．５重量％の量、好ましくは約２重量％～３重量％の量、より好ましくは約２．５重量％または２．７重量％－または約２重量％～４重量％の量で存在する。これらの実施形態は、適合性があり、粘度が６～１０ｍＰａｓである前述のヒドロキシプロピルセルロースを含む各実施形態と組み合わされることが示唆される。

乾燥結合剤は、製剤中に好ましくは約５重量％～１５重量％、より好ましくは約７重量％～１２重量％、さらにより好ましくは約８重量％～１１重量％の全体量で存在する。

本発明に従う第１、第２、第３の態様または他の任意の態様に従ういくつかの好ましい実施形態によれば、製剤は、さらに、例えば崩壊促進特性を有する賦形剤として、Ａｖｉｃｅｌ等の微結晶セルロースを含む。

本発明のいくつかの異なるまたは同じ好ましい実施形態によれば、微結晶セルロースは、崩壊促進特性を有する賦形剤として製剤中に５重量％～１５重量％の量、好ましくは８重量％～１２重量％の量、より好ましくは約９重量％の量で存在する。

微結晶セルロース等の崩壊促進特性を有する賦形剤は、約４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約２０μｍの粒子サイズＤ_５０、および／または５０μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が２～３ｍＰａｓである上述のヒドロキシプロピルセルロースと、約１４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約１６０μｍの粒子サイズＤ_５０、３３５μｍまたは３５５μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が６～１０ｍＰａｓであるヒドロキシプロピルセルロースとを４：１～１：１の範囲で有する本発明の非常に好ましい製剤において省くことができる。これらは、通常添加されるこのような崩壊促進特性を有する賦形剤がなくても、関連するポジディブな特性を製剤が維持することを獲得するからである。

しかしながら、微結晶セルロース等の崩壊促進特性を有する賦形剤の添加は、そのような製剤から形成される錠剤の崩壊性の長期安定性を改善するのにさらに役立つ。

本発明による製剤は、少なくとも１つの崩壊剤を含有する。本発明による好ましい崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）等）、架橋ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）等）およびクロスカルメロースナトリウム（例えば、ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）等）からなるリストから選択されるものである。非常に好ましい崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）等）および／またはクロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）等）である。特に好ましい崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）等）である。

架橋ポリビニルピロリドンであるこれらの特に好ましい崩壊剤は、粒子サイズによって区別される、異なる等級で入手可能である。上述のブランド名「Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）」で販売されている場合には、粗から微細までの３つの等級が区別できる。これらの等級は、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ－１０およびＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＩＮＦ－１０であり、－同じ順番で－約１００μｍ、約３０μｍおよび約１１μｍの平均粒子サイズに対応する。

本発明による特に好ましい製剤は、崩壊剤として約３０μｍの平均粒子サイズを有する架橋ポリビニルピロリドンを含む。

本発明による特に好ましい実施形態については、少なくとも１種の崩壊剤は、例えば２．５重量％～７．５重量％の量、好ましくは３．５重量％～５．５重量％の量、より好ましくは約４．５重量％の量での平均粒子サイズが約３０μｍである架橋ポリビニルピロリドンである。本発明の非常に好ましい実施形態によれば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスカルメロースナトリウムは、崩壊剤として製剤中に２．５重量％～７．５重量％の量、好ましくは３．５重量％～５．５重量％の量、より好ましくは約４．５重量％の量で存在する。

本発明の特に好ましい実施形態によれば、平均粒子サイズが約３０μｍである架橋ポリビニルピロリドンは、崩壊剤として２．５重量％～７．５重量％の量、好ましくは３．５重量％～５．５重量％の量、より好ましくは約４．５重量％の量で使用される。

さらに、本発明に従う製剤は、少なくとも１つの潤滑剤および／または流動剤を含有する。

本発明に従う好ましい潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクからなるリストから選択されるものである。非常に好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。

本発明に従う製剤に使用される好ましい流動剤は、高分散性シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））である。

組み合わせて使用される場合、潤滑剤および流動剤の好ましい組合せは、ステアリン酸マグネシウムおよびＡｅｒｏｓｉｌ等の高分散性シリカである。

本発明の好ましい実施形態において、製剤は、少なくとも１つの流動剤および少なくとも１つの潤滑剤を含む。

本発明の等しく好ましい実施形態において、製剤は、潤滑剤のみを含み、該潤滑剤は好ましくはステアリン酸マグネシウムである。

本発明に従う製剤中に存在する潤滑剤の好ましい量は、０．１重量％～３重量％の量、より好ましくは０．２５重量％～０．７５重量％の量、さらにより好ましくは約０．５重量％の量である。

存在する場合、流動剤の好ましい量は、０．１重量％～１重量％の量、より好ましくは０．２５重量％～０．７５重量％の量、さらにより好ましくは約０．５重量％の量である。

従って、流動剤および潤滑剤が両方とも本発明による製剤中に存在する場合、流動剤および潤滑剤の総量は、好ましくは０．２重量％～４重量％、好ましくはそれぞれが約０．２５重量％～０．７５重量％の量で、より好ましくはそれぞれが約０．５重量％の量である。

本発明の同様に好ましい実施形態によれば、流動剤は、製剤中に０．１重量％～１重量％の量、好ましくは０．２５重量％～０．７５重量％の量、より好ましくは約０．５重量％の量で存在する高分散シリカであり、潤滑剤は、製剤中に０．１重量％～３重量％の量、好ましくは０．２５重量％～０．７５重量％の量、より好ましくは約０．５重量％の量で存在するステアリン酸マグネシウムである。

