CN103610656B - 一种安乃近片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种安乃近片的制备方法。按以下进行：取安乃近、填充剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂分别过筛60目～100目，将占粘合剂总量40～100%的粘合剂加水或质量浓度为50～95%的乙醇配制成1~30%质量浓度的粘合剂溶液，将剩余的粘合剂与填充剂、安乃近、占崩解剂总量40～100%的崩解剂混匀，加入前述粘合剂溶液制软材，12目～30目制粒，60～80℃干燥，12目～30目整粒，加入余下的崩解剂、润滑剂和助流剂混合均匀，压片即得。本发明采用合理的工艺操作顺序，方法简单，操作方便，适合工业化生产。保证了安乃近的稳定性，在产品储存期内有关物质均不超标，可以保证产品的质量全项合格。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是一种安乃近片的制备方法。
背景技术
安乃近（MetamizoleSodiumTablets），常见处方医保药品。为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，易溶于水，解热、镇痛作用较氨基比林快而强。一般在急性高热、病情急重，又无其他有效解热药可用的情况下用于紧急退热。
安乃近属于解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药。安乃近作用于体温调节中枢，使皮肤血管扩张，血流加速，出汗增加，散热加速而降低体温。
安乃近片的含量测定长期沿用碘量法，《中国药典》2010版第一增补版将安乃近片含量测定标准由滴定法改为高效液相色谱法，同时增加有关物质的检测。
原有的安乃近片生产工艺对产品的含量检测有一定的影响，也不能保证在产品储存期内有关物质均符合质量标准，无法保证产品的质量合格及用药安全性。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单、成本低，可以保证安乃近片含量及有关物质在储存期内均符合标准，保证产品质量及临床应用安全性的一种安乃近片制备方法。
本发明的安乃近片的制备方法如下：
取安乃近、填充剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂分别过筛60目～100目，将占粘合剂总量40～100%的粘合剂加水或质量浓度为50～95%的乙醇配制成1~30%质量浓度的粘合剂溶液，将剩余的粘合剂与填充剂、安乃近、占崩解剂总量40～100%的崩解剂混匀，加入前述粘合剂溶液制软材，12目～30目制粒，60～80℃干燥，12目～30目整粒，加入余下的崩解剂、润滑剂和助流剂混合均匀，压片即得，其原料的重量配比为：
安乃近40.0-90.0%
填充剂0～55.0%
粘合剂0～50.0%
崩解剂0.5-8.5%
润滑剂及助流剂0.5-3.0%
所述的填充剂是硫酸钙、碳酸钙、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；
所述的粘合剂是淀粉、蔗糖、糊精、甲基纤维素、麦芽糊精、羟丙甲纤维素中的一种或几种；
所述的崩解剂是微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种；
所述的润滑剂及助流剂是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸中的一种或几种。
安乃近为[(1，5一二甲基-2一苯基一3一氧代-2，2一二氢一lH一吡唑一4一基)甲氨基]甲烷磺酸钠盐一水合物，属于吡唑酮类解热，镇痛，抗炎药，适用于高热时的紧急对症退热，也可用作头痛，偏头痛，肌肉痛，关节痛等的对症治疗，起效快而强，临床应用广泛。其在日光照射、紫外光照射、高温、酸、碱、氧化情况下不稳定。产生的降解产物较多，主要杂质为：4-N去甲基安乃近、4-甲氨基安替比林、氨基比林、甲酰氨基安替比林、氨基安替比林。
本发明的技术内容通过一个安乃近片的生产处方及工艺制备过程控制，能保证安乃近片的产品含量符合标准要求，同时能保证产品的有关物质在整个产品储存期内均符合规定，不会对患者造成不良影响。
本发明的安乃近片及生产工艺具有以下优点：
1、方法简单，操作方便，适合工业化生产。
2、相比现有安乃近片的生产技术，保证了安乃近的稳定性，在产品储存期内有关物质均不超标，可以保证产品的质量全项合格。
本发明的实验研究过程
1仪器与试药、试剂
1.1仪器
BSA2245-CW型分析天平,赛多利斯科学仪器（北京）有限公司；
岛津LC-10A高效液相色谱仪（LC-10Avp输液泵,SPD-10Avp检测器，CTO-10SVP柱温箱，菲罗门色谱柱），日本岛津公司；
AS-3120A型超声波清洗器,天津奥特赛恩斯仪器有限公司；
ZP-7型旋转式压片机，上海压力机械科技有限公司；
ZB-1D型智能崩解仪，天津市天大天发科技有限公司；
CS-A脆碎度测试仪，常州锐品精密仪器有限公司。
1.2试药与试剂
1.2.1对照品
安乃近对照品（批号：100002-201206，含量为94.6%），中国食品药品检定研究院；
4-N去甲基安乃近对照品（批号：100054-201104，含量100%），中国食品药品检定研究院；
4-甲氨基安替比林对照品（批号：101115-201101，含量96.6%），中国药品生物制品检定所；
1.2.2试剂
三乙胺（AR），（批号：20090219，利安隆博华（天津）医药化学有限公司）
甲醇（色谱纯），（批号：I685107，德国默克公司）
甲醇（AR），（批号：20130827，国药集团化学试剂有限公司）
邻酸二氢钠（AR），（批号：536092，汕头市西陇化工有限公司）
氢氧化钠（AR），（批号：2101102，上海试四赫维化工有限公司）
2方法与结果
2.1检测方法
本品依据《中国药典》2010版第一增补版安乃近片质量标准进行检查。
