WO2000025756A2 - Arzneimittel zur topischen behandlung entzündlicher darmerkrankungen - Google Patents

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WO2000025756A2
WO2000025756A2 PCT/EP1999/008191 EP9908191W WO0025756A2 WO 2000025756 A2 WO2000025756 A2 WO 2000025756A2 EP 9908191 W EP9908191 W EP 9908191W WO 0025756 A2 WO0025756 A2 WO 0025756A2
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    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the invention relates to medicaments with drugs from the group of substances which act against protozoa, the group of quinolone antibiotics, the group of macrolide antibiotics, the group of agents which are active against tuberculosis and the group of chemotherapeutic agents or a combination of sulfonamides and a folic acid reductase inhibitor Mixture of them.
  • the medicines are used to treat inflammatory bowel diseases.
  • the drug is released in a controlled manner in the drugs according to the invention, so that it does not act systemically but topically directly at the site of the inflammatory bowel disease.
  • Drugs of the above-mentioned groups of substances are known in the prior art.
  • substances active against protozoa reference can be made in particular to 5-nitroimidazole derivatives, such as on azanidazole, nimorazole, ornidazole, propenidazole, secnidazole, ternidazole, tinidazole and metronidazole.
  • the quinolone antibiotics can be ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, nalixidine, trovafloxacin esilate, alatrofloxacin mesilate, grepafloxacin, cinoxacin, pipemidic acid, Sparfloxacin, Enoxacin, Pefloxacin Mesilat, Fleroxacin and Levofloxacin are referred.
  • Such drugs are used for the treatment of microbial infectious diseases and in this connection tablet formulations with a modified release profile have also been described.
  • WO 95/20383 discloses metronidazole tablet formulations with a modified release profile.
  • the release profile is selected so that the active ingredient is released as completely as possible in the stomach and upper small intestine.
  • the funds are to be used in particular to combat stomach ulcers.
  • WO 95/20383 does not relate to intestinal diseases such as inflammatory bowel diseases, such as ulcerative colitis and Crohn's disease. Tablet formulations which have an enteric coating are not disclosed in WO 95/20383, on the contrary, the tablet formulations of WO 95/20383 are said to dissolve in gastric juice.
  • the object of the invention is therefore to provide pharmaceuticals
  • a medicament which contains a pharmaceutical active against protozoa, in particular metronidazole, or an active ingredient from the group of quinolone antibiotics, in particular ciprofloxacin or norfloxacin, or an active ingredient from the group of macrolide antibiotics, in particular clarithromycin or azithromycin, or an active ingredient from the group of substances which are active against tuberculosis, in particular ethambutol or an active substance or a mixture of active substances from the group of substances of chemotherapeutics, in particular co-trimoxazole, or a mixture of two or more substances thereof in a core which is coated with an enteric coating.
  • a pharmaceutical active against protozoa in particular metronidazole
  • an active ingredient from the group of quinolone antibiotics in particular ciprofloxacin or norfloxacin
  • an active ingredient from the group of macrolide antibiotics in particular clarithromycin or azithromycin
  • the use of one of the drugs described above or a mixture of two or more substances thereof for topical treatment, for the prevention or for the prevention of the recurrence of inflammatory bowel diseases is also provided.
  • methods for the production of such pharmaceuticals are also made available.
  • inflammatory bowel diseases are mentioned in the context of this description, both chronic and non-chronic inflammatory bowel diseases, such as infectious colitis, diverticulitis, collagenous colitis, microscopic colitis, pouchitis, ulcerative colitis, Crohn's disease or their accompanying diseases or resulting diseases are in their active phase or remission phase.
  • the medicaments according to the invention can also be used advantageously in the case of diarrhea of microbial and parasitic genesis.
  • 5-nitroimidazole derivatives are preferably meant, particularly preferred are azanidazole, nimorazole, ornidazole, propenidazole, secnidazole, ternidazole, tinidazole and metronidazole, and most preferred is metronidazole .
  • clarithromycin When referring to drugs from the group of macrolide antibiotics in the context of this description, clarithromycin, azithromycin, spiramycin, roxithromycin or derivatives of erythromycin are preferred, clarithromycin and azithromycin are particularly preferred.
  • ethambutol ethionamide, terizidone, pyrazinamide, isoniazid, prothionamide and rifampicin are preferred, and ethambutol is particularly preferred.
  • substances such as, in particular, metronidazole, ciprofloxazine, norfloxazine and co-trimoxazole can not only be used systemically, but that such substances also have excellent effectiveness when administered topically.
  • metronidazole, ciprofloxacin, norfloxacin, clarithromycin, azithromycin, ethambutol and co-trimoxazole therefore also act locally, that is to say through the contact of the active ingredient directly at the site of the disease in the intestine.
  • a systemic effect does not take place here or only to a relatively small extent, since in the inflammatory intestinal areas in which the active substance is largely released, at most small amounts of the active substance are absorbed.
  • the effectiveness of the drug in topical administration according to the invention is directly related to its local concentration in the intestinal area to be treated.
  • the concentration of the active ingredient in the drug can be significantly reduced by topical administration.
  • the concentration of the active substance in the body which brings about the considerable side effects, is also reduced, since the active substance is no longer or only very slightly absorbed through the intestine into the blood.
  • the medicaments according to the invention contain, as active substance, a substance or a mixture of two or more substances thereof as defined above.
  • Suitable active substances are known to the person skilled in the art. Such active ingredients are commercially available or can be prepared by standard chemical methods.
  • compositions of the present invention particularly preferably contain the active ingredient metronidazole, ciprofloxacin, norfloxacin, clarithromycin, azithromycin, ethambutol or co-trimoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug thereof or a mixture of two or more of these substances.
  • the medicaments are formulated in such a way that they do not already release the active substance in the stomach or upper small intestine area, as a result of which a large part of the active substance would already be absorbed before it can reach the site of the inflammation.
  • the active ingredient metronidazole, but also ciprofloxacin, norfloxacin, clarithromycin, azithromycin, ethambutol and cotrimoxazole is rapidly absorbed in the stomach and upper small intestine and therefore has an effect on conventional administration, as described for example in WO 95/20383 (but in a different context) is only systemic and not topical in inflammatory bowel diseases.
  • the local release of the active ingredient is preferably achieved by formulating the medicament in such a way that it releases the active ingredient in a delayed or controlled manner.
  • the medicinal product is particularly preferably formulated as tablets or pellets which are coated with an enteric coating, so that the active ingredients are not released early.
  • FR-A 2 692 484 discloses a tablet with a hydrophilic matrix.
  • the tablet consists of water-soluble, swellable, slowly eroding cellulose derivatives and an enteric coating. After the coating has dissolved, the matrix swells very strongly and forms a gel barrier through which the active ingredient diffuses out.
  • the medicinal products produced in accordance with FR-A 2 692 484 release the active substance in the intestine linearly after an approximately two-hour lag phase over a period of a further 14 hours.
  • EP-A 0 453 001 discloses medicaments in which the active ingredient contains at least two
  • Membranes are coated, one of which is soluble at a pH of> 5.5, the other insoluble at this pH but is permeable to the intestinal fluid.
