DE19860698A1 - Neue pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents

Neue pharmazeutische Zusammensetzung

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Wirkung und Verträglichkeit zur Behandlung von Typ-II-Diabetes mellitus, welche eine Kombination von Metformin und Glimepirid und/oder Acarbose und wahlweise Poly(dimethyl)siloxan als wirksame Komponenten enthält.

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Wirkung und Verträglichkeit zur Behandlung von Typ-II-Diabetes mellitus, welche eine Kombination von Metformin und Glimepirid und/oder Acarbose und wahlweise Poly(dimethyl)siloxan als wirksame Komponente enthält.
Diabetes mellitus Typ II (NIDDM = non-insulin-dependent diabetes mellitus) zeigt sich in einer verminderten Insulinwirkung bzw. in einer Insulinunempfindlichkeit. Hauptsächlich tritt diese Diabetes-Form im Erwachsenenalter auf und wird unterschieden in Typ A mit normalem und Typ B mit erhöhtem Körpergewicht. Diese Krankheit hat eine erbliche Grundlage und wird durch überkalorische Ernährung begünstigt. Gewichtsreduktion kann zu einer Verbesserung der Stoffwechsellage führen (Typ IIB). Die Behandlung wird bisher mittels Diät und/oder Einnahme oraler Antidiabetika, bei Komplikationen und Sekundärversagen mittels der Verabreichung von Insulin durchgeführt.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nun, eine in der Wirksamkeit und Verträglichkeit verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Typ II Diabetes mellitus bereitzustellen, welche bei Sekundärversagen, Komplikationen und erfolgloser Diätbehandlung mit Erfolg eingesetzt werden kann und die Patienten-Compliance durch eine geringere Einnahmehäufigkeit verbessert.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Kombination von Metformin mit Glimepirid und/oder Acarbose und wahlweise Poly(dimethyl)siloxan bei Sekundärversagen, Komplikationen und/oder einer erfolglosen Diätbehandlung eine überlegene therapeutische Wirksamkeit aufweist. Die häufig bei der Monotherapie dieser Wirkstoffe und bei der Verwendung der anderen gängigen Antidiabetika auftretenden gastrointestinalen Nebenwirkungen sowie die Gefahr der Hypoglykämie und der Gewichtszunahme werden durch Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wesentlich verringert bzw. vermieden, wobei die antidiabetische Wirkung verstärkt wird. Gegenüber den, gemäß dem Stand der Technik, bekannten und eingesetzten Antidiabetika wird durch die erfindungsgemäße Kombination eine vereinfachte, erfolgsversprechendere Therapie mit einer verbesserten Wirksamkeit auch für kompliziertere Diabetes-Fälle vom Typ II gewährleistet.
Metformin, ein 1,1-Dimethylbiguanid, ist ein orales Antidiabetikum, welches zur Behandlung von NIDDM verwendet wird. Metformin reduziert den Blutzuckerspiegel schwerpunktmäßig durch Hemmung der hepatischen Gluconeogenese sowie durch Reduktion der Glucoseresorption und durch Verringerung der peripheren Insulinresistenz. Im Gegensatz zu den ebenfalls sehr häufig verwendeten Sulfonylharnstoffen stimuliert Metformin nicht die Insulinfreisetzung aus den β-Zellen in der Bauchspeicheldrüse, sondern verbessert die Sensibilität des Gewebes für Insulin. Zusätzlich reduziert dieser Wirkstoff den Lipid- und Cholesterinspiegel im Serum. Die Bioverfügbarkeit beträgt 50-60%. Gastrointestinale Beschwerden sind die üblichen Nebenwirkungen, die bei der Einnahme von Metformin mehr oder weniger stark auftreten.
Glimepirid ist ein Sulfonylharnstoff, der zur Behandlung von Typ II Diabetes mellitus verwendet wird. Er senkt den Blutzuckerspiegel, indem er die Insulinfreisetzung aus den β- Zellen der Bauchspeicheldrüse und den Glucosetransport und die Glucosemetabolisierung in den Muskel- und Fettzellen außerhalb der Bauchspeicheldrüse anregt. Eine Dephosphorylierung und Aktivierung des Schlüsselenzyms des Glucosetransportes und der Glucosemetabolisierung, verursacht durch die Glycosylphosphatidylinositol-spezifische Phospholipase C, stellt den außerhalb der Bauchspeicheldrüse stattfindenden Wirkmechanismus von Glimepirid dar. Relativ häufig tretenden Hypoglykämie und Gewichtszunahme sowie gastrointestinale Beschwerden als Nebenwirkungen auf.
Acarbose wirkt als α-Glykosidasehemmer, d. h. durch Acarbose wird mittels einer kompetitiven Hemmung der α-Glykosidase die enzymatische Aufspaltung von Kohlehydraten verzögert. Es wird somit die Resorption von Glucose aus dem Darm verzögert.
