DE19920415A1 - Metamizol enthaltende, kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents

Metamizol enthaltende, kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine kontrolliert freisetzende, feste, oral zu verabreichende, pharmazeutische Zusammensetzung, welche Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze als aktive Bestandteile enthält.

Description

Die Erfindung betrifft eine kontrolliert freisetzende, feste, oral zu verabreichende, pharmazeutische Zusammensetzung, welche Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze als Wirkstoff enthält.
Metamizol, N-Methyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3-pyrazolin-4-yl)aminomethan­ sulfonsäure, stellt ein antipyretisch wirkendes Analgetikum dar. Die analgetische Wirkung erfolgt durch eine Dämpfung der zentralen Schmerzperzeption infolge einer Aktivierung von Neuronen im schmerzhemmenden System. Die Senkung der erhöhten Körpertemperatur wird durch den Angriff am hypothalamischen Wärmeregulationszentrum vermittelt, in dessen Folge eine vermehrte Wärmeabgabe über die Peripherie auftritt.
Nach oraler Zufuhr geht der Resorption von Metamizol eine Hydrolyse zu 4-Methylaminoantipyrin in der Leber voraus. 4-Methylaminoantipyrin und das daraus entstehende 4-Aminoantipyrin sind die pharmakologisch aktiven Metaboliten des Metamizol, während die weiteren Metaboliten 4-Acetylaminoantipyrin (Hauptmetabolit im Urin) und 4- Formylaminoantipyrin als pharmakologisch sehr viel schwächer wirksam oder inaktiv gelten.
Die bisher auf dem Markt befindlichen Darreichungsformen sind ausschließlich schnell freisetzend. Sie werden zur Behandlung von starken akuten und chronischen Schmerzen sowie Fieberzuständen verwendet.
Obwohl die Therapie mit schnell freisetzenden Wirkstoffen durch häufige und dabei regelmäßige Einnahme des Wirkstoffes versucht, einen andauernden therapeutisch wirksamen Blutplasmaspiegel des Wirkstoffes zu erhalten, treten doch aufgrund der sofortigen Absorption, der systemischen Ausscheidung und der hepatischen Metabolisierung des Wirkstoffes große Schwankungen des Blutplasmaspiegels auf. Dadurch kann die Effektivität des Wirkstoffes stark beeinträchtigt werden. Nach der oralen Einnahme einer schnell freisetzenden pharmazeutischen Zusammensetzung wird für kurze Zeit ein sehr hoher Blutplasmaspiegel des Wirkstoffes erreicht. Schon bald nach der Einnahme sinkt der Blutplasmaspiegel ab und eine ausreichende therapeutische Wirkung kann nicht mehr gewährleistet werden. Da Metamizol, wie oben erwähnt, nicht nur zur Behandlung von akuten sondern häufig auch von chronischen Schmerzen eingesetzt wird, kann bei der Einnahme der bisher bekannten schnell freisetzenden pharmazeutischen Zusammensetzungen keine optimale und gleichbleibende Wirkung über einen längeren Zeitraum garantiert werden.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nun, eine Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche über einen Zeitraum von mindestens 6 Stunden einen therapeutisch wirksamen, gleichbleibenden Blutplasmaspiegel gewährleistet.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung gelöst, die eine feste Konsistenz aufweist, oral zu verabreichen ist, den Wirkstoff kontrolliert freisetzt und über einen Zeitraum von mindestens 8 bis 12 Stunden, gegebenenfalls bis zu 24 Stunden einen therapeutisch wirksamen Blutplasmaspiegel gewährleistet. Durch die Vermeidung der Schwankungen des Blutplasmaspiegels bezüglich des Wirkstoffes, kann eine optimale Wirksamkeit gegen die Schmerzen bei minimalen Nebenwirkungen erreicht werden. Zudem wird die Patientencompliance durch die verringerte Einnahmehäufigkeit verbessert.
Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze von Metamizol kommen vor allem Alkalisalze, wie z. B. das Kalium-, Natrium- und Lithiumsalz, insbesondere das Metamizol-Natrium- Monohydrat, sowie das Ammoniumsalz in Frage.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält pro Dosierungseinheit eine analgetisch wirksame Menge an Metamizol von 100-1200 mg.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in Form von Granulaten, Pellets, Spheroiden vorliegen. Diese können entweder in Kapseln oder Sachets abgefüllt oder zu Tabletten verpreßt werden. Auch kann gegebenenfalls der Wirkstoff und mögliche Hilfsstoffe direkt tablettiert werden.
Der in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendete Wirkstoff Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze können in eine Matrix eingebettet sein. Diese Matrix gewährleistet die kontrollierte Freisetzung von Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen über einen Zeitraum von mindestens 8 bis 12 Stunden und gegebenenfalls bis zu 24 Stunden (matrixkontrolliert).
Geeignete matrixbildende Materialien:
  • a) Hydrophile oder hydrophobe Polymere, wie z. B. Gummis, Celluloseether, Celluloseester, Acrylharze, Materialen, die auf Proteinen basieren, Nylon, Polyvinylchlorid, Stärke und Polyvinylpyrrolidon. Wasserlösliche Polymere stellen u. a. Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly(vinylalkohole), Alginate, Polydextrose, Carboxymethylen, hydrierte Hydroxyalkylcellulose und Hydroxypropylmethylcelluloseether dar. Als wasserunlösliche Polymere werden Polyvinylchlorid, Ethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose (teilweise wasserlöslich, je nach mittleren Substitutionsgrad), Celluloseacetate, Celluloseacetatphthalate, Ethylenvinylalkohol, Alginsäure und deren Derivate, Acrylsäure- und Methacrylsäure-Copolymere, Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylat-Copolymere, Cyanoethylmethacrylate, Aminoalkylmethacrylat- Copolymere, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamid- Copolymere, Poly(methylmethacrylate), Poly(methacrylsäureanhydride), Methylmethacrylate, Polymethacrylate, Poly(methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamide, Aminoalkylmethacrylat-Copolymere und Glycidylmethacrylat- Copolymere verwendet. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält 1-90% (Gewichtsprozent) von einem oder mehreren der hydrophilen oder hydrophoben Polymeren als Matrix.
  • b) Verdauliche, langkettige (C8-C50, insbesondere C12-C40), substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Fettsäuren, Fettalkohole (Lauryl-, Myrestyl-, Stearyl-, Cetostearyl-, Ceryl- oder Cetylalkohol), Glycerinester von Fettsäuren (Witepsol, Glycerinmonostearat), Mineral- und Pflanzenöle (hydriertes Rizinusöl) und Wachse (Paraffinwachse, Silikonwachse, Bienenwachse, Rizinuswachse, Carnaubawachse und Glycowachse). Die Kohlenwasserstoffe, die einen Schmelzpunkt zwischen 25°C und 90°C aufweisen, sind besonders geeignet. Die bevorzugten langkettigen Kohlenwasserstoffe stellen die Fettalkohole dar. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält mindestens einen der verdaulichen, langkettigen Kohlenwasserstoffe, wobei der Gehalt bei bis zu 60% (Gewichtsprozent) bezogen auf die Matrix liegen kann.
  • c) Polyalkylenglykole, bevorzugt Polyethylenglykol, wobei die erfindungsgemäße Zusammensetzung bis zu 60% (Gewichtsprozent) eines oder mehrerer Polyalkylenglykole bezogen auf die Matrix enthalten kann.
Eine erfindungsgemäße Matrixform kann neben dem Wirkstoff Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze bekannte, wasserlösliche Hilfsstoffe, welche, genauso wie der Wirkstoff, in ein Gerüst, gebildet aus wasserunlöslichen, unverdaulichen Hilfsstoffen, eingebettet sind, enthalten. Durch Herauslösen der löslichen Bestandteile entstehen Poren, durch die der Wirkstoff nach außen diffundiert. Als gerüstbildende Substanzen können Polymere wie Polyvinylchlorid, Polyethylen, Polyamid, Silicone, Ethylcellulose und Methacryl-Acrylat-Copolymere eingesetzt werden. Das Wirkstoff-Hilfsstoff-Gemisch wird entweder direkt oder nach dem Feuchtgranulieren mit organischen Lösungsmitteln bzw. Bindemittellösungen zu Tabletten verpreßt oder in Pelletform in Kapseln gefüllt.