2.2制备工艺称取处方量的主药与辅料，粉碎、过筛，混合均匀，加入适量粘合剂，制备软材及湿颗粒，75℃-80℃通风干燥，整粒后加入硬脂酸镁、滑石粉混合均匀，按理论片重压片。
2.3试验分析
根据安乃近片原有的生产工艺，在生产过程中，无紫外光照射、高温（烤颗粒温度为75℃-80℃）、酸、碱，这些影响因素存在。结合安乃近的稳定性，影响安乃近片有关物质及含量的影响因素为氧化及辅料。本次试验从安乃近原料源头分析，并通过正交试验，优选出最佳生产工艺。
2.4正交试验优选处方工艺
按填充剂为硫酸钙，崩解剂为L-HPC及微晶纤维素，粘合剂为10%PVPK30的80%乙醇溶液、18%淀粉浆、2.5%HPMC的50%醇液。采用L9(34)正交设计法进行试验，采用2.2项下工艺制备片子，2.1项下方法进行测定，因素水平安排见表1，试验安排见表2。
表1正交试验与因素
表2正交试验条件及数据表
（注：综合值=含量×5-脆碎度×100-崩解时限×10-有关物质×100）
表3正交试验方差分析表
注：F0.05(2,2)=19F0.01(2,2)=99.0
由上表可知，正交试验设计的四因素中，粘合剂对安乃近片0.25g的各项质量指标的综合值影响最大，其他因素影响略小，优选出的最佳组合为A1B2C2D2。
2.5处方工艺验证
按上述优选出的最佳处方A1B2C2D2进行车间中试，连续生产3个批次，按2.2项下方法进行制备与压片，测定安乃近片的脆碎度、崩解时限、有关物质及含量，结果见表4。由表4可知，通过正交试验优选出的安乃近片0.25g规格的生产工艺稳定、可行。
表4验证结果
2.12加速试验
将上述3个批次安乃近片中试成品放入加速箱进行加速试验，考察脆碎度、崩解时限、有关物质和含量的变化情况。加速试验条件为温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，分别于1，2，3，6月末取样进行考察，实验数据结果见表5。
表5加速试验结果
经加速试验考察，优选出的生产工艺在加速6个月后，各项数值均在合格范围内，稳定性良好。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但本发明不限于实施例。
实施例1：
安乃近40.00%
羧甲基纤维素钠36.00%
羟丙甲纤维素11.00%
糊精5.00%
微晶纤维素3.00%
交联聚维酮2.00%
硬脂酸镁1.20%
二氧化硅1.80%
取安乃近、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素钠、糊精、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅分别过筛60目，将羟丙甲纤维素加95%乙醇配制成30%质量浓度的粘合剂溶液，将安乃近、羧甲基纤维素、糊精、微晶纤维素、交联聚维酮混匀，加入前述粘合剂溶液制软材，12目制粒，60℃干燥，12目整粒，加入硬脂酸镁和二氧化硅混合均匀，压片即得。
实施例2：
安乃近89.00%
淀粉2.10%
微晶纤维素0.70%
羟丙纤维素2.90%
羧甲淀粉钠2.70%
硬脂酸镁0.90%
滑石粉1.70%
取安乃近、淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉分别过筛80目，将淀粉加水配制成16%质量浓度的粘合剂溶液，将安乃近与微晶纤维素、羟丙纤维素混匀，加入前述粘合剂溶液制软材，16目制粒，80℃干燥，16目整粒，加入羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉混合均匀，压片即得。
实施例3：
安乃近42.00%
硫酸钙47.70%
淀粉2.30%
微晶纤维素3.40%
羟丙纤维素1.20%
羧甲淀粉钠1.30%
硬脂酸镁0.70%
滑石粉1.40%
取安乃近、硫酸钙、淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉分别过筛80目，将淀粉加水制成16%质量浓度的粘合剂溶液，将安乃近、硫酸钙、微晶纤维素、羟丙纤维素混匀，加入前述粘合剂溶液制软材，16目制粒，80℃干燥，16目整粒，加入羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉混合均匀，压片即得。
实施例4：
安乃近90.00%
碳酸钙9.00%
麦芽糊精2.00%
交联羧甲基纤维素0.50%
二氧化硅0.50%
取安乃近、碳酸钙、麦芽糊精、交联羧甲基纤维素、二氧化硅分别过筛100目，将麦芽糊精加水配制成1%质量浓度的粘合剂溶液，将安乃近、碳酸钙、交联羧甲基纤维素混匀，加入前述粘合剂溶液制软材，18目制粒，70℃干燥，18目整粒，加入二氧化硅混合均匀，压片即得。
实施例5：
安乃近40.00%
预胶化淀粉18.00%
羧甲基纤维素钠37.00%
蔗糖2.00%
交联聚维酮2.00%
硬脂酸0.50%
二氧化硅0.50%
取安乃近、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、蔗糖、交联聚维酮、硬脂酸、二氧化硅分别过筛100目，将蔗糖加水配制成16%质量浓度的粘合剂溶液，将安乃近、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、占交联聚维酮总量40%的交联聚维酮混匀，加入前述粘合剂溶液制软材，20目制粒，70℃干燥，20目整粒，加入余下的交联聚维酮、硬脂酸、二氧化硅混合均匀，压片即得。
实施例6：
安乃近40.00%
糊精15.00%
甲基纤维素10.00%
麦芽糊精5.00%
羟丙甲纤维素20.00%
羧甲淀粉钠5.00%
交联羧甲基纤维素钠3.50%
滑石粉1.00%
二氧化硅0.50%
取安乃近、糊精、甲基纤维素、麦芽糊精、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、二氧化硅分别过筛80目，将羟丙甲纤