Bauchschmerzen, Durchfälle und Verdauungsstörungen sind die sehr häufig auftretenden unerwünschten Nebenwirkungen.
Poly(mono- oder dialkyl)siloxane, insbesondere das Poly(dimethyl)siloxan, auch bekannt unter dem Namen Dimeticon oder Simeticon gelten als pharmazeutisch unbedenkliche Silikonverbindungen.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird nun durch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Typ II Diabetes mellitus gelöst, welche eine Kombination von Metformin und Glimepirid und/oder Acarbose und wahlweise Poly(dimethyl)siloxan als aktiven Bestandteil enthält.
Die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eingesetzte Menge an Metformin liegt zwischen 0,25 und 3,0 g.
Die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eingesetzte Menge an Glimepirid liegt zwischen 0,5 und 10 mg.
Die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eingesetzte Menge an Acarbose liegt zwischen 20 und 400 mg.
Die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wahlweise eingesetzte Menge an Poly(dimethyl)siloxan liegt zwischen 5 und 1000 mg.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann in Form von Tabletten, Filmtabletten, Brausetabletten, Granulaten, Kapseln, Dragees, Retardtabletten, Retardkapseln, Kautabletten, Pulvern, Säften, transdermalen therapeutischen Systemen, Suppositorien und Lösungen vorliegen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann aus einer Initialdosis und einer verzögert freisetzenden Komponente bestehen. Die Initialdosis beinhaltet vorzugsweise Glimepirid und/­ oder Acarbose und wahlweise Poly(dimethyl)siloxan als Pulver, Granulat und/oder Pellets, jeweils neben fakultativen Hilfsstoffen. Der in der Initialdosis enthaltende Wirkstoff bzw. die Kombination wird sofort nach der Einnahme freigesetzt. Der therapeutisch wirksame Blutplasmaspiegel des Wirkstoffes bzw. der Wirkstoffe wird mittels dieser Initialdosis sehr schnell erreicht, so daß kurz nach der Einnahme eine therapeutische Wirkung zu verzeichnen ist. Einer durch die Nahrungsaufnahme verursachten Hyperglykämie wird somit entgegengewirkt. Die verzögert freisetzende Komponente enthält Metformin und wahlweise Poly(dimethyl)siloxan als Granulat und/oder Pellets, jeweils neben fakultativen Hilfsstoffen. Das Granulat oder die Pellets können entweder retardierende Hilfsstoffe enthalten, welche eine kontrolliert freisetzende Matrix bilden, oder mit einer kontrolliert freisetzenden Beschichtung versehen sein.
Geeignete retardierende Matrixbildner können hydrophile oder hydrophobe Polymere, wie z. B. Gummis, Celluloseether, Celluloseester, Acrylharze, Materialen, die auf Proteinen basieren, Nylon, Polyvinylchlorid, Stärke und Polyvinylpyrrolidon darstellen. Als wasserlösliche Polymere werden u. a. Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly(vinylalkohole), Alginate, Polydextrose, Carboxymethylen, hydrierte Hydroxyalkylcellulose und Hydroxypropylmethylcelluloseether verwendet. Als wasserunlösliche Polymere werden Polyvinylchlorid, Ethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose (teilweise wasserlöslich, je nach mittleren Substitutionsgrad), Celluloseacetate, Celluloseacetatphthalate, Ethylenvinylalkohol, Alginsäure und deren Derivate, Acrylsäure- und Methacrylsäure-Copolymere, Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylat-Copolymere, Cyanoethylmethacrylate, Aminoalkylmethacrylat- Copolymere, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamid-Copolymere, Poly(methylmethacrylate), Poly(methacrylsäureanhydride), Methylmethacrylate, Polymethacrylate, Poly(methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamide, Aminoalkylmethacrylat-Copolymere und Glycidylmethacrylat-Copolymere verwendet.
Ebenso können als Matrixbildner verdauliche, langkettige (C8-C50, insbesondere C12-C40), substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Fettsäuren, Fettalkohole (Lauryl-, Myrestyl-, Stearyl-, Cetostearyl-, Ceryl- oder Cetylalkohol), Glycerinester von Fettsäuren (Witepsol, Glycerinmonostearat), Mineral- und Pflanzenöle (hydriertes Rizinusöl) und Wachse (Paraffinwachse, Silikonwachse, Bienenwachse, Rizinuswachse, Carnaubawachse und Glycowachse) verwendet werden. Die Kohlenwasserstoffe, die einen Schmelzpunkt zwischen 25°C und 90°C aufweisen, sind besonders geeignet. Die bevorzugten langkettigen Kohlenwasserstoffe stellen die Fettalkohole dar. Weitere mögliche Matrixbildner können Polyalkylenglykole sowie jegliche Kombinationen der aufgeführten matrixbildenden Stoffe sein.