Bei einer weiteren erfindungsgemäßen Matrixform kann der Wirkstoff Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze mit bekannten wasserlöslichen Hilfsstoffen und fettähnlichen Stoffen kombiniert werden. Als lipophile Stoffe können abbaubare Mono-, Di- und Triglyceride (Glycerinmonostearat, Glycerolmonooleat, Glycerintripalmitat), aber auch erodierbare Fettalkohole (Lauryl-, Myristyl-, Stearyl-, Cetyl- oder Cerylalkohol) mit einem Schmelzpunkt von 30-80°C verwendet werden. Die Wirkstoffabgabe erfolgt durch Diffusion und durch enzymatischen Abbau der lipophilen Stoffe. Das Einbetten des Wirkstoffes in die Matrix erfolgt durch Schmelzen, Sprüherstarren, Sprühtrocknen, Granulieren oder Direkttablettieren.
Eine weitere erfindungsgemäße Matrixform kann den Wirkstoff Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze in eine gelbildende Matrix aus z. B. Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Alginate und/oder Polyacrylsäure eingebettet enthalten. Das Polymer hydratisiert und bildet eine gelartige Schicht, welche langsam erodiert und so den Wirkstoff kontrolliert freisetzt.
Andere pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe, welche nach dem Stand der Technik üblich sind, wie z. B. Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulierungshilfsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Detergenzien, Puffer, Antihaftmittel und Gleitmittel können zudem in der kontrolliert freisetzenden Matrix enthalten sein.
Die in eine kontrolliert freisetzende Matrix eingebettete erfindungsgemäße Zusammensetzung kann noch mit einem bekannten, pharmazeutisch geeigneten, nicht kontrolliert freisetzenden Überzugsmittel filmbeschichtet werden, wobei ein wässriger Filmüberzug bevorzugt wird.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann die den Wirkstoff Metamizol und/­ oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze enthaltende, aber nicht verzögert freisetzende, pharmazeutische Zubereitung mit einem kontrolliert freisetzenden Überzug versehen werden (diffusionskontrolliert). Bevorzugt werden filmbeschichtete Pellets oder Granulat sowie Tabletten. Pharmazeutisch geeignete, nach dem Stand der Technik übliche Hilfsstoffe, wie z. B. Bindemittel, Füllstoffe, Quellmittel (Lactose), Farbstoffe etc. können wahlweise in den Pellets, Tabletten und im Granulat enthalten sein.
Die Pellets, Tabletten und das Granulat sind mit einem, eine kontrollierte Freisetzung in wässrigem Medium ermöglichenden, Material beschichtet. Geeignete Überzugsmittel sind wasserunlösliche Wachse (Paraffinwachse, Silikonwachse, Bienenwachse, Rizinuswachse, Carnaubawachse und Glycowachse) und Polymere (Ethylenvinylalkohol, Polyethylenoxide, Alginsäure und deren Derivate, Acrylsäure- und Methacrylsäure-Copolymere, Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylat-Copolymere, Cyanoethylmethacrylate, Aminoalkylmethacrylat-Copolymere, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamid-Copolymere, Poly(methylmethacrylate), Poly(methacrylsäureanhydride), Methylmethacrylate, Polymethacrylate, Poly(methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamide, Aminoalkylmethacrylat-Copolymere und Glycidylmethacrylat-Copolymere) oder wasserunlösliche Cellulose (Ethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose (teilweise wasserlöslich, je nach mittleren Substitutionsgrad), Celluloseacetate, Celluloseacetatphthalate, wahlweise wasserlösliche Polymere wie Polyvinylpyrrolidon, Poly(vinylalkohole), Polydextrose, Carboxymethylen oder wasserlösliche Cellulose, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, hydrierte Hydroxyalkylcellulose und Hydroxypropylmethylcelluloseether. Zudem können bei Bedarf noch andere wasserlösliche Agenzien wie z. B. Polysorbat hinzugefügt werden.