本発明によれば、特に第１または第３の態様および上述の実施形態によれば、
ａ）約４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約２０μｍの粒子サイズＤ_５０、および／または５０μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が２～３ｍＰａｓであることを特徴とする上述の少なくとも１つのヒドロキシプロピルセルロースを含み、
ｂ）乾燥結合剤としての、約１４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約１６０μｍの粒子サイズＤ_５０、３３５μｍまたは３５５μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が６～１０ｍＰａｓであることを特徴とする別のヒドロキシプロピルセルロースを含み、
ｃ）ここで、前述の少なくとも１つのヒドロキシプロピルセルロースと前述の別のヒドロキシプロピルセルロース間の比は、４：１～１：１（例えば、３：１）である、
製剤であって、
ｄ）さらに、
ａ．崩壊剤として、例えば平均粒子サイズが約３０μｍである、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、２．５重量％～７．５重量％）、および
ｂ．少なくとも１つの流動剤および／または潤滑剤として、高分散シリカ（例えば０．１重量％～１重量％）および／またはステアリン酸マグネシウム（例えば０．１重量％～３重量％）
を含み、
ｅ）ここで、前述の製剤の含水量は、１．６～３．０％、例えば１．７～２．０％、例えば１．８～１．９％、例えば１．７または１．８％である、
製剤が特に特に好ましい。

本発明によれば、特に第２、第１または第３の態様および上述の実施形態によれば、
ａ）崩壊剤として、例えば平均粒子サイズが約３０μｍである、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、２．５重量％～７．５重量％）を含み、および／または
ｂ）少なくとも１つの流動剤および／または潤滑剤として、高分散シリカ（例えば０．１重量％～１重量％）および／またはステアリン酸マグネシウム（例えば０．１重量％～３重量％）を含む、
製剤が特に好ましい。

本発明による製剤は、アカルボースおよびメトホルミンの固定用量製剤であり、したがって、その２つの活性物質は、本発明の製剤中に予め定められた比率で存在する。

アカルボース対メトホルミンの比は－製剤の観点から－その２つの活性物質の治療上有効な任意の比とすることができる。本発明の好ましい実施形態において、アカルボース対メトホルミンの比は、１：１０または１：５である。

本発明の非常に好ましい実施形態において、製剤は、総量で少なくとも６０重量％の活性物質をアカルボースとメトホルミン間の１：１０の比で含む。

本発明のさらにより好ましい実施形態において、製剤は、総量で少なくとも７０重量％の活性物質をアカルボースとメトホルミン間の１：１０の比で含む。最も好ましくは、本発明による製剤は、アカルボースおよびメトホルミンを１：１０の比で含みつつ、これら２つの活性物質の総量は約７４重量％である。

本発明によれば、特に第１または第２の態様および上述の実施形態によれば、
ａ）アカルボースとメトホルミンを１：１７～１：４（例えば、約１：１２．５、約１：１０、または約１：８．５または約１：５）の重量比で含む、
製剤であって、
ｂ）ここで、活性物質の総量が、前述の製剤の少なくとも６０重量％（例えば、少なくとも７０重量％または約７４重量％）であってもよい、
製剤であって、
ｃ）約４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約２０μｍの粒子サイズＤ_５０、および／または５０μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が２～３ｍＰａｓであることを特徴とする上述の少なくとも１つのヒドロキシプロピルセルロースを含み、
ｄ）乾燥結合剤としての、約１４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約１６０μｍの粒子サイズＤ_５０、３３５μｍまたは３５５μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が６～１０ｍＰａｓであることを特徴とする別のヒドロキシプロピルセルロースを含み、
ｅ）ここで、前述の少なくとも１つのヒドロキシプロピルセルロースと前述の別のヒドロキシプロピルセルロース間の比は、４：１～１：１（例えば、３：１）である、
製剤であって、
ｆ）さらに、
ａ．崩壊剤として、例えば平均粒子サイズが約３０μｍである、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、２．５重量％～７．５重量％）、および
ｂ．少なくとも１つの流動剤および／または潤滑剤として、高分散シリカ（例えば０．１重量％～１重量％）および／またはステアリン酸マグネシウム（例えば０．１重量％～３重量％）
を含んでもよく、
ｇ）ここで、前述の製剤の含水量は、１．６～３．０％、例えば１．７～２．０％、例えば１．８～１．９％、例えば１．７または１．８％である、
製剤が特に特に好ましい。

本発明によれば、特に第２、第１、第３の態様またはあらゆる他の態様および上述の実施形態によれば、
ａ）アカルボースとメトホルミンを１：１７～１：４（例えば、約１：１２．５、約１：１０、または約１：８．５または約１：５）の重量比で含む、
製剤であって、
ｂ）ここで、活性物質の総量が、前述の製剤の少なくとも６０重量％（例えば、少なくとも７０重量％または約７４重量％）であってもよい、
製剤であって、
ｃ）さらに、崩壊剤として、例えば平均粒子サイズが約３０μｍである、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、２．５重量％～７．５重量％）、および／または
ｂ）少なくとも１つの流動剤および／または潤滑剤として、高分散シリカ（例えば０．１重量％～１重量％）および／またはステアリン酸マグネシウム（例えば０．１重量％～３重量％）を含む、
製剤が特に好ましい。

本発明の最も好ましい実施形態から分かるように、２つの活性物質と比較した賦形剤の相対量は比較的低い。これにより、全体の錠剤サイズを低く抑えることもできる。

本発明の最も好ましい実施形態において、製剤は、少なくとも
ａ）約７４重量％（例えば６７～７７％）の、１：１０または１：５の比での、アカルボースとメトホルミンと、約１０．５重量％（例えば、９．８～１１．５重量％）の乾燥結合剤であって、
ａ．約２．５重量％（例えば２．７重量％）の、６～１０ｍＰａｓの粘度、約１４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約１６０μｍの粒子サイズＤ_５０、および／または３３５μｍまたは３５５μｍの粒子サイズＤ_９０を有するヒドロキシプロピルセルロースと、
ｂ．約８重量％（例えば、８～１２重量％）の、２～３ｍＰａｓの粘度、約４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約２０μｍの粒子サイズＤ_５０、および／または５０μｍの粒子サイズＤ_９０を有するヒドロキシプロピルセルロースとからなる、乾燥結合剤と、
ｂ）崩壊促進特性を有する賦形剤として、約９重量％（例えば７～１３重量％、例えば９．４重量％）の微結晶セルロースと、
ｃ）約４．５重量％（４．１～４．９５重量％）の崩壊剤、好ましくは平均粒子サイズが約３０μｍの架橋ポリビニルピロリドンと、
ｄ）約０．５重量％の、潤滑剤と流動剤の両方と
を含み、ここで、流動剤は、好ましくは高分散シリカであり、潤滑剤は、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。