  • EP-A 0 148 811 Another suitable tablet structure is disclosed in EP-A 0 148 811 and consists of a core which contains the active ingredient and which is surrounded by two layers.
  • the inner of these two layers represents a diffusion membrane, the outer of the two layers is an anionic polymer and / or a fatty acid with a pK a of 4.5 to 7.
  • EP-A 0 629 398 also discloses pharmaceutical compositions in which an active substance-containing core of is in an enteric phase.
  • the core may contain small amounts of hydroxypropyl cellulose. After dissolving the enteric phase, the active ingredient should be released quickly.
  • EP-A 0 485 840 which likewise discloses an oral pharmaceutical form in which an active substance core is enclosed by a covering material.
  • the shell material consists of a polysaccharide and a film-forming polymer material.
  • a pellet formulation is particularly preferred according to the invention since, in contrast to a tablet formulation, it reproducibly spreads the pharmaceutical form over large areas of the intestine.
  • the active substance In order to achieve the local active substance concentration required according to the invention, the active substance must be released at the inflammation site within a relatively short time (a few hours). Delayed or controlled release medicinal products are therefore preferred which release the active substance largely completely (to a greater than 75% degree) within a short time, preferably within a few hours, most preferably within six hours.
  • the medicaments according to the invention are generally suitable for the topical treatment of intestinal diseases, preferably inflammatory bowel diseases. They can be used both in the active phase and in the remission phase (period before the disease recurs) also serve to prevent the disease, to prevent the recurrence of the disease and to treat or prevent or prevent the recurrence of the resulting secondary diseases and possible concomitant diseases such as primary sclerosing cholangitis (PSC).
  • PSC primary sclerosing cholangitis
  • metronidazole particularly preferred is the use of metronidazole, ciprofloxacin, norfloxacin, clarithromycin, azithromycin, ethambutol or co-trimoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug thereof or a mixture thereof for the treatment of inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis or for the preparation of a drug to treat these diseases.
  • An orally administrable pellet formulation in which the active ingredient is embedded in the pellet core in a polymer matrix is particularly preferred.
  • the matrix-forming polymer is preferably selected from the group consisting of poly (ethyl acrylate / methyl methacrylate) and poly (ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonioethyl methacrylate chloride).
  • Such a copolymer is, for example, the commercial product Eudragit N 30.
  • Corresponding pellet formulations and processes for their preparation are disclosed in international patent application WO 99/06027 (PCT / EP 98/02319).
  • the matrix-forming polymer particularly preferably makes up at least 5% by weight of the total weight of the core.
  • Such drugs and their preparation are described in EP-A 453 001 and in EP-A 0 148 811.
  • pellet formulations in which there is a shell which is permeable to liquids between the core and the enteric coating.
  • This shell preferably consists of water-insoluble and / or pH-dependent water-soluble polyacrylates.
  • Suitable polyacrylates are e.g. Poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) 1: 1, poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) 1: 2, poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammino methacrylate chloride) 1: 2: 0.2 and poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammino methacrylate chloride) 1 : 2: 0.1.
  • Corresponding pellet formulations and their production are e.g. from K. H. Bauer, K.-H. Frömmig, C. Congress: Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989).
  • Tablet formulations are also preferred, in particular those in which a swellable tablet core, which preferably consists of polyethylene glycol and / or Carbopol and which contains the active ingredient, is coated with an enteric coating.
  • the enteric coating is preferably based on water-insoluble and / or pH-dependent water-soluble polyacrylates.
  • Suitable polyacrylates are, for example, poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) 1: 1, poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) 1: 2, poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammino methacrylate chloride) 1: 2: 0.2 and pol (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammino methacrylate chloride) 1: 2: 0.1.
  • Corresponding orally administrable tablet formulations and processes for their preparation are, for example, from KH Bauer, K.-H. Frömmig, C. Congress: Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989).
  • the medicaments according to the invention can contain other customary auxiliaries and excipients, as are known in the art and, for example, in KH Bauer, K.-H . Frömmig, C. cramp: Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989), a standard work for the production of pharmaceutical formulations.
  • a significant advantage of topical use is that even with an unreduced or even increased amount of active ingredient in the medicinal product, absorption of the active ingredient takes place only to a very small extent (the active ingredient is only released in the inflamed area of the intestine and the concentration of the active ingredient in the Blood decreased). Therefore, even with drug formulations that contain an unreduced or even increased amount of active ingredient, the side effects of the drugs that occur with systemic administration can be reduced.
  • the medicaments according to the invention can therefore contain the active ingredient in an amount as it is also present in the already known medicaments, for example known metronidazole, ciprofloxacin norfloxacin, clarithromycin, azithromycin, ethambutol or cotri oxazole-containing medicaments.
  • the medicaments according to the invention preferably contain a smaller amount of an effective one Medicament than the medicinal products of the prior art, or the daily dose of the medicinal products according to the invention is lower (that is to say a smaller number of individual formulations is to be administered per day in the case of single-dose formulations).
  • the preferred dosage of the drugs when administered by the drugs of the invention is given in the following table.
  • a single dose of the medicament according to the invention for example a single capsule or tablet, preferably contains from 100 mg to 1000 mg, particularly preferably from 250 mg to 500 mg, of active ingredient.
  • the exact daily dose depends on factors which are known to the person skilled in the art, such as the type and severity of the disease, general condition and age of the patient, specifically selected dosage form, etc.
  • the amount of the dosage required can be determined by a person skilled in the art.
  • Example for matrix pellet cores 1.
  • I, II, III and V are mixed. IV is dissolved in 1500 g of ethanol. With this solution, the mixture of I, II, III and
  • V moistened. After intensive kneading of the mass, VI is added. The moist mass is pressed through an extruder with the die hole 1 mm, cut into pieces approx. 1 mm long and rounded in a spheronizer. The pellets are dried at 60 ° C.
  • a and B are solved in C.
  • the pellets are sprayed with the solution in a rotating boiler.
  • I, II, III and V are mixed. IV is dissolved in 1500 g of ethanol. With this solution, the mixture of I, II, III and
  • V moistened. After intensive kneading of the mass, VI is added. The moist mass is pressed through an extruder with the die hole 1 mm, into pieces approx. 1 mm long cut and rounded in a spheronizer. The pellets are dried at 60 ° C.
  • a Eudragit S (poly (methacrylic acid, 350 g methyl methacrylate) 1: 2)
  • B Eudragit L poly (methacrylic acid, 350 g methyl methacrylate) 1: 1)
  • C Eudragit ? RS (poly (ethyl acrylate, 60 g methyl methacrylate, trimethylammino methacrylate chloride) 1: 2: 0.1)
  • A-D are dissolved in 7.5 kg isopropanol / water (9: 1). E is suspended in the solution. The pellets are sprayed with the solution in a rotating boiler.
  • pellets from Examples 1.1-1.3 are coated with the following solution in an enteric-resistant manner:
  • I is dissolved in 3500 g of an ethanol / water mixture (8: 2).
  • II-V are suspended in the solution;
  • the paint suspension is sprayed on in a suitable apparatus at a supply air temperature of 40 ° C.