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, inerte non-pareil Perlen mit dem Wirkstoff und gegebenenfalls mit üblichen Hilfsstoffen zu beschichten und danach mit einer in wässrigem Medium die Freisetzung kontrollierenden Schicht (siehe vorherigen Absatz) zu überziehen.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung kann aus einer Initialdosis und einer verzögert freisetzenden Komponente bestehen. Die Initialdosis beinhaltet Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze als Pulver, Granulat und/oder Pellets, jeweils neben fakultativen Hilfsstoffen. Das in der Initialdosis beinhaltete Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze wird sofort nach der Einnahme freigesetzt. Der therapeutisch wirksame Blutplasmaspiegel wird mittels dieser Initialdosis sehr schnell erreicht, so daß kurz nach der Einnahme eine therapeutische Wirkung zu verzeichnen ist. Die verzögert freisetzende Komponente enthält Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze als Granulat und/oder Pellets, jeweils neben fakultativen Hilfsstoffen. Diese verzögert freisetzende Komponente ist für die Aufrechterhaltung des therapeutisch wirksamen Blutplasmaspiegels über mehrere Stunden verantwortlich. Dem Patienten kann somit über mehrere Stunden ein gleichmäßig hoher Blutplasmaspiegel garantiert werden. Das Granulat oder die Pellets können entweder retardierende Hilfsstoffe enthalten, welche eine kontrolliert freisetzende Matrix bilden, oder mit einer kontrolliert freisetzenden Beschichtung versehen sein. Als geeignete Stoffe, welche eine kontrolliert freisetzende Matrix bilden, können die oben erwähnten Matrixbildner verwendet werden. Die Pellets und das Granulat können auch mit einem Material, das im wässrigem Medium eine kontrollierte Freisetzung ermöglicht, beschichtet sein. Geeignete verzögert freisetzende Beschichtungsmittel können die oben erwähnten Überzugsmittel sein. Das mit einer verzögert freisetzenden Beschichtung versehene Granulat und/oder die Pellets können dadurch erhalten werden, daß Granulat und/­ oder Pellets, die gegebenenfalls für die Initialdosis hergestellt wurden, mit der entsprechenden verzögert freisetzenden Beschichtung versehen werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in Form einer Kapsel, insbesondere einer Gelantinekapsel vorliegen, wobei die Kapsel die Initialdosis und die retardierende Komponente, wie oben beschrieben, beinhaltet. Die Initialdosis kann als Pulver, Granulat und/­ oder Pellets vorliegen. Die retardierende Komponente kann als Granulat und/oder Pellets vorliegen.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann in Form einer Zweischichttablette vorliegen. Die erste Schicht stellt die Initialdosis dar, welche aus Pulver und gegebenenfalls Hilfsstoffen, dem oben beschriebenen Granulat und/oder Pellets gepreßt wird. Die zweite Schicht beinhaltet die oben beschriebene verzögert freisetzende Komponente, welche aus dem entsprechenden Granulat und/oder Pellets gepreßt wird.
Bei der Initialdosis kann der Gehalt an Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen 5-30 Gew.-% des Gesamtwirkstoff-Gehaltes betragen.
Zur Herstellung der oben genannten Dosierungsformen können die nach dem Stand der Technik bekannten pharmazeutischen Hilfsstoffe, wie Tablettenbinder, Füllstoffe, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel, Fließregulierungsmittel, Weichmacher, Netzmittel, Dispergiermittel, Emulgator, Retardierungsmittel und/oder Antioxidantien, undl oder sonstige bekannte Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden.