上記で見られるように、本発明による最も好ましい製剤の成分の総量は、合計１００重量％ではなく、わずか９８．５重量％である。これは、上述した量が言及されている値の「約」であると特定され、そして、これらの値が丸め誤差を含むからである。しかしながら、当業者は皆、上記で開示される実施形態を参照することで、合計が本質的に１００重量％であり、ここに言及される限定を満たす本発明に従う製剤を製造することができ、過度の負担をかけずにそれに関連した有益な効果を達成することができるはずである。

明確にするために、ある値の「約」であることを特徴とする割合または値は、製剤全体が１００重量％になることを可能にする実際に規定された値よりも小さいまたは高い任意の値も含むことが常に理解されるべきである。ほとんどの場合、明示的に規定された値の周りの偏差は、それを可能にするために特定された値の２５％より大きいものとすべきではない。

一例として、本発明の最も好ましい実施形態の成分の合計がわずか約９８．５％であることをもたらす上述の丸め誤差は、上記の充填剤または特に言及していない更なる賦形剤のいずれかを添加することによって補償することができる。

本発明の好ましい実施形態による製剤から製造された錠剤は、先に言及された全ての有益な効果を組み合わせる。

本発明の第４の態様によれば、上述の態様のいずれかに従う製剤を含む錠剤が提供される。本発明に従う製剤から形成される錠剤は、本発明の別の態様を形成する。

本発明による錠剤は、高い圧縮力及び高い打錠速度の下でさえ製造されたときにキャッピングを示さず、速い崩壊と、それ故に両活性物質の迅速な放出とを示し、その中に含まれる活性物質の全量に関して比較的小さい。崩壊に関して、これは、本発明に従って、欧州薬局方（２０１７）セクション９．２に従って測定される崩壊時間であると理解されるべきである。明らかに、より短い時間は、より速い崩壊を示し、より長い時間は、劣った崩壊を示す。

特にメトホルミンは、重症下では生命を脅かされる場合がある２型糖尿病誘発高血糖症の治療に使用される物質であるので、急性高血糖を患う患者の血糖値を許容レベルまで低下させるためのメトホルミンの比較的迅速な放出が有利である。

異なる理由で錠剤からのアカルボースの放出についても同様である。アカルボースは、通常、ａ－グリコシダーゼの部分的阻害による所定の２型糖尿病患者の食物の摂取後の高血糖のリスクを軽減するために食後に適用される。前述の効果を効率よく可能にするために、食後の錠剤摂取を介して投与されるアカルボースの即時放出が必要とされる。

本発明による製剤から作製される錠剤から患者へのアカルボースおよび／またはメトホルミンの放出は、上述の崩壊時間に関連しているが、前述の関連は必ずしも線形ではない。しかしながら、原理的には、迅速な放出は、通常、速い崩壊に関連している一方、速い崩壊は、必ずしも予期される放出と同じ速さで放出されるものではない。

第４の態様による錠剤、例えば、第１、第２または第３の態様および上記で説明された本発明内の各実施形態による製剤から構成されるものは、１５分未満の崩壊時間を集合的に有するポジティブな効果を共有し、キャッピングを示さない。

本発明の好ましい実施形態による製剤から製造される錠剤は、１５分未満の崩壊時間を有し、キャッピングを示さない。

それらから得られる錠剤は、３０分後、両活性物質をラベルされた量の６０％を超え、好ましい実施形態では８０％を超えて放出する。本発明による錠剤は、有利であると考えられるいかなる種類の形態であってもよい。

先に概説したように、長さが１８ｍｍ、幅が約８ｍｍ、厚さが約６．３～７ｍｍである固定用量アカルボースおよびメトホルミン錠剤は、十分な２型糖尿病の硬化をもたらすために必要な量の活性成分を含みながら嚥下が比較的容易であるため、アジア市場で広く受け入れられていることが知られている。

本発明に従う錠剤は、コーティングされていてもよいし、コーティングされていなくてもよい。しかしながら、本発明に従う錠剤はコーティングされていることが好ましい。本発明によれば「錠剤」は、コーティングされていないコアを意味する。

従って、第４の態様によるいくつかの好ましい実施形態において、本発明は、本発明の第１、第２または第３の態様に従う前述の固定用量錠剤製剤のいずれかから製造される上述の錠剤をコアとして含む被覆錠剤であって、かかる錠剤がコーティングされていることを特徴とする被覆錠剤を含む。

本発明の第３の態様による被覆錠剤のコーティングは、薬学的に許容される任意のコーティング材料であってもよい。

ここに言及されるコーティング物質の混合物はまた、商品名Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）の下で市販されているような即時使用可能なコーティングシステムとして使用できる。

Ｏｐａｄｒｙ１４Ｆ２２０００１（登録商標）は、約６０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約１６重量％の二酸化チタン、約４重量％の黄色酸化第二鉄、および約２０重量％のポリエチレングリコールの混合物である。

本発明の第４の態様によるあらゆるコーティングは、選択されるコーティングの種類に応じて、本発明の第１の態様の製剤から構成される本発明の第２の態様による錠剤を含む被覆錠剤の０．５重量％～３０重量％を構成することができる。重量範囲のより高いパーセンテージは、通常、糖含有コーティングで被覆された錠剤に適用される。しかしながら、当業者は、そのコーティングされたものを、被覆錠剤よりもむしろドラジェ（糖衣錠）であると呼ぶであろう。従って、本発明の目的のために、被覆錠剤は、より狭い意味で、ドラジェまたは被覆錠剤とすることができる。