  • Example of a release-controlled tablet formulation I polyethylene glycol 6000 40 g
  • the “basket” method was used to determine the release of the active ingredient (here, for example, metronidazole) from the pellets according to the invention.
  • the “basket” method is described in USP 23.
  • the stirrer speed was 100 revolutions / min, the temperature was kept constant at 37 ° C.
  • USP 0.1 M HC1 was used as artificial gastric juice
  • USP phosphate buffer (pH 6.8) was used as artificial intestinal juice.
  • Table 1 shows the active ingredient release of a pellet formulation according to the invention under the conditions mentioned above.

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Abstract

Die Erfindung stellt ein Arzneimittel mit einem Arzneistoff aus den Gruppen der gegen Protozoen wirksamen Stoffe, der Chinolonantibiotika, der Gruppe der Makrolidantibiotika, der Gruppe der gegen Tuberkulose wirksamen Mittel oder der Gruppe der aus einer Kombination aus Sulfonamiden und einem Folsäurereduktase-Inhibitor bestehenden Chemotherapeutika oder einem Gemisch davon zur Verfügung. Das Arzneimittel ist insbesondere zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen geeignet. Anders als bekannte Arzneimittel zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen, die einen Arzneistoff aus obigen Gruppen enthalten, weist das erfindungsgemässe Arzneimittel einen magensaftresistenten Überzug auf, so dass es nicht systemisch sondern topisch wirkt.

Description

Arzneimittel zur topischen Behandlung entzündlicher
Darmerkrankungen
Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit Arzneistoffen aus der Gruppe der gegen Protozoen wirksamen Stoffe, der Gruppe der Chinolonantibiotika, der Gruppe der Makrolidantibiotika, der Gruppe der gegen Tuberkulose wirksamen Mittel und der Gruppe der aus einer Kombinatination aus Sulfonamiden und einem Folsäurereduktase-Inhibitor bestehenden Chemotherapeutika oder einem Gemisch davon. Die Arzneimittel dienen zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen. Entgegen bekannten Arzneimitteln aus den oben genannten Substanzklassen wird bei den erfindungsgemäßen Arzneimitteln der Arzneistoff gesteuert freigesetzt, so daß er nicht systemisch sondern topisch direkt am Ort der entzündlichen Darmerkrankung wirkt.
Arzneistoffe der oben genannten Stoffgruppen sind im Stand der Technik bekannt. Bei den gegen Protozoen wirksamen Stoffen kann vor allem auf 5-Nitroimidazol-Derivate verwiesen werden wie z.B. auf Azanidazol, Nimorazol, Ornidazol, Propenidazol , Secnidazol, Ternidazol, Tinidazol und Metronidazol .
Bei den Chinolonantibiotika kann vor allem auf Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Nalixidin, Trovafloxacin esilat, Alatrofloxacinmesilat , Grepafloxacin, Cinoxacin, Pipemidsäure, Sparfloxacin, Enoxacin, Pefloxacinmesilat , Fleroxacin und Levofloxacin verwiesen werden.
Bei den Makrolidantibiotika kann vor allem auf Clarithromycin, Azithromycin, Spiramycin, Roxithromycin und die Derivate von Erythromycin verwiesen werden.
Bei den gegen Tuberkulose wirksamen Arzneistoffen kann vor allem auf Rifa picin, Prothionamid, Isoniazid, Pyrazinamid, Terizidon, Etambutol, und Ethionamid verwiesen werden.
Bei den Arzneistoffen aus der Gruppe der Chemotherapeutika kann z.B. vor auf das Cotetroxacin, Cotrifamol, Cotrimacin und Cotrimoxazol, einem Wirkstoffgemisch aus Sulfamethoxazol und Trimethoprim, verwiesen werden.
Solche Arzneistoffe werden zur Behandlung von mikrobiellen Infektionserkrankungen eingesetzt und in diesen Zusammenhang sind auch Tablettenformulierungen mit modifiziertem Freigabeprofil beschrieben.
So kann beispielsweise auf die WO 95/20383 verwiesen werden, die Metronidazol-Tablettenformulierungen mit modifiziertem Freigabeprofil offenbart. Das Freigabeprofil ist so gewählt, daß der Wirkstoff möglichst vollständig im Magen und oberen Dünndarmbereich freigesetzt wird. Die Mittel sollen insbesondere zur Bekämpfung von Magengeschwüren eingesetzt werden. Die WO 95/20383 betrifft keine intestinalen Erkrankungen wie entzündliche Darmerkrankungen, wie beispielsweise Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn. Tablettenformulierungen, die einen magensaftresistenten Überzug aufweisen, sind in der WO 95/20383 nicht offenbart, im Gegenteil, die Tablettenformulierungen der WO 95/20383 sollen sich gerade im Magensaft auflösen.
Die Behandlung intestinaler Erkrankungen wie beispielsweise Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn mit Wirkstoffen, die Protozoen bekämpfen, insbesondere mit Metronidazol und dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen, ist bekannt, wenn auch nicht unumstritten. Erstmals wird hiervon in "The Lancet", 1975, 775, berichtet. In diesem Zusammenhang kann auch auf Gastroenterology 108, 1995, 1617-1621 verwiesen werden. Nach neueren Studien scheint gesichert zu sein, daß Metronidazol in einer täglichen Dosis von 10 bis 20 mg/kg Körpergewicht bei der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen erfolgreich ist, wobei sich eine geringe Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag allerdings als wenig wirksam erwiesen hat (Gut 32, 1991, 1071-1075). Ein Nachteil insbesondere der höheren Dosierungen ist jedoch das Auftreten von erheblichen Nebenwirkungen wie gastrointestinalen Störungen, Kopfschirierzen, Ataxie, Enzephalopathie, usw. (Gastroenterology 83, 1982, 383-387). Darüberhinaus steht Metronidazol im Verdacht über ein karzinogenes Potential zu verfügen (Excerpta Medica, 1976, 138-141).
Auch der Einsatz von Chinolonantibiotika, Chemotherapeutika, Makrolidantibiotika oder gegen Tuberkulose wirksamen Arzneistoffen bei der Behandlung von intestinalen Erkrankungen wie beispielsweise Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn ist bekannt (Dig. Dis., 1999, 17, 1-5; Z. Gastroenterol . (Suppl . 2), 1995, 33, 30-34; Ital . J. Gastroenterol. Hepatol . , 1999, 31, 255-257), wobei auch dort Nebenwirkungen, die teilweise auf die systemische Wirkung zurückzuführen sind, auftreten.
Da alle hier genannten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffgemische bei der oralen Verabreichung des Standes der Technik resorbiert werden, lehrt der Stand der Technik eine systemische Wirkung dieser Wirkstoffe bei entzündlichen Darmerkrankungen.
Eine erfolgreiche Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen erfordert eine andauernde Einnahme des Medikaments über einen sehr langen Zeitraum. Daher besteht ein erhebliches Bedürfnis, Arzneimittel zu entwickeln, die auch bei einer Langzeittherapie eingesetzt werden können und bei denen die Nebenwirkungen und Schwierigkeiten, die bei den Arzneimitteln des Standes der Technik auftreten, verringert sind. Aufgabe der Erfindung ist es daher, Arzneimittel zur
Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen, insbesondere zur
Behandlung von Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn, zur
Verfügung zu stellen, die die Nachteile der Arzneimittel des Standes der Technik nicht aufweisen.
Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß durch ein Arzneimittel gelöst, das einen gegen Protozoen wirksamen Arzneistoff, insbesondere Metronidazol, oder einen Wirkstoff aus der Gruppe der Chinolonantibiotika, insbesondere Ciprofloxacin oder Norfloxacin, oder einen Wirkstoff aus der Gruppe der Makrolidantibiotka, insbesondere Clarithromycin oder Azithromycin, oder einen Wirkstoff aus der Gruppe der gegen Tuberkulose wirksamen Stoffe, insbesondere Ethambutol oder einen Wirkstoff oder ein Wirkstoffgemisch aus der Substanzgruppe der Chemotherapeutika, insbesondere Cotrimoxazol, oder eine Mischung von zwei oder mehreren Stoffen davon in einem Kern enthält, der mit einem magensaftresistenten Überzug beschichtet ist. Erfindungsgemäß wird auch die Verwendung eines der oben beschriebenen Arzneistoffe oder einer Mischung von zwei oder mehreren Stoffen davon zur topischen Behandlung, zur Prävention oder zur Verhinderung des Wiederauftretens entzündlicher Darmerkrankungen zur Verfügung gestellt. Erfindungsgemäß werden auch Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittel zur Verfügung gestellt.
Wenn im Rahmen dieser Beschreibung von entzündlichen Darmerkrankungen gesprochen wird, sind sowohl chronische als auch nicht chronische entzündliche Darmerkrankungen wie infektiöse Kolitiden, Divertikulitis, kollagene Colitis, mikroskopische Colitis, Pouchitis, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn oder deren Begleiterkrankungen oder daraus folgender Erkrankungen in ihrer aktiven Phase oder Remissionsphase gemeint. Desweiteren können die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch bei Durchfällen ikrobieller und parasitärer Genese vorteilhaft eingesetzt werden. Wenn im Rahmen dieser Beschreibung von Arzneistoffen gesprochen wird, die gegen Protozoen wirksam sind, sind bevorzugt 5-Nitroimidazol-Derivate gemeint, besonders bevorzugt sind Azanidazol, Nimorazol, Ornidazol, Propenidazol, Secnidazol, Ternidazol, Tinidazol und Metronidazol, und am meisten bevorzugt ist Metronidazol.
Wenn im Rahmen dieser Beschreibung von Arzneistoffen aus der Gruppe der Chinolonantibiotika gesprochen wird sind bevorzugt Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Nalixidin, Trovafloxacinmesilat , Alatrofloxacinmesilat , Grepafloxacin, Cinoxacin, Pipemidsäure, Sparfloxacin, Enoxacin, Pefloxacinmesilat , Fleroxacin, Levofloxacin gemeint, besonders bevorzugt sind Ciprofloxacin und Norfloxacin.
Wenn im Rahmen dieser Beschreibung von Arzneistoffen aus der Gruppe der Makrolidantibiotika gesprochen wird sind bevorzugt Clarithromycin, Azithromycin, Spiramycin, Roxithromycin oder Derivate des Erythromycins gemeint, besonders bevorzugt sind Clarithromycin und Azithromycin.
Wenn im Rahmen dieser Beschreibung von Arzneistoffen aus der Gruppe der gegen Tuberkulose wirksamen Stoffe gesprochen wird sind bevorzugt Ethambutol, Ethionamid, Terizidon, Pyrazinamid, Isoniazid, Prothionamid und Rifampicin gemeint, besonders bevorzugt ist Ethambutol.
Wenn im Rahmen dieser Beschreibung von Arzneistoffen aus der Gruppe der Chemotherapeutika gesprochen wird sind bevorzugt Cotetroxazin, Cotrifamol, Cotrimazin und Cotrimoxazol gemeint, besonders bevorzugt ist Cotrimoxazol.
Während im Stand der Technik bekannt ist, daß Wirkstoffe aus den oben genannten Gruppen bei systemischer Verabreichung zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen wie Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn eingesetzt werden können, wird im Stand der Technik eine topische Verwendung solcher Stoffe nicht beschrieben. Anders als eine systemische Anwendung kann eine topische oder lokale Anwendung naturgemäß nur einen kleinen Darmteil einschließen.
Überraschend wurde nunmehr gefunden, daß zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen wie Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn Stoffe, wie insbesondere Metronidazol, Ciprofloxazin, Norfloxazin und Cotrimoxazol, nicht nur systemisch eingesetzt werden können, sondern daß solche Stoffe auch bei topischer Verabreichung eine ausgezeichnete Wirksamkeit aufweisen. Insbesondere die bevorzugten Verbindungen der Erfindung wie vorstehend definiert und besonders Metronidazol, Ciprofloxacin, Norfloxacin, Clarithromycin, Azithromycin, Ethambutol und Cotrimoxazol wirken daher auch lokal, das heißt durch den Kontakt des Wirkstoffs direkt am Ort der Erkrankung im Darm. Eine systemische Wirkung erfolgt hier nicht oder nur in relativ geringem Maße, da in den entzündlichen Darmbereichen, in denen der Wirkstoff weitgehend freigesetzt wird, allenfalls geringe Anteile des Wirkstoffs resorbiert werden. Die Wirksamkeit des Arzneistoffs bei topischer Verabreichung gemäß der Erfindung steht in direkter Relation zu seiner lokalen Konzentration am zu behandelnden Darmbereich. Durch die topische Verabreichung kann die Konzentration des Wirkstoffs in dem Arzneimittel erheblich verringert werden. Insbesondere wird auch die Konzentration des Wirkstoffs im Körper, die die erheblichen Nebenwirkungen bewirkt, herabgesetzt, da der Wirkstoff nicht mehr oder nur noch in sehr geringem Maße durch den Darm ins Blut resorbiert wird.
Eine solche topische Wirksamkeit von Stoffen wie vorstehend definiert bei der Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen, zur Prävention oder zur Verhinderung des Wiederauftretens dieser Erkrankungen, insbesondere von Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn, ist im Stand der Technik nicht vorbeschrieben und überraschend.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen Stoff oder eine Mischung aus zwei oder mehreren Stoffen davon wie vorstehend definiert. Hierunter wird erfindungsgemäß auch ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat eines solchen Stoffs verstanden. Hierunter sollen ausdrücklich auch sogenannte Prodrugs fallen, das heißt Verbindungen, die selbst nicht wirksam sind, die aber in vivo in einen Wirkstoff umgewandelt werden. Geeignete Wirkstoffe sind dem Fachmann bekannt. Solche Wirkstoffe sind im Handel erhältlich oder können durch Standardverfahren der Chemie hergestellt werden. Besonders bevorzugt enthalten die Arzneimittel der vorliegenden Erfindung den Wirkstoff Metronidazol, Ciprofloxacin, Norfloxacin, Clarithromycin, Azithromycin, Ethambutol oder Cotrimoxazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein Prodrug davon oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren dieser Stoffe.