Die Freisetzungsrate der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in vitro beträgt 5-50% (Gewichtsprozent) Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach einer Stunde, 10-75% (Gewichtsprozent) Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach zwei Stunden, 20-95% (Gewichtsprozent) Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach vier Stunden, 40-100% (Gewichtsprozent) Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach acht Stunden, mehr als 50% (Gewichtsprozent) Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach zwölf Stunden, mehr als 70% (Gewichtsprozent) Metamizol undl oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach achtzehn Stunden und mehr als 80% (Gewichtsprozent) Metamizol undl oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach vierundzwanzig Stunden.
Des weiteren wird bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nach acht Stunden mindestens 70-95% (Gewichtsprozent) Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze, nach zehn Stunden mindestens 77-97% (Gewichtsprozent) Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze und nach zwölf Stunden mindestens 80-100% Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze in vivo absorbiert.
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken.
Beispiel 1 Kern
Mikrokristalline Cellulose 375 mg
Metamizol-Natrium 1 H2O 500 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Mikrokristalline Cellulose, Metamizol-Natrium 1 H2O werden miteinander vermischt, um eine einheitliche Mischung zu erhalten. Dann wird das Magnesiumstearat auf diese Mischung gegeben und für 1-2 Minuten gemischt. Diese Mischung wird zu Tabletten verpreßt.
Beschichtung
Polyvinylalkohol super-hydrolisiert 6 Teile
Wasser 94 Teile
Das Polymer wird im Wasser dispergiert, unter ständigem Rühren zum Sieden erhitzt bis das gesamte Polymer gelöst ist und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Diese abgekühlte 6%ige Lösung wird mit reinem Wasser auf eine 2%ige Lösung verdünnt und auf die Tablette aufgesprüht. Die aufgesprühte Schicht enthält 15% des getrockneten Polymers bezogen auf das Tablettengesamtgewicht. Alternativ kann anstatt der Tablette Granulat oder Pellets als Kern hergestellt werden.
Beispiel 2
Die folgenden Stoffe werden zur Herstellung von 1000 Tabletten [1350 mg Gesamtgewicht, 500 mg Metamizol-Natrium 1 H2O] verwendet.
Metamizol-Natrium 1 H2O, Mannitol, Lactose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose (15 g als Bindemittel) werden trocken gemischt. Die Mischung wird anschließend mit Wasser angefeuchtet, bis eine feuchte Granuliermasse erhalten wird. Die angefeuchtete Mischung wird dann in einem Fluid Bed Dryer (FBD) bei 60°C leicht angetrocknet, granuliert und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 12 gesiebt. Das Granulat wird anschließend vollständig in einem FBD bei 60°C getrocknet, regranuliert und durch ein 1,25 mm Sieb (Maschengröße 16) gesiebt. Zu dem warmen Metamizol-Natrium 1 H2O granulat wird geschmolzener Cetylstearylalkohol hinzugefügt und durchgemischt. Die Mischung wird im Luftstrom abgekühlt, regranuliert und durch ein 1,25 mm Sieb gesiebt. Die restliche Hydroxypropylcellulose (10 g) wird zu der Mischung hinzugefügt und mit dem Granulat gemischt, bis das Granulat einen ausreichend dicken Überzug aus Hydroxypropylcellulose aufweist. Anschließend wird das Granulat zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten können bei Bedarf noch mit Standardbeschichtungen überzogen werden.
Beispiel 3
Dioctylnatriumsulphosuccinat wird in Isopropanol gelöst. Carboxymethylcellulose wird mit dieser Lösung gemischt bis die Mischung homogen ist. Die Mischung wird dann granuliert und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 16 gesiebt. Das Granulat wird im Luftstrom getrocknet bis das gesamte Isopropanol verdampft ist. Metamizol-Natrium 1 H2O und Lactose werden hinzugefügt und gemischt. Anschließend wird Magnesiumstearat und Talk beigemengt und solange gemischt, bis eine homogene Mischung vorliegt. Im Anschluß wird die Mischung regranuliert und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 16 gesiebt. Das erhaltene Granulat wird zu Tabletten verpreßt bzw. in Kapseln oder Sachets abgefüllt. Die Menge pro Kapsel, Tablette oder Sachet an Metamizol-Natrium 1 H2O beträgt 300 mg. Es werden 1000 Stück mit je einem Gesamtgewicht von 813 mg hergestellt.