好ましくは、コーティングは、被覆錠剤製剤の約０．５重量％～３重量％であり、より好ましくは被覆錠剤の約２重量％である。

非常に好ましいコーティングは、約６０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約１６重量％の二酸化チタン、約４重量％の黄色酸化第二鉄、および約２０重量％のポリエチレングリコールの混合物から構成されるコーティングである。このような混合物が使用される場合、そのコーティングは、本発明の第１、第２または第３の態様による製剤から構成される本発明の第４の態様の錠剤を含む被覆錠剤の０．５重量％～３重量％を構成する。また、好ましくは、このようなコーティングは、被覆錠剤の約１重量％～２．５重量％、より好ましくは被覆錠剤の約２重量％である。

本発明の第５の態様においては、本発明の第１、第２、第３または第４の態様による錠剤製剤または錠剤の製造方法が提供され、ここで、前述の方法は、
１）メトホルミンおよびアカルボースを、少なくとも１つの乾燥結合剤および少なくとも１つの崩壊剤と一緒に乾式混合する工程と、
２）得られた混合物を乾式造粒して乾燥顆粒を得る工程と、
３）前述の乾燥顆粒を少なくとも１つの流動剤および／または潤滑剤と少なくとも１回ブレンドし、アカルボースおよびメトホルミンの固定用量組み合わせ製剤を得る工程と、
４）アカルボースおよびメトホルミンの前述の固定用量組み合わせ製剤を打錠し、錠剤とする工程であって、例えば、少なくとも７ｋＮの打錠力で、少なくとも０．１５ｍ／ｓのパンチの周速度を使用するか又は少なくとも２０，０００個／ｈを生成するか、いずれか低い方の工程と
を含む。

本発明の第５の態様による前述の方法は、好ましくは、別の工程：
５）工程４）の錠剤をコーティングし、例えば本発明の第４の態様による被覆錠剤をもたらす工程
を含む。

本発明の第５の態様の方法において、方法の工程２）に従って行われる乾式造粒は、例えば少なくとも２０ｋｇ／ｈのスループットで、ローラー圧縮として行われることが好ましい。好ましい実施形態において、第５の態様による方法は、乾式造粒方法である。好ましい実施形態において、その材料の乾式造粒は、ローラー圧縮プロセスの使用を含む。本発明によるいくつかの実施形態によれば、ローラー圧縮は、好ましくは少なくとも２０ｋｇ／ｈのスループットで行われる。

驚くべきことに、上述の方法は、水の添加を必要とせずに、固定用量でのアカルボースおよびメトホルミンの組み合わせの錠剤を製造することを可能にすることが見出された。すなわち、高温（溶融）造粒または湿式造粒のいずれかの代わりに真の乾式造粒を使用することができ、これは、そのような方法が両活性物質の（ネガティブな）吸湿性およびアカルボースの不十分な熱安定性に対処するので、特に有利である。

さらに、上記の方法は、連続的な製造において錠剤を大量に製造することができ、これは、手頃な価格で巨大な市場に錠剤を提供するという上述の目的を満たすことを伴う。

しかしながら、ここに記載される製剤および方法に関して、製造方法の異なる段階での、そして最終製剤または錠剤の水分量の厳格な制御が、錠剤のキャッピングを避けるために有益であることが判明した。これらの研究は、製剤内のある特定量の水（乾燥減量≧１．６％）は、固定用量組合せ製剤を含む錠剤のキャッピングを回避するために有益であり、したがって、より安定で信頼できる高スループットの製造方法を得るために有益であることが判明した。

第６の態様によれば、第１、第２または第３の態様または別の態様による固定用量錠剤製剤の製造方法であって、
１）メトホルミンおよびアカルボースを、任意に少なくとも１つの乾燥結合剤および／または少なくとも１つの崩壊剤と一緒に、乾燥混合する工程と、
２）得られた混合物を乾燥造粒して乾燥顆粒を得る工程と、
３）任意に、前述の乾燥顆粒を、更なる賦形剤、例えば少なくとも１つの流動剤および／または潤滑剤と少なくとも１回ブレンドして、アカルボースおよびメトホルミンの固定用量錠剤製剤を得る工程と、
４）製剤および／または乾燥顆粒の含水量を決定する工程と、
５）決定される製剤の含水量が１．６％乾燥減量（ＬｏＤ）未満である場合には水を添加し、例えば、１．６～３．０％、例えば１．７～２．０％、１．８～１．９％、１．７％または１．８％の製剤ターゲット水分に達するようにする工程と、
６）任意に、固定用量組合せ製剤を錠剤の形態に整える工程（打錠）と、
７）任意に、工程５から得られる錠剤をコーティングする工程と
を含む方法が提供される。

好ましい実施形態では、第６の態様による工程の順序は、工程１、工程４、工程２、工程５、工程３、工程６および工程７である。しかしながら、当業者は、工程の順序が変更可能であり、本発明に従って工程の他の配列が可能であることを容易に認識する。

第７の態様によれば、
１）メトホルミンおよびアカルボースを、少なくとも１つの乾燥結合剤および少なくとも１つの崩壊剤と一緒に、乾燥混合する工程と、
２）得られた混合物を乾燥造粒して乾燥顆粒を得る工程と、
３）前述の乾燥顆粒を、少なくとも１つの流動剤および／または潤滑剤と少なくとも１回ブレンドして、アカルボースおよびメトホルミンの固定用量組み合わせ製剤を得る工程と、
４）製剤および／または乾燥顆粒の含水量を決定する工程と、
５）決定される製剤の含水量が１．６％ＬｏＤ未満である場合には水を添加し、例えば、１．６～３．０％の製剤ターゲット水分に達するようにする工程と、
６）アカルボースおよびメトホルミンの前述の固定用量組み合わせ製剤を打錠し、錠剤とする工程と
を含む方法であって、
前述の少なくとも１つの乾燥結合剤が、約４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約２０μｍの粒子サイズＤ_５０、および／または５０μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が２～３ｍＰａｓであるヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする方法が提供される。