Eine geeignete kontrolliert freisetzende Matrixform kann neben Metformin und wahlweise Poly(dimethyl)siloxan bekannte, wasserlösliche Hilfsstoffe, welche, genauso wie der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe, in ein Gerüst, gebildet aus wasserunlöslichen, unverdaulichen Hilfsstoffen, eingebettet sind, enthalten. Durch Herauslösen der löslichen Bestandteile entstehen Poren, durch die der bzw. die Wirkstoff(e) nach außen diffundieren. Als gerüstbildende Substanzen können Polymere wie Polyvinylchlorid, Polyethylen, Polyamid, Silicone, Ethylcellulose und Methacryl-Acrylat-Copolymere eingesetzt werden. Das Wirkstoff-Hilfsstoff-Gemisch wird entweder direkt oder nach dem Feuchtgranulieren mit organischen Lösungsmitteln bzw. Bindemittellösungen zu Tabletten verpreßt oder in Pelletform in Kapseln gefüllt.
Eine derartige kontrolliert freisetzende Matrix kann aus einer oder mehreren Alkylcellulosen und einem oder mehreren C12-C36 aliphatischen Alkoholen sowie wahlweise mindestens einem Polyalkylenglykol bestehen.
Bei einer weiteren erfindungsgemäße Matrixform kann Metformin und wahlweise Poly(dimethyl)siloxan mit bekannten wasserlöslichen Hilfsstoffen und fettähnlichen Stoffen kombiniert werden. Als lipophile Stoffe können abbaubare Mono-, Di- und Triglyceride (Glyceinmonostearat, Glycerolmonooleat, Glycerintripalmitat), aber auch erodierbare Fettalkohole (Lauryl-, Myristyl-, Stearyl-, Cetyl- oder Cerylalkohol) mit einem Schmelzpunkt von 30-80°C verwendet werden. Die Wirkstoffabgabe erfolgt durch Diffusion und durch enzymatischen Abbau der lipophilen Stoffe. Das Einbetten von Metformin und wahlweise Poly(dimethyl)siloxan in die Matrix erfolgt durch Schmelzen, Sprüherstarren, Sprühtrocknen, Granulieren oder Direkttablettieren.
Eine weitere erfindungsgemäße Matrixform kann Metformin und wahlweise Poly(dimethyl)siloxan, in eine gelbildende Matrix aus z. B. Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Alginat und/oder Polyacrylsäure eingebettet, enthalten. Das Polymer hydratisiert und bildet eine gelartige Schicht, welche langsam erodiert und so den bzw. die Wirkstoff(e) kontrolliert freisetzt.
Andere pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe, welche nach dem Stand der Technik üblich sind, wie z. B. Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulierungshilfsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Detergenzien, Puffer, Antihaftmittel und Gleitmittel können zudem in der kontrolliert freisetzenden Matrix enthalten sein.
Die in eine kontrolliert freisetzende Matrix eingebettete erfindungsgemäße Zusammensetzung kann noch mit einem bekannten, pharmazeutisch geeigneten, nicht kontrolliert freisetzenden Überzugsmittel filmbeschichtet werden, wobei ein wässriger Filmüberzug bevorzugt wird.
Geeignete kontrolliert freisetzende Überzugsmittel sind wasserunlösliche Wachse und Polymere (Polymethacrylate) oder wasserunlösliche Cellulose, insbesondere Ethylcellulose, wahlweise wasserlösliche Polymere wie Polyvinylpyrrolidon oder wasserlösliche Cellulose, wie Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose. Zudem können bei Bedarf noch andere wasserlösliche Agenzien wie Polysorbat hinzugefügt werden. Das mit einem verzögert freisetzenden Beschichtung versehene Granulat und/oder die Pellets können dadurch erhalten werden, daß Granulat und/oder Pellets, die gegebenenfalls für die Initialdosis hergestellt wurden, mit der entsprechenden verzögert freisetzenden Beschichtung versehen werden.
Metformin erhöht die Sensibilität der Gewebe für Insulin. Durch die kontrollierte Freisetzung wird eine erhöhte Insulinsensibilität über einen längeren Zeitraum erreicht. Die Einnahmehäufigkeit kann somit wesentlich verringert werden und die Gefahr einer Hyper- und Hypoglykämie wird stark gesenkt. Die Einnahme dieser retardierenden Form der erfindungsgemäßen Zusammensetzung z. B. vor dem Frühstück gewährleistet einen Schutz vor Hyper- und Hypoglykämie während des ganzen Tages. Die sonst übliche dreimal tägliche Einnahme von antidiabetisch wirksamen Stoffen kann mittels dieser retardierenden Form der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf ein- bis zweimal täglich reduziert werden. Die Patienten-Compliance wird somit durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung wesentlich verbessert bei gleichzeitig besserer Wirkung.