Beispiel 4
Metamizol-Natrium 1 H2O und das hydrierte Rizinusöl werden mit Polydextrose granuliert und das Granulat wird durch ein 1,25 mm Sieb gesiebt und bei 60°C in einem FBD getrocknet. Zu diesem Granulat wird geschmolzener Cetostearylalkohol hinzugefügt. Diese Mischung wird im Luftstrom abgekühlt und erneut durch ein 1,25 mm Sieb gesiebt. Talk und Magnesiumstearat werden mit dem Granulat vermischt und dann entweder zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln und Sachets abgefüllt. Dieser Ansatz ergibt 1000 Einheiten mit einem Gesamtgewicht von 840 mg/Einheit. Jede Tablette, Kapsel oder Sachet enthält 500 mg Metamizol-Natrium 1 H2O.
Beispiel 5
Metamizol-Natrium 1 H2O und Polyvinylpyrrolidon (PVP) werden zügig in einer entsprechenden Apparatur gemischt. Eudragit wird in Aceton/Isopropanol (50 : 50) gelöst (Granulierungsfluid). Dieses Granulierungsfluid wird nun langsam während des Mischvorganges von Metamizol-Natrium 1 H2O und PVP hinzu gegeben bis eine feuchte Granulierungsmasse entsteht. Das entstandene Granulat wird anschließend getrocknet und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 12 gesiebt. Der bei einer Temperatur von 60-70°C geschmolzene Cetostearylalkohol wird zu dem noch warmen Granulat gegeben und gemischt. Nach dem Abkühlen wird das Granulat durch ein 1,7 mm Sieb gesiebt. Anschließend wird der Talk und das Magnesiumstearat beigemengt und untergemischt. Das Granulat wird entweder zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln oder Sachets gefüllt.
Beispiel 6
Pelletkern
Überzug
Die non-pareil Perlen werden in eine "Rotor Fluid Bed Maschine" gegeben. Diese non-pareil Perlen werden nun mit einer Lösung von Metamizol-Natrium 1 H2O und den oben genannten Hilfsstoffen, unter ihnen befindet sich mindestens ein Bindemittel, beschichtet. Diese feuchten Kerne werden anschließend in einem Trockner für eine Stunde getrocknet. Diese getrockneten Kerne werden in eine "Fluidized Bed Coating" Maschine gegeben. Die Mischung für den Überzug wird nun auf diese Kerne gesprüht. Die beschichteten Pellets können in Kapseln abgefüllt werden, wobei jede Kapsel 500 mg Metamizol-Natrium 1 H2O enthält.
Beispiel 7
Kern
Überzug
Beispiel 8
200 g Metamizol-Natrium 1 H2O wird mit 40 g Ethylcellulose und 25 g Polyvinylpyrrolidon vermischt. Danach werden 140 g Lactose und 203 g Talk hinzugefügt, mit einer ausreichenden Menge an Alkohol angefeuchtet und granuliert sowie anschließend getrocknet. Das erhaltene Granulat wird entweder zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln gefüllt. Eine derart hergestellte Dosiseinheit enthält 200 mg Metamizol-Natrium 1 H2O.
Beispiel 9
Zweischichttablette
Initialdosis
Retarddosis
Herstellung des Retardgranulats
Kollidon wird in Wasser gelöst und der Grünlack darin dispergiert. Metamizol-Natrium 1 H2O, Lactose und Metolose werden in einem Wirbelschichtgranulator vorgelegt und mit der vorher hergestellten Lösung granuliert. Zu dem erhaltenen Granulat wird Magnesiumstearat und Aerosil dazugegeben und durch ein 1,0 mm Zwangssieb gegeben und im Containermischer homogenisiert.
Herstellung der Initialdosis
Die gesamten Inhaltsstoffe der Initialdosis werden durch ein 0,8 mm Zwangssieb gegeben und im Containermischer homogenisiert.
Das Retardgranulat wird mit der Initialdosis auf einer geeigneten Rundlauftablettenmaschine zu Zweischichttabletten verpreßt.