好ましい実施形態において、第７の態様による工程の順序は、工程１、工程４、工程２、工程５、工程３および工程６である。しかしながら、当業者は、工程の順序が変更可能であり、本発明に従って工程の他の配列が可能であることを容易に認識する。

第５、第６及び第７の態様に従う好ましい実施形態において、打錠は、少なくとも７ｋＮの打錠力で、少なくとも０．１５ｍ／ｓのパンチの周速度を使用するか又は少なくとも２０，０００個／ｈを生成するか、いずれか低いで、行われる。

製剤の含水量の監視／決定、例えば含水量の厳格な制御は、当該技術において知られる材料内の水の量を分析することによって行うことができる。例えば、乾燥減量（ＬＯＤ）は、固体または半固体材料中の高レベル水分（含水量（ＭＣ））を測定するための方法である。この技術についての技術分野で知られているように、材料または製剤のサンプルを秤量し、適切な期間オーブン中で加熱し、例えばデシケーターの乾燥雰囲気で冷却し、次いで再秤量する。固体の揮発分が主として水である場合、ＬＯＤ技術は、含水量の良好な測定を与える。含水量またはＬｏＤが本願を通してパーセンテージで与えられる場合、記載された値は、±０．０５％の誤差を有する特定の値を指す。手動での実験室法は比較的遅いので、２～３時間からほんの数分間の試験に必要な時間を短縮できる自動化された水分分析装置が開発されている。これらの分析装置は、サンプルトレイと周囲の加熱要素とを備えた電子天秤を組み込む。マイクロプロセッサ制御の下、サンプルを迅速に加熱することができ、方法の完了前に、乾燥曲線として知られる、水分損失率に基づいた結果を計算することができる。

水の量は、様々な要因に依存し、方法が高度に標準化されている場合でさえ、水の量は、異なる製造部位（例えば、異なる地理的領域または国）と、異なる製造スケール（例えば、ラボスケールおよび商業生産のための大規模）の間で変化することが判明した。ここに記載される環境条件およびプロセス条件の標準化は、一般に、特にはアジアに位置する生産部位のための、錠剤のキャッピング挙動を改善することができたが、製剤、混合物、顆粒、または錠剤の含水量を制御することによって、キャッピング挙動をさらに改善することができた。ＬｏＤの臨界下限は１．５％であることが判明したが、３％のＬｏＤまで粘着は観察されなかった。水を添加することでキャッピングを大幅に回避することができ、ここで、含水量は１．６％以下であることが見出された。

水の量が、材料中、例えば製剤、顆粒又は錠剤中で低すぎると判明した場合、特定量の含水量に達するために、例えば、顆粒、製剤、材料又は錠剤に水を添加することができる。当業者は、方法の工程の順序を変えることができ、例えば、異なる時点で水の添加を行うことができることを知っている。例えば第６または第７の態様に従ういくつかの好ましい実施形態において、スプレーにより水の添加が行われる。好ましくは、水の添加のために、水を粉末材料または顆粒に吹き付ける。例えば、市販のポンプスプレーを使用して手動で吹き付けを行うことができ、それにより、チャンバー内に水を加えることができる。例えば、それによって材料の上部に水を吹き付けて、手動でまたはブレンド機を用いて、その間に且つその後に材料を混合する。

さらに、吹き付けは、例えば、水を霧化するためのスプレーノズル、漏斗、ポンプおよび水のリザーバーからなる噴霧システムを使用することによって、自動的に行うことができる。水は、ポンプによって、例えば、漏斗を通してリザーバーからスプレーノズルに移送され、続いて、ノズルから材料または顆粒上に吹き付けられる。例えば、水の吹き付けは、材料（例えば、粉末状のものまたは顆粒のバッチとして）を含む容器内に直接にまたは顆粒の流れの中に直接に行われることができる。

吹き付けが容器またはドラム中に直接行われる場合、水は均一に分布されることが好ましい。この目的のために、容器／ドラムを混合のために回転させることができる。吹き付けが顆粒流の中に行われる場合、水は均一に分布されることが好ましく、これは、例えば、供給ユニット（例えば、ドラム、容器、ふるい機、ローラー圧縮機）から受容ユニット（例えば、ドラム、容器）へ材料を移動させることによって達成することができる。例えば、この工程は、吹き付け工程が行われながら行われてもよいし、その後に行われてもよい。

第５、第６又は第７の態様による好ましい実施形態において、方法は、材料の含水量を決定することを含み、任意に、その含水量が１．６％未満である場合には、材料、例えば粉末、顆粒、混合物、製剤又は錠剤に水を添加することを含む。含水量を決定することは、当該技術で知られているように、好ましくはＬｏＤによって行うことができる。

第５、第６又は第７の態様による好ましい実施形態において、水を吹き付けることによって、水の添加が行われる。第５又は第６の態様による好ましい態様において、１．６～３．０％、例えば１．７～２．０％、１．８～１．９％または１．７または１．８％の、材料、例えば顆粒、製剤又は錠剤についての目標含水量のために、水を加えることによって、水の添加が行われる。

第５、第６または第７の態様による好ましい実施形態において、例えば、上記のように水を吹き付けて、１．６～３．０％、例えば１．７～２．０％、１．８～１．９％または１．７％または１．８％の材料または錠剤の目標含水量に達することによって、水の添加が行われる。

第８の態様によれば、本発明の第５、第６または第７の態様による方法により製造された固定用量錠剤製剤が提供される。

本発明は、さらに以下の項で定義される態様を含む。

第１項によれば、メトホルミンおよびアカルボース、少なくとも１種の乾燥結合剤としての少なくとも１種のヒドロキシプロピルセルロース、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の流動剤および／または潤滑剤を含む固定用量錠剤製剤であって、少なくとも１種のヒドロキシプロピルセルロースが、約４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約２０μｍの粒子サイズＤ_５０、５０μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が２～３ｍＰａｓであることを特徴とする固定用量錠剤製剤が提供される。

第２項によれば、前記製剤が、約１４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約１６０μｍの粒子サイズＤ_５０、３３５μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が６～１０ｍＰａｓである別のヒドロキシプロピルセルロースを乾燥結合剤として含む、第１項に従う固定用量錠剤製剤が提供される。