Erfindungswesentlich ist, daß die Arzneimittel so formuliert werden, daß sie den Wirkstoff nicht bereits im Magen oder oberen Dünndarmbereich freisetzen, wodurch bereits ein Großteil des Wirkstoffs resorbiert würde, bevor er den Ort der Entzündung erreichen kann. Insbesondere der Wirkstoff Metronidazol, aber auch Ciprofloxacin, Norfloxacin, Clarithromycin, Azithromycin, Ethambutol und Cotrimoxazol wird im Magen und oberen Dünndarmbereich rasch resorbiert und wirkt daher bei einer üblichen Verabreichung, wie sie beispielsweise in der WO 95/20383 (allerdings in anderem Zusammenhang) beschrieben wird, bei entzündlichen Darmerkrankungen nur systemisch und nicht topisch.
Erfindungsgemäß bevorzugt wird die lokale Freisetzung des Wirkstoffs dadurch erreicht, daß man das Arzneimittel so formuliert, daß es den Wirkstoff verzögert bzw. kontrolliert freisetzt. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird das Arzneimittel als Tabletten oder Pellets formuliert, die mit einem magensaftresistenten Lack überzogen sind, so daß eine frühzeitige Freigabe der Wirkstoffe verhindert ist.
Im Stand der Technik sind eine Vielzahl von Verfahren bekannt, wie Tabletten und Pellets so formuliert werden können, daß sie ihren Wirkstoff lokal im Darmbereich freisetzen. In der Regel sind derartige Arzneimittel so formuliert, daß sie aus einem Wirkstoffhaltigen Kern bestehen, der mit einem magensaftunlöslichen Überzug beschichtet ist. Im Prinzip können alle im Stand der Technik bekannten Techniken zur Herstellung solcher Tabletten oder Pellets mit verzögerter oder kontrollierter Freisetzung verwendet werden, um die topisch wirkenden Arzneimittel der vorliegenden Erfindung herzustellen.
Insbesondere kann beispielsweise auf die FR-A 2 692 484 verwiesen werden, die eine Tablette mit einer hydrophilen Matrix offenbart. Die Tablette besteht aus wasserlöslichen quellbaren langsam erodierenden Cellulosederivaten und einem magensaftresistenten Überzug. Nach Auflösung des Überzugs quillt die Matrix sehr stark auf und bildet eine Gelbarriere durch die der Wirkstoff heraus diffundiert. Die entsprechend der FR-A 2 692 484 hergestellten Arzneimittel setzen den Wirkstoff im Darm nach einer ca. zweistündigen lag-Phase über eine Zeitdauer von weiteren 14 Stunden linear frei.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch gemäß der EP-A 0 453 001 hergestellt werden. Die EP-A 0 453 001 offenbart Arzneimittel, in denen der Wirkstoff mit mindestens zwei
Membranen überzogen ist, von denen eine bei einem pH von > 5,5 löslich ist, die andere bei diesem pH unlöslich aber für die Intestinalflüssigkeit permeabel ist.
Ein weiterer geeigneter Tablettenaufbau ist in der EP-A 0 148 811 offenbart und besteht aus einem Kern, der den Wirkstoff enthält und der von zwei Schichten umgeben ist. Die innere dieser zwei Schichten stellt eine Diffusionsmembran dar, die äußere der zwei Schichten ist ein anionisches Polymer und/oder eine Fettsäure mit einem pKa von 4,5 bis 7.
Auch die EP-A 0 629 398 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen ein Wirkstoffhaltiger Kern von einer magensaftresistenten Phase umgeben ist. Der Kern kann beispielsweise geringe Mengen Hydroxypropylcellulose enthalten. Nach Auflösen der magensaftresistenten Phase soll der Wirkstoff schnell freigesetzt werden.
Schließlich sei noch auf die EP-A 0 485 840 verwiesen, die ebenfalls eine orale Arzneiform offenbart, bei der ein Wirkstoffkern von einem Hüllmaterial umschlossen wird. Das Hüllmaterial besteht aus einem Polysaccharid und einem filmbildenden Polymermaterial.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind diejenigen Arzneimittel, die mit einem magensaftresistenten Überzug beschichtet sind. Der magensaftresistente Überzug soll sich erst auflösen, nachdem die Formulierung den Magen verlassen hat. Entsprechende Überzüge sind im Stand der Technik, beispielsweise aus den vorstehenden Druckschriften, bekannt. Besonders bevorzugt sind die Überzüge wie sie in der EP-A 453 001 beschrieben sind.
Da entzündliche Darmerkrankungen oft größere Abschnitte des Intestinaltrakts befallen, wird erfindungsgemäß eine Pelletformulierung besonders bevorzugt, da sie im Gegensatz zu einer Tablettenformulierung die Arzneiform reproduzierbar über weite Bereiche des Darms ausbreitet. Um die erfindungsgemäß erforderliche lokale Wirkstoffkonzentration zu erreichen, muß der Wirkstoff am Entzündungsort innerhalb relativ kurzer Zeit (wenige Stunden) freigesetzt werden. Daher sind solche Arzneimittel mit verzögerter bzw. kontrollierter Freisetzung bevorzugt, die den Wirkstoff innerhalb kurzer Zeit, bevorzugt innerhalb weniger Stunden, am meisten bevorzugt innerhalb von sechs Stunden, weitgehend vollständig (zu mehr als 75%) freisetzen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind generell zur topischen Behandlung von intestinalen Erkrankungen, bevorzugt von entzündlichen Darmerkrankungen, geeignet. Sie können sowohl in der aktiven Phase als auch in der Remissionsphase (Zeitraum vor dem Wiederauftreten der Erkrankung) eingesetzt werden und dienen auch zur Prävention der Erkrankungen, zur Verhinderung des Wiederauftretens der Erkrankungen und zur Behandlung bzw. der Prävention bzw. Verhinderung des Wiederauftretens von daraus entstehenden Folgeerkrankungen sowie möglicher Begleiterkrankungen wie primär sclerosierender Cholangitis (PSC). Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Metronidazol, Ciprofloxacin, Norfloxacin, Clarithromycin, Azithromycin, Ethambutol oder Cotrimoxazol oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder einer Prodrug davon oder eines Gemisches davon zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung dieser Erkrankungen.
Besonders bevorzugte Aus führungs formen der Erfindung, die hergestellt werden können, wie es in den vorstehend genannten Literaturstellen und den nachstehenden Beispielen dargelegt wird, sind wie folgt:
Besonders bevorzugt ist eine oral verabreichbare Pelletformulierung, in der der Wirkstoff im Pelletkern in einer Polymermatrix eingebettet ist. Das matrixbildende Polymer ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Poly(ethylacrylat/methylmethacrylat) und Poly(ethylacrylat/ methylmethacrylat/trimethylammonioethyl methacrylat-chlorid) . Ein derartiges Copolymer ist beispielsweise das Handelsprodukt Eudragit N 30. Entsprechende Pelletformulierungen und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der internationalen Patentanmeldung WO 99/06027 (PCT/EP 98/02319) offenbart. Besonders bevorzugt macht das matrixbildende Polymer zumindest 5 Gew.-% des Gesamtgewichts des Kerns aus.