Beispiel 10 Retardkapsel
Für die Metamizol-Natrium 1 H2O-Retardkapsel werden die folgenden zwei Komponenten vorgesehen.
Komponente 1 (Initialdosis)
Metamizol-Natrium 1 H2O 75,00 mg
Mikrokristalline Cellulose 40,00 mg
Komponente 2 (Retarddosis)
Metamizol-Natrium 1 H2O 425,00 mg
Mikrokristalline Cellulose 81,60 mg
Opadry, weiß, bestehend aus Lactose H2O 5,50 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 6,25 mg
Titandioxid 2,45 mg
Macrogol 4000 1,50 mg
Eudragit S 100 150,00 mg
Dibutylphthalat 5,00 mg
Diese beiden Pelletarten, welche aus den Komponenten 1 und 2 hergestellt wurden, werden in Kapseln gefüllt. Das Verhältnis von Komponente 1 zu Komponente 2 wird so gewählt, daß die angegebenen Freisetzungsraten erreicht werden. Die Wirkstoffkonzentration von Metamizol-Natrium 1 H2O pro Kapsel beträgt 500 mg.
Beispiel 11
Dieser Tablettenkern kann noch mit einem Filmüberzug versehen werden.

Claims (11)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, enthaltend Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze als aktive Bestandteile.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Alkalisalze und/oder Ammoniumsalze von Metamizol als aktive Bestandteile.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die Einbettung einer therapeutisch wirksamen Menge an Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen in eine Matrix, welche die kontrollierte Freisetzung steuert.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch eine kontrolliert freisetzende Matrix, die hydrophile und/oder hydrophobe Polymere, insbesondere Gummi, Celluloseether, Celluloseester, Materialen, die auf Proteinen basieren, Nylon, Polyvinylchlorid, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Alginate, Polydextrose, Carboxymethylen, Acrylharze Poly(vinylalkohole), Ethylenvinylalkohol und Alginsäure und deren Derivate und/oder verdauliche, langkettige (C8-C50, insbesondere C12-C40), substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Fettsäuren, Fettalkohole, Glycerinester von Fettsäuren, Mineral- und Pflanzenöle und Wachse und/oder Polyalkylenglykole als Retardierungsmittel enthält.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch eine Beschichtung der wirkstoffhaltigen, nicht kontrolliert freisetzenden Zubereitung mit einem kontrolliert freisetzendem Überzug.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch wasserunlösliche Wachse und Polymere und/oder wasserunlösliche Cellulose und/oder wasserlösliche Polymere und/oder wasserlösliche Cellulose als geeignete kontrolliert freisetzende Überzugsmittel.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche in der Form von Pulver, Granulat, Pellets, Spheroiden, welche in Kapseln oder Sachets abgefüllt oder zu Tabletten verpreßt werden können.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, welche folgende Komponenten umfaßt oder aus ihnen besteht:
  • a) eine Wirkstoffinitialdosis, die eine therapeutisch wirksame Menge an Metamizol und/­ oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen als aktive Bestandteile neben fakultativen Hilfsstoffen enthält.
  • b) eine verzögert freisetzende Komponente, welche eine therapeutisch wirksame Menge an Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen als aktive Bestandteile neben fakultativen Hilfsstoffen enthält.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 8 in Form einer Kapsel, insbesondere einer Gelatinekapsel, wobei die Kapsel die Initialdosis und die verzögert freisetzende Komponente enthält.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 8 in Form einer Zweischichttablette, wobei die erste Schicht aus der Initialdosis und die zweite Schicht aus der verzögert freisetzenden Komponente besteht.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet durch Tablettenbinder, Füllstoffe, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel, Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, Weichmacher, Netzmittel, Dispergiermittel, Emulgator, Retardierungsmittel Bindemittel, Granulierungshilfsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Detergenzien, Puffer, Antihaftmittel, Gleitmittel, Antioxidantien, und/oder sonstige bekannte Träger- und Verdünnungsmittel als Hilfsstoffe.
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