第３項によれば、約４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約２０μｍの粒子サイズＤ_５０、５０μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が２～３ｍＰａｓである前記ヒドロキシプロピルセルロースの、約１４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約１６０μｍの粒子サイズＤ_５０、３３５μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が６～１０ｍＰａｓである前記ヒドロキシプロピルセルロースに対する割合が４：１～１：１、特には約３：１である、第２項に従う固定用量錠剤製剤が提供される。

第４項によれば、前記乾燥結合剤が、前記製剤中に、約４重量％～１５．５重量％、より好ましくは約９重量％～１３重量％、さらに好ましくは約８重量％～１１重量％の総量で存在する、先の項のいずれか一項に従う固定用量錠剤製剤が提供される。

第５項によれば、架橋ポリビニルピロリドンが崩壊剤である、先の項のいずれか一項に従う固定用量錠剤製剤が提供される。

第６項によれば、前記製剤が潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、先の項のいずれか一項に従う固定用量錠剤製剤が提供される。

第７項によれば、更に、崩壊促進特性を有する賦形剤として微結晶セルロースを含む、先の項のいずれか一項に従う固定用量錠剤製剤が提供される。

第８項によれば、前記製剤が、約７４重量％の、１：１０の比率での、アカルボースとメトホルミン、約１０．５重量％の乾燥結合剤であって、約２．５重量％の、６～１０ｍＰａｓの粘度、約１４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約１６０μｍの粒子サイズＤ５０、および／または３３５μｍの粒子サイズＤ９０を有するヒドロキシプロピルセルロースと、約８重量％の、２～３ｍＰａｓの粘度、約４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約２０μｍの粒子サイズＤ５０、５０μｍの粒子サイズＤ９０を有するヒドロキシプロピルセルロースとからなる、乾燥結合剤、約９重量％の、崩壊促進特性を有する賦形剤としての、微結晶セルロース、約４．５重量％の崩壊剤、好ましくは平均粒子サイズが約３０μｍの架橋ポリビニルピロリドン、および約０．５重量％の潤滑剤と流動剤の両方を含み、前記流動剤が好ましくは高分散シリカであり、前記潤滑剤が好ましくはステアリン酸マグネシウムである、先の項のいずれか一項に従う固定用量錠剤製剤が提供される。

第９項によれば、先の項のいずれか一項に従う固定用量錠剤製剤を含む錠剤が提供される。

第１０項によれば、前記錠剤は、長さが約１８ｍｍ、幅が約８ｍｍ、厚さが約６．３～７ｍｍである、第９項に従う錠剤が提供される。

第１１項によれば、第９項から第１０項のいずれか一項に従う錠剤から構成されるコアを含み、かかるコアがコーティングされていることを特徴とする被覆錠剤が提供される。

第１２項によれば、前記コーティングが、約６０重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約１６重量％の二酸化チタン、約４重量％の黄色酸化第二鉄、および約２０重量％のポリエチレングリコールの混合物である、第１１項に従う被覆錠剤が提供される。

第１３項によれば、第９項又は第１０項のいずれか一項に従う錠剤の製造方法であって、前記方法が、
１）メトホルミンおよびアカルボースを少なくとも１つの乾燥結合剤および少なくとも１つの崩壊剤と一緒に乾燥混合する工程と、
２）得られた混合物を乾燥造粒して乾燥顆粒を得る工程と、
３）前記乾燥顆粒を少なくとも１つの流動剤および／または潤滑剤と少なくとも１回ブレンドし、アカルボースおよびメトホルミンの固定用量組み合わせ製剤を得る工程と、
４）アカルボースおよびメトホルミンの前記固定用量組み合わせ製剤を打錠し、錠剤になる工程と
を含み、前記少なくとも１つの乾燥結合剤が、約４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約２０μｍの粒子サイズＤ_５０、５０μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が２～３ｍＰａｓであるヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする方法が提供される。

第１４項によれば、被覆錠剤の製造方法であって、前記方法が第１３項に従う方法を含み、さらに別の工程：
５）工程４）の後に前記錠剤をコーティングし、第１１項及び第１２項のいずれか一項に従う被覆錠剤をもたらす工程
を含む、方法が提供される。

実施例１：固定用量組み合わせ錠剤製剤の製造方法および分析方法
賦形剤および活性医薬成分（ＡＰＩ）をブレンドした。その後、これらの粉末ブレンドを、機器装備ローラー圧縮機で圧縮し、粉砕した。続いて、顆粒を流動剤および潤滑剤とブレンドした。この即時プレス可能なブレンドをロータリーダイプレス上および圧縮シミュレータ上で圧縮して、異なるサイズ（１８ｘ８，１９ｘ９）および７１２．５～８３２．５ｍｇの質量の楕円形錠剤を得た。

積層またはキャッピングが生じた場合には、錠剤を視覚的に検査した。より詳細にキャッピング傾向を評価するために、標準的な硬さ試験機を用いて楕円形の錠剤を縦方向にさらに粉砕した。層への分離（例えば、上側または下側のキャップの分離）を提供する錠剤は「キャッピングされた」と宣言され、明確に２つの半分体に砕けた錠剤は「キャッピングされない」ものとしてカウントされた。

崩壊実験は、欧州薬局方９．２（２０１７）セクション２．９．１錠剤およびカプセルの崩壊に従ってディスクを用いて行われた。測定時間の平均を計算した。溶解実験は、装置２（パドル法）を用いたＵＳＰ４０（＜７１１＞溶解の章）に従って行われた。攪拌機の速度は５０又は７５ｒｐｍで、放出媒体リン酸緩衝液のｐＨは６．８（１Ｌ）で、温度が３７℃であった。キャッピング試験は、ｎ＝１０の錠剤について行われた。崩壊については３～６個の錠剤を使用し、溶解実験については６個の錠剤を試験した。