Besonders bevorzugt sind auch solche Arzneimittelformulierungen, bei denen sich zwischen dem wirkstoffhaltigen Kern und dem magensaftresistenten Überzug eine quellbare Diffusionsschicht befindet. Solche Arzneimittel und ihre Herstellung sind in der EP-A 453 001 und in der EP-A 0 148 811 beschrieben. Besonders bevorzugt werden erfindungsgemäß solche Arzneimittel, bei denen die Diffusionsschicht aus Cellulosederivaten und/oder pharmazeutisch verträglichen Gummen wie Xanthangummi, Tragant, Gummi Arabicum und Pectin besteht oder solche Produkte enthält.
Ebenfalls bevorzugt sind erfindungsgemäß Pelletformulierungen, in denen sich zwischen Kern und magensaftresistentem Überzug eine für Flüssigkeiten permeable Hülle befindet. Diese Hülle besteht bevorzugt aus wasserunlöslichen und/oder pH-abhängig wasserlöslichen Polyacrylaten. Geeignete Polyacrylate sind z.B. Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat ) 1:1, Poly- (methacrylsäure, methylmethacrylat) 1:2, Poly(ethylacrylat , methylmethacrylat, trimethylammino methacrylat chlorid) 1:2:0,2 und Poly(ethylacrylat , methylmethacrylat, trimethylammino methacrylat chlorid) 1:2:0,1. Entsprechende Pelletformulierungen und ihre Herstellung sind z.B. aus K. H. Bauer, K.-H. Frömmig, C. Führer: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989) bekannt.
Bevorzugt sind auch Tablettenformulierungen, insbesondere solche, bei denen ein quellbarer Tablettenkern, der bevorzugt aus Polyethylenglykol und/oder Carbopol besteht und der den Wirkstoff enthält, mit einer magensaftresistenten Hülle überzogen ist. Die magensaftresistente Hülle ist bevorzugt auf Basis von wasserunlöslichen und/oder pH-abhängig wasserlöslichen Polyacrylaten aufgebaut. Geeignete Polyacrylate sind z.B. Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) 1:1, Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat) 1:2, Poly(ethyl- acrylat, methylmethacrylat, trimethylammino methacrylat chlorid) 1:2:0,2 und Pol (ethylacrylat , methylmethacrylat, trimethylammino methacrylat chlorid) 1:2:0,1. Entsprechende oral verabreichbare Tablettenformulierungen und Verfahren zu ihrer Herstellung sind beispielsweise aus K. H. Bauer, K.-H. Frömmig, C. Führer: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989) bekannt. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können neben den vorstehend genannten besonderen Hilfsmitteln, die eine topische Freisetzung am Ort der Entzündung im Magen-Darmbereich gewährleisten, weitere übliche Hilfsstoffe und Excipienten enthalten, wie sie im Stand der Technik bekannt sind und beispielsweise in K. H. Bauer, K.-H. Frömmig, C. Führer: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989), einem Standardwerk zur Herstellung von Arzneimittelformulierungen, beschrieben werden.
Dadurch daß erfindungsgemäß gefunden wurde, daß der topische Einsatz von Wirkstoffen wie vorstehend definiert und insbesondere von Metronidazol, Ciprofloxacin, Norfloxacin, Clarithromycin, Azithromycin, Ethambutol oder Cotrimoxazol entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa bekämpfen kann, ist es mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln möglich, die für die Bekämpfung der Krankheiten erforderliche Wirkstoffmenge zu senken und dadurch die Nebenwirkungen, die bei der bisher üblichen systemischen Verabreichung des Arzneistoffs auftraten, zu verringern. Ein erheblicher Vorteil der topischen Verwendung liegt auch darin, daß selbst bei unverringerter oder sogar erhöhter Wirkstoffmenge in den Arzneimitteln eine Resorption des Wirkstoffs nur in sehr geringem Maße erfolgt (der Wirkstoff wird erst am entzündeten Bereich des Darms freigesetzt und dadurch wird die Konzentration des Wirkstoffs im Blut verringert) . Selbst bei Arzneimittelformulierungen, die eine unverringerte oder sogar erhöhte Menge an Wirkstoff enthalten, können daher die Nebenwirkungen der Arzneistoffe, die bei systemischer Verabreichung auftreten, verringert werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können daher den Wirkstoff in einer Menge enthalten, wie er auch in den bereits bekannten Arzneimitteln, beispielsweise bekannten Metronidazol-, Ciprofloxacin- Norfloxacin., Clarithromycin-, Azithromycin-, Ethambutol- oder Cotri oxazol-enthaltenden Arzneimitteln, vorhanden ist. Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel aber eine geringere Menge eines wirksamen Arzneistoffs als die Arzneimittel des Standes der Technik, bzw. die Tagesdosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist geringer (das heißt bei gleichdosierten Einzelformulierungen ist eine geringere Anzahl an Einzelformulierungen pro Tag zu verabreichen) . Die bevorzugte Dosierung der Arzneistoffe bei Verabreichung durch die erfindungsgemäßen Arzneimittel ist in der folgenden Tabelle angegeben.
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Entsprechend enthält eine Einzeldosis des erfindungsgemäßen Arzneimittels, beispielsweise eine einzelne Kapsel oder Tablette bevorzugt von 100 mg bis 1000 mg, besonders bevorzugt von 250 mg bis 500 mg Wirkstoff.
Die genaue Tagesdosis hängt von Faktoren ab, die dem Fachmann bekannt sind, wie Art und Schwere der Erkrankung, allgemeiner Zustand und Alter des Patienten, speziell gewählte Dosierungsform, etc. Die Menge der erforderlichen Dosierung kann von einem Fachmann bestimmt werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Arzneimittel gegen entzündliche Darmerkrankungen und insbesondere gegen Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa bzw. Begleiterkrankungen und Folgeerkrankungen kann überprüft werden, wie es im Stand der Technik allgemein bekannt ist. Insbesondere kann auf die klinischen Untersuchungen verwiesen werden, wie sie in den eingangs genannten Druckschriften des Standes der Technik beschrieben sind. Hier kann auf "Lancet" 1975, 775-777, Gastroenterology 108, 1995, 1617-1621, Gastroenterology 83, 1982, 383-387 und insbesondere auf Gut 32, 1991, 1071-1075 verwiesen werden. In diesen Druckschriften sind Verfahren beschrieben, mit denen sowohl die Wirksamkeit als auch die geeignete Dosierung sowie das Auftreten von Nebenwirkungen bei Verabreichen des erfindungsgemäßen Arzneimittels geprüft werden können.
Die Beispiele erläutern die Erfindung anhand des Wirkstoffes Metronidazol, schränken diese aber nicht ein.