Die retardierende Form der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann in Form einer Kapsel, insbesondere einer Gelantinekapsel vorliegen, wobei die Kapsel die Initialdosis und die retardierende Komponente, wie oben beschrieben, beinhaltet. Die Initialdosis kann als Pulver, Granulat und/oder Pellets vorliegen. Die retardierende Komponente kann als Granulat und/oder Pellets vorliegen.
Die retardierende Form der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann in Form einer Zweischichttablette vorliegen. Die erste Schicht stellt die Initialdosis dar, welche aus dem oben beschriebenen Pulver, Granulat und/oder Pellets gepreßt wird. Die zweite Schicht beinhaltet die oben beschriebene verzögert freisetzende Komponente, welche aus dem entsprechenden Granulat und/oder Pellets gepreßt wird.
Zur Herstellung der oben genannten Dosierungsformen können die nach dem Stand der Technik bekannten pharmazeutischen Hilfsstoffe, wie Tablettenbinder, Füllstoffe, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel, Fließregulierungsmittel, Weichmacher, Netzmittel, Dispergiermittel, Emulgator, Retardierungsmittel und/oder Antioxidantien, und/ oder sonstige bekannte Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden.

Claims (19)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch eine Kombination von Metformin und Glimepirid und/oder Acarbose und wahlweise Poly(dimethyl)siloxan als aktive Bestandteile.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung von Typ II Diabetes mellitus.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch eine Menge an Metformin von 0,25-3,0 g.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch eine Menge an Glimepirid von 0,5-10 mg.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch eine Menge an Acarbose von 20-400 mg.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch eine Menge an Poly(dimethyl)siloxan von 5-1000 mg.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche in der Form von Tabletten, Filmtabletten, Brausetabletten, Granulaten, Kapseln, Dragees, Retardtabletten, Retardkapseln, Kautabletten, Pulvern, Säften, transdermalen therapeutischen Systemen, Suppositorien und Lösungen.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, welche folgende Komponenten umfaßt oder aus ihnen besteht:
  • (i) eine Wirkstoffinitialdosis, die Glimepirid und/oder Acarbose und wahlweise Poly(dimethyl)siloxan als aktive Bestandteile neben fakultativen Hilfsstoffen enthält
  • (ii) eine verzögert freisetzende Komponente, welche Metformin und wahlweise Poly(dimethyl)siloxan als aktive Bestandteile neben fakultativen Hilfsstoffen enthält.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Initialdosis die aktiven Bestandteile in Form von Pulver, Granulat und/oder Pellets vorliegen.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß bei der verzögert freisetzenden Komponente die aktiven Bestandteile in Form von Granulat und/oder Pellets vorliegen.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 10, gekennzeichnet durch die Einbettung einer therapeutisch wirksamen Menge an Metformin und wahlweise Poly(dimethyl)siloxan in eine Matrix, welche die kontrollierte Freisetzung gewährleistet.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, 10 oder 11, gekennzeichnet durch eine kontrolliert freisetzende Matrix, die hydrophile und/oder hydrophobe Polymere, insbesondere Gummi, Celluloseether, Acrylharze und/oder Materialen auf Proteinbasis, und/oder verdauliche langkettige, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Fettalkohole, Fettsäuren, Glycerinester von Fettsäuren, Mineral- und/oder Pflanzenöle sowie Wachse, und/oder Polyalkylenglykole als Retardierungsmittel enthält.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 10, gekennzeichnet durch eine normal freisetzende Matrix und ein kontrolliert freisetzender Überzug als verzögert freisetzende Komponente.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch wasserunlösliche Wachse und Polymere und/oder wasserunlösliche Cellulose und/oder wasserlösliche Polymere und/oder wasserlösliche Cellulose und wahlweise Polysorbat als geeignete kontrolliert freisetzende Überzugsmittel.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch Polymethacrylat und/oder Ethylcellulose und/oder Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon als kontrolliert freisetzende Überzugsmittel.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche in Form einer Kapsel, insbesondere einer Gelantinekapsel, wobei die Kapsel die Initialdosis und die verzögert freisetzende Komponente enthält.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche in Form einer Zweischichttablette, wobei die Tablette als erste Schicht die Initialdosis und als zweite Schicht die verzögert freisetzende Komponente enthält.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet durch Tablettenbinder, Füllstoffe, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel, Fließregulierungsmittel, Weichmacher, Netzmittel, Dispergiermittel, Emulgator, Retardierungsmittel und/oder Antioxidantien, und/oder sonstige bekannte Träger- und Verdünnungsmittel als Hilfsstoffe.
19. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-18, bei dem man die aktiven Bestandteile Metformin und Glimepirid und/­ oder Acarbose und wahlweise Poly(dimethyl)siloxan mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vereint.
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