実施例２：固定用量組み合わせ錠剤製剤の製造方法および分析方法
ロール圧縮／乾式造粒は、機器装備ローラー圧縮機（Ｍｉｎｉｐａｃｔｏｒ２５０／２５，ＧｅｒｔｅｉｓＭａｓｃｈｉｎｅｎ＋Ｐｒｏｚｅｓｓｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｊｏｎａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて行われた。ギャップ幅３ｍｍ、ロール速度２．５ｒｐｍ、比圧縮力５ｋＮ／ｃｍを用いた。リボンを星形造粒機で１ｍｍの篩を介して直接乾式造粒し、時計回りに２５０°、反時計回りに３５０°回転させ、ローター速度を時計回り及び反時計回りに６０ｒｐｍに設定した。

顆粒を後ブレンドし、その後、６６２.５～８８２．５ｍｇの重量の楕円形錠剤（１８ｘ８ｍｍおよび１９ｘ９ｍｍ）に圧縮した。圧縮試験は、機器装備ロータリーダイプレス（Ｔ２００，Ｋｉｌｉａｎ）および圧縮シミュレータ（Ｓｔｙｌ’ＯｎｅＥｖｏｌｕｔｉｏｎ，Ｍｅｄｅｌｐｈａｒｍ）を用いて行われた。圧縮実験については、異なる圧縮速度（１５、４０および７２ｒｐｍ）ならびに異なる圧縮圧力（１５～４５ｋＮ）を使用した。

錠剤は、それらの重量、高さ、長さ、幅および破壊荷重に関して特徴付けられた。より詳細にキャッピング傾向を評価するために、標準的な硬さ試験機を用いて楕円形の錠剤を縦方向にさらに粉砕した。層への分離（例えば、上側または下側のキャップの分離）を提供する錠剤は「キャッピングされた」と宣言され、明確に２つの半分体に砕けた錠剤は「キャッピングされない」ものとしてカウントされた。崩壊実験は、欧州薬局方に従ってディスクを用いて行われた。崩壊および溶解以外の全ての測定はｎ＝１０の錠剤について行われた。崩壊については３～６個の錠剤を使用し、溶解実験については６個の錠剤を試験した。

ＬｏＤ、質量の均一性、崩壊および破砕性は、当該技術に知られ、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に記載されるように、決定でき、決定された。非被覆錠剤又は被覆錠剤の厚さは、当該技術に知られているように、例えば、キャリパーまたはマイクロメーターを用いた手動測定または電子ゲージによる自動測定によって、決定することができる。錠剤の破壊荷重は、標準的な錠剤硬さ試験機及び一対の破壊荷重測定あごを用いた三点曲げ試験によって決定される。その測定は、高さに置かれた錠剤を用いて行われる。その測定については、単一で、中央の、調節可能でないスパイクを有するインサートを、硬さ試験機の可動あご上に配置する。２つの可動スパイクを有するインサートは、硬さ試験機の非可動あご上に配置される。可動スパイク間の距離（スパン）は、錠剤の長さの２／３がスパイクと外側の１／３の間に置かれるように（左右２つの等しい部分）調整される必要がある（スクリュー、スケール）。

実施例３：本発明による固定用量製剤
固定用量組み合わせ製剤から作られた錠剤は、上記のように調製されたが、水は加えられなかった。すべての錠剤は、１：１０の比のアカルボースとメトホルミンを５０ｍｇのアカルボースと５００ｍｇのメトホルミンで含んだ。すべての製剤は、流動剤としてＡｅｒｏｓｉｌを４ｍｇ／錠剤で、ステアリン酸マグネシウムを３．５ｍｇ／錠剤で含んだ。Ａｖｉｃｅｌ（ＣＡＳ９００４－３４－６）は微結晶セルロースであり、ＨＰＣはヒドロキシプロピルセルロースの略語であり、ＨＰＣＬは、粘度が６～１０ｍＰａｓ、分子量が約１４０．０００ｇ／ｍｏｌ、粒子サイズＤ５０が約１６０μｍ、Ｄ９０が３５５μｍのヒドロキシプロピルセルロースであり、ＨＰＣＳＳＬＳＦＰは、粘度が２～３ｍＰａｓ、分子量が約４０，０００ｇ／ｍｏｌ、粒子サイズＤ５０が約２０μｍ、Ｄ９０が５０μｍのヒドロキシプロピルセルロースである。Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅは先に説明した；それらは、平均粒子サイズに関して異なる等級の架橋ポリビニルピロリドンである。

実施例４：他の固定用量製剤
固定用量組み合わせ製剤から作られた錠剤は、上記のように調製されたが、水は加えられなかった。すべての錠剤は、１：１０の比のアカルボースとメトホルミンを５０ｍｇのアカルボースと５００ｍｇのメトホルミンで含んだ。すべての製剤は、流動剤としてＡｅｒｏｓｉｌを４．０ｍｇ／錠剤で、ステアリン酸マグネシウムを３．５ｍｇ／錠剤で含んだ。

実施例５：錠剤の特性の評価
上述の実施例３および４に従う製剤について、キャッピング挙動、崩壊時間およびアカルボースおよびメトホルミンの放出を決定した（表３）。表３に従う製剤は、種々の代わりの乾燥結合剤を含むものであり、集合的にキャッピングを示す。表２に記載された全ての製剤については良好なキャッピング挙動が観察された（表４参照）。選択された製剤について異なる圧縮力での含水量（パーセンテージ）とキャッピングの関係を表５に示す。異なる破壊荷重および選択された２つの製剤についての含水量（ＭＣ）とキャッピングの関係を表６に示す。