Beispiel 1
1.) Beispiel für Matrix-Pellet-Kerne:
I Metronidazol 5000 g
II Stärke 1000 g
III Lactose 500 g
IV Methylcellulose 200 g
V Siliziumdioxid 25 g
VI Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat) 750 g
2:1 als 40%ige wäßrige Dispersion,
Handelsbezeichnung Eudragit'NE 40 D
VII Magnesiumstearat 250 g
I-V werden gemischt und mit VI befeuchtet. Zusätzlich werden 500 g Ethanol zugegeben. Nach intensivem Kneten der Masse wird VII zugefügt. Die feuchte Masse wir durch einen Extruder mit der Matrizenbohrung 1 mm gedrückt, in ca. 1 mm lange Stücke geschnitten und in einem Spheronizer gerundet. Bei 60°C werden die Pellets getrocknet. 2.) Beispiel für Pellet-Kerne mit einer quellbaren Hülle:
I Metronidazol 5000 g
II Stärke 1000 g
III Lactose 500 g
IV Povidon 300 g
V Siliziumdioxid 25 g
VI Magnesiumstearat 250 g
I, II, III und V werden gemischt. IV wird in 1500 g Ethanol gelöst. Mit dieser Lösung wird das Gemisch aus I, II, III und
V befeuchtet. Nach intensivem Kneten der Masse wird VI zugefügt. Die feuchte Masse wird durch einen Extruder mit der Matrizenbohrung 1 mm gedrückt, in ca. 1 mm lange Stücke geschnitten und in einem Spheronizer gerundet. Bei 60°C werden die Pellets getrocknet.
A Hydroxypropylmethylcellulose 750 g B Polyethylenglykol 6000 150 g
C Wasser 4100 g
A und B werden in C gelöst. Mit der Lösung werden die Pellets in einem rotierenden Kessel besprüht.
3.) Beispiel für Pellet-Kerne mit einer permeablen Hülle:
I Metronidazol 5000 g
II Stärke 1000 g
III Lactose 500 g
IV Povidon 300 g
V Siliziumdioxid 25 g VI Magnesiumstearat 250 g
I, II, III und V werden gemischt. IV wird in 1500 g Ethanol gelöst. Mit dieser Lösung wird das Gemisch aus I, II, III und
V befeuchtet. Nach intensivem Kneten der Masse wird VI zugefügt. Die feuchte Masse wird durch einen Extruder mit der Matrizenbohrung 1 mm gedrückt, in ca. 1 mm lange Stücke geschnitten und in einem Spheronizer gerundet. Bei 60°C werden die Pellets getrocknet.
A Eudragit S ( Poly(methacrylsäure, 350 g methylmethacrylat) 1:2) B Eudragit L ( Poly(methacrylsäure, 350 g methylmethacrylat) 1:1) C Eudragit?RS (Poly(ethylacrylat , 60 g methylmethacrylat , trimethylammino methacrylat chlorid) 1:2:0,1) D Dibutylphthalat 50 g
E Talk 40 g
A-D werden in 7,5 kg Isopropanol/Wasser (9:1) gelöst. E wird in der Lösung suspendiert. Mit der Lösung werden die Pellets in einem rotierenden Kessel besprüht.
Die Pellets aus den Beispielen 1.1-1.3 werden mit der folgenden Lösung magensaftresistent überzogen:
I Pol (methacrylsäure, methylmethacrylat)
1:2; Handelsname Eudragit?S; 350 g
II Triethylcitrat 35 g
III Talk 100 g
IV Titandioxid 125 g
V Magnesiumstearat 50 g
I wird in 3500 g eines Ethanol/Wasser-Ge ischs (8:2) gelöst. II-V werden in der Lösung suspendiert; in einer geeigneten Apparatur wird die Lacksuspension bei einer Zulufttemperatur von 40°C aufgesprüht.
Beispiel 2
Beispiel für eine freigabegesteuerte Tablettenformulierung I Polyethylenglykol 6000 40 g
II Polyacrylsäure (Carbopol 934) 10 g
III Metronidazol 200 g
IV Cellulose mikrokristallin 50 g
V Stärke 97 g
VI Magnesiumstearat 3 g
I wird auf einem Wasserbad bei etwa 70°C geschmolzen. In die geschmolzene Masse werden II und III einsuspendiert. Nach Abkühlen und Erstarren der Masse wird sie mit einem Reibschnitzler zu ca. 1 mm großen Teilchen zerkleinert. Die zerkleinerte Masse wird mit IV, V und VI gemischt und zu Tabletten mit einem Gewicht von 400 mg verpreßt. Die Tabletten werden mit Poly(methacrylatsäure, methylmethacrylat) (Eudragit S) auf bekannte Weise magensaftresistent überzogen.
Beispiel 3
Zur Bestimmung der Freisetzung des Wirkstoffs (hier beispielsweise Metronidazol) aus den erfindungsgemäßen Pellets wurde die "Basket "-Methode verwendet. Die "Basket "-Methode ist in USP 23 beschrieben. Die Rührergeschwindigkeit betrug 100 Umdrehungen/min, die Temperatur wurde bei 37 °C konstant gehalten. Als künstlicher Magensaft wurde gemäß USP 0,1 M HC1 verwendet als künstlicher Darmsaft USP-Phosphatpuffer (pH 6,8) .
In Tabelle 1 ist die Wirkstofffreisetzung einer erfindungsgemäßen Pelletformulierung unter den oben genannten Bedingungen angegeben.
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Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittel mit einem wirksamen Arzneistoff aus der Gruppe der gegen Protozoen wirksamen Stoffe, der Gruppe der Chinolonantibiotika, der Gruppe der Makrolidantibiotika, der Gruppe der gegen Tuberkulose wirksamen Stoffe oder der Gruppe der aus einer Kombinatination aus Sulfonamiden und einem Folsäurereduktase-Inhibitor bestehenden Chemotherapeutika oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat davon oder einem Prodrug davon oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren der vorstehenden Arzneistoffe, Salze, Derivate oder Prodrugs , dadurch gekennzeichnet, daß es einen Kern mit dem wirksamen Arzneistoff oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat davon oder einem Prodrug davon oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren der genannten Arzneistoffe, Salze, Derivate oder Prodrugs und einen magensaftresistenten Überzug umfaßt.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff aus der Gruppe der gegen Protozoen wirksamen Stoffe ausgewählt ist und ein 5-Nitroimidazol-Derivat darstellt.
3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das 5-Nitroimidazol-Derivat Azanidazol, Nimorazol, Ornidazol, Propenidazol, Secnidazol, Ternidazol, Tinidazol oder Metronidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das 5-Nitroimidazol-Derivat Metronidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist.
5. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff aus der Gruppe der Chinolonantibiotika ausgewählt ist.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Chinolonantibiotikum Ciproflaxin, Norfloxacin, Ofloxacin, Nalixidin, Trovafloxacinmesilat , Alatrofloxacinmesilat , Grepafloxacin, Cinoxacin, Pipemidsäure, Sparfloxacin, Enoxacin, Pefloxacinmesilat , Fleroxacin, Levofloxacin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der wirksame Arzneistoff Ciprofloxacin oder Norfloxacin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist.
8. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff aus der Gruppe der Makrolidantibiotika ausgewählt ist.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Makrolidantibiotikum Clarithromycin, Azithromycin, Spiramycin, Roxithromycin oder verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist oder ein Derivat des Erythromycins oder ein verträgliches Salz davon ist oder ein Prodrug davon ist.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff Clarithromycin oder Azithromycin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist.
11. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff aus der Gruppe der gegen Tuberkulose wirksamen Stoffe ausgewählt ist.
12. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der gegen Tuberkulose wirksame Stoff Ethambutol, Ethionamid, Terizidon, Pyrazinamid, Isoniazid, Prothionamid und Rifampicin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist.
13. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff Ethambutol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist.
14. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff aus der Gruppe der aus einer Kombinatination aus Sulfonamiden und einem Folsäurereduktase-Inhibitor bestehenden Chemotherapeutika ausgewählt ist.
15. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Chemotherapeutikum Cotetroxacin, Cotrifamol, Cotrimacin, Cotrimoxazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist.
16. Arzneimittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff Cotrimoxazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist.
17. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur topischen Behandlung oder Prävention und/oder Remissionserhaltung entzündlicher Darmerkrankungen sowie möglicher Begleiterkrankungen bzw. Folgeerkrankungen.
18. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 17, das so formuliert ist, daß es ein kontrolliertes Freigabeprofil aufweist .
19. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 18, bei dem der magensaftresistente Überzug ein Polymer oder Copolymer umfaßt, das Monomereinheiten enthält, die von (Meth)acrylaten und/oder Phthalsäuremonoestern abgeleitet sind.
20. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Pelletformulierung handelt .
21. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff im Pelletkern in einer Polymermatrix eingebettet ist.
22. Arzneimittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das matrixbildende Polymer Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat) oder Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat, trimethylammonioethyl methacrylat-chlorid) ist.
23. Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das matrixbildende Polymer zumindest 5 Gew.-% des Gesamtgewichts des Kerns ausmacht.
24. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern und der magensaftresistente Überzug durch eine quellbare Diffusionsschicht getrennt sind.
25. Arzneimittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die quellbare Diffusionsschicht aus Cellulosederivaten und/oder pharmazeutisch verträglichen Gummen besteht.
26. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern und der magensaftresistente Überzug durch eine für Flüssigkeiten permeable Hülle getrennt sind.
27. Arzneimittel nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die permeable Hülle aus wasserunlöslichen und/oder pH- abhängig wasserlöslichen Polyacrylaten besteht.
28. Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 20 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Gelatinekapsel oder eine Pellettablette handelt.
29. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Tablettenformulierung handelt .
30. Arzneimittel nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß sich der Arzneistoff in einem quellbaren Kern befindet und der Tablettenkern mit einer magensaftresistenten Hülle überzogen ist.
31. Arzneimittel nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß der quellbare Kern aus Polyethylenglykol und Carbopol besteht .
32. Verwendung eines Arzneistoffs aus der Gruppe der gegen Protozoen wirksamen Stoffe, der Gruppe der Chinolonantibiotika, der Gruppe der Makrolidantibiotika, der Gruppe der gegen Tuberkulose wirksamen Stoffe oder der Gruppe der aus einer Kombinatination aus Sulfonamiden und einem Folsäurereduktase-Inhibitor bestehenden Chemotherapeutika oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat davon oder einem Prodrug davon oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren der vorstehenden Arzneistoffe, Salze, Derivate oder Prodrugs zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Behandlung oder Prävention und/oder zum Remissionserhalt entzündlicher Darmerkrankungen oder damit verbundener Begleiterkrankungen und Folgeerkrankungen.
33. Verwendung eines Arzneistoffs aus der Gruppe der gegen Protozoen wirksamen Stoffe, der Gruppe der Chinolonantibiotika, der Gruppe der Makrolidantibiotika, der Gruppe der gegen Tuberkulose wirksamen Stoffe oder der Gruppe der aus einer Kombinatination aus Sulfonamiden und einem Folsäurereduktase-Inhibitor bestehenden Chemotherapeutika oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat davon oder einem Prodrug davon oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren der vorstehenden Arzneistoffe, Salze, Derivate oder Prodrugs zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Behandlung oder Prävention von Durchfällen parasitärer und/oder mikrobieller Genese.
34. Verwendung nach Anspruch 32 oder 33, wobei der Arzneistoff aus der Gruppe der gegen Protozoen wirksamen Stoffe ausgewählt ist und ein 5-Nitroimidazol-Derivat darstellt .
35. Verwendung nach Anspruch 34, wobei der gegen Protozoen wirksame Stoff Azanidazol, Nimorazol, Ornidazol, Propenidazol, Secnidazol, Ternidazol, Tinidazol oder Metronidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist.
36. Verwendung nach Anspruch 35, wobei der gegen Protozoen wirksame Arzneistoff Metronidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist.
37. Verwendung nach Anspruch 32 oder 33, wobei der Arzneistoff aus der Gruppe der Chinolonantibiotika ausgewählt ist .
38. Verwendung nach Anspruch 37, wobei das Chinolonantibiotikum Ciproflaxin, Norfloxacin, Ofloxacin, Nalixidin, Trovafloxacinmesilat, Alatrofloxacinmesilat, Grepafloxacin, Cinoxacin, Pipemidsäure, Sparfloxacin, Enoxacin, Pefloxacinmesilat , Fleroxacin, Levofloxacin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist.
39. Verwendung nach Anspruch 38, wobei das Chinolonantibiotikum Ciproflaxin, Norfloxacin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist.
40. Verwendung nach Anspruch 32 oder 33, wobei der Arzneistoff aus der Gruppe der Makrolidantibiotika ausgewählt ist .
41. Verwendung nach Anspruch 40, wobei das Makrolidantibiotikum Clarithromycin, Azithromycin, Spiramycin, Roxithromycin oder verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist oder ein Derivat des Erythromycins oder ein verträgliches Salz davon ist oder ein Prodrug davon ist.
42. Verwendung nach Anspruch 41, wobei der wirksame Arzneistoff Clarithromycin oder Azithromycin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist.
43. Verwendung nach Anspruch 32 oder 33, wobei der Arzneistoff aus der Gruppe der gegen Tuberkulose wirksamen Stoffe ausgewählt ist.
44. Verwendung nach Anspruch 43, wobei der gegen Tuberkulose wirksame Stoff Ethambutol, Ethionamid, Terizidon, Pyrazinamid, Isoniazid, Prothionamid und Rifampicin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist.
45. Verwendung nach Anspruch 44, wobei der Arzneistoff ein Ethambutol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist.
46. Verwendung nach Anspruch 32 oder 33, wobei der Arzneistoff aus der Gruppe der aus einer Kombination aus Sulfonamiden und einem Folsäurereduktase-Inhibitor bestehenden Chemotherapeutika ausgewählt ist.
47. Verwendung nach Anspruch 46, wobei das Chemotherapeutikum Cotetroxacin, Cotrifamol Cotrimazin, Cotrimoxazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist.
48. Verwendung nach Anspruch 47, wobei das Chemotherapeutikum Cotrimoxazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon oder ein Prodrug davon ist.
49. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß ein Arzneimittelkern mit einem gegen Protozoen wirksamen Stoff oder einem Chinolonantibiotikum oder einem Markolidantibiotikum oder einem gegen Tuberkulose wirksamen Stoff oder einem Chemotherapeutikum, das aus einer Kombinatination aus Sulfonamiden und einem Folsäurereduktase- Inhibitor besteht, oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat davon oder einem Prodrug davon oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren der genannten Arzneistoffe, Salze, Derivate oder Prodrugs davon mit einem magensaftresistenten Überzug beschichtet wird.
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