Claims

メトホルミンおよびアカルボース、
少なくとも１つの崩壊剤、
少なくとも１つの流動剤および／または潤滑剤、
乾燥結合剤として、約４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約２０μｍの粒子サイズＤ_５０、５０μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が２～３ｍＰａｓであるヒドロキシプロピルセルロース、ならびに
乾燥結合剤として、約１４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約１６０μｍの粒子サイズＤ_５０、３３５μｍまたは３５５μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が６～１０ｍＰａｓである別のヒドロキシプロピルセルロース
を含む固定用量錠剤製剤であって、前記製剤の含水量が１．６％～３．０％であることを特徴とする固定用量錠剤製剤。
約４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約２０μｍの粒子サイズＤ_５０、５０μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が２～３ｍＰａｓである前記ヒドロキシプロピルセルロースの、約１４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約１６０μｍの粒子サイズＤ_５０、３３５μｍまたは３５５μｍの粒子サイズＤ_９０にて粘度が６～１０ｍＰａｓである前記ヒドロキシプロピルセルロースに対する割合が４：１～１：１である、請求項１に記載の固定用量錠剤製剤。
約４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約２０μｍの粒子サイズＤ _５０、５０μｍの粒子サイズＤ _９０にて粘度が２～３ｍＰａｓである前記ヒドロキシプロピルセルロースの、約１４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約１６０μｍの粒子サイズＤ _５０、３３５μｍまたは３５５μｍの粒子サイズＤ _９０にて粘度が６～１０ｍＰａｓである前記ヒドロキシプロピルセルロースに対する割合が３：１である、請求項２に記載の固定用量錠剤製剤。
アカルボースとメトホルミンを１対１７～１対４（例えば、約１対１０、または約１対８．５または約１対５）の重量比で含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の固定用量錠剤製剤であって、活性物質であるアカルボースとメトホルミンの総量は前記製剤の少なくとも６０重量％であってもよい、固定用量錠剤製剤。
前記乾燥結合剤が、前記製剤中に、約５重量％～１５重量％の総量で存在する、請求項１から４のいずれか一項に記載の固定用量錠剤製剤。
架橋ポリビニルピロリドンが前記崩壊剤である、請求項１～５のいずれか一項に記載の固定用量錠剤製剤。
前記製剤が、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の固定用量錠剤製剤。
崩壊促進特性を有する賦形剤として微結晶セルロースをさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の固定用量錠剤製剤。
前記製剤が、
ａ）約７４重量％の、１：１０の比率での、アカルボースとメトホルミン、
ｂ）約１０．５重量％の乾燥結合剤であって、約２．５重量％の、６～１０ｍＰａｓの粘度、約１４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約１６０μｍの粒子サイズＤ_５０、および３３５μｍまたは３５５μｍの粒子サイズＤ_９０を有するヒドロキシプロピルセルロースと、約８重量％の、２～３ｍＰａｓの粘度、約４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量および約２０μｍの粒子サイズＤ_５０、および５０μｍの粒子サイズＤ_９０を有するヒドロキシプロピルセルロースとからなる、乾燥結合剤、
ｃ）崩壊促進特性を有する賦形剤として、約９重量％の微結晶セルロース、
ｄ）約４．５重量％の、平均粒子サイズが約３０μｍの架橋ポリビニルピロリドンである崩壊剤、および
ｅ）約０．５重量％の、潤滑剤と流動剤の両方
を含み、前記流動剤が高分散シリカであり、前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１～８のいずれか一項に記載の固定用量錠剤製剤。
請求項１～９のいずれか一項に記載の固定用量錠剤製剤を含む錠剤。
前記錠剤は、長さが約１８ｍｍ、幅が約８ｍｍ、厚さが約６．３～７ｍｍである、請求項１０に記載の錠剤。
請求項１０～１１のいずれか一項に記載の錠剤から構成されるコアを含み、かかるコアがコーティングされていることを特徴とする被覆錠剤。
コーティングが、約６０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約１６重量％の二酸化チタン、約４重量％の黄色酸化第二鉄、および約２０重量％のポリエチレングリコールの混合物である、請求項１２に記載の被覆錠剤。
請求項１～９のいずれかに記載の固定用量錠剤製剤の製造方法であって、
ａ）メトホルミンおよびアカルボースを、少なくとも１つの乾燥結合剤および少なくとも１つの崩壊剤と一緒に乾式混合する工程と、
ｂ）得られた混合物を乾式造粒して乾燥顆粒を得る工程と、
ｃ）任意に、前記乾燥顆粒を更なる賦形剤と少なくとも１回ブレンドする工程と、
ｄ）任意に、固定用量組み合わせ製剤を錠剤の形態に整える工程（打錠）と
を含む、固定用量錠剤製剤の製造方法。
請求項１０～１１のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法であって、前記方法が、
ａ）メトホルミンとアカルボースを、少なくとも１つの乾燥結合剤および少なくとも１つの崩壊剤と一緒に乾式混合する工程と、
ｂ）得られた混合物を乾式造粒して乾燥顆粒を得る工程と、
ｃ）前記乾燥顆粒を少なくとも１つの流動剤および／または潤滑剤と少なくとも１回ブレンドする工程と、
ｄ）前記メトホルミンとアカルボースの固定用量組み合わせ製剤を打錠する工程と
を含む、錠剤の製造方法。
前記方法が、
ａ）メトホルミンとアカルボースを、少なくとも１つの乾燥結合剤および少なくとも１つの崩壊剤と一緒に乾式混合する工程と、
ｂ）得られた混合物を、少なくとも２０ｋｇ／ｈの処理量でのローラー圧縮により、乾式造粒して乾燥顆粒を得る工程と、
ｃ）前記乾燥顆粒を少なくとも１つの流動剤および／または潤滑剤と少なくとも１回ブレンドする工程と、
ｄ）前記メトホルミンとアカルボースの固定用量組み合わせ製剤を打錠する工程と
を含む、請求項１５に記載の錠剤の製造方法。
ａ）前記製剤および／または前記乾燥顆粒の含水量を決定する工程と、
ｂ）工程ａ）で決定される製剤の含水量が１．６％未満である場合に水を加える工程とをさらに含む、請求項１４～１６のいずれかに記載の方法。
請求項１２または１３に記載の被覆錠剤の製造方法であって、前記方法が、請求項１４～１７のいずれかに記載の方法を含み、さらに前記錠剤をコーティングする別の工程を含む、被覆錠剤の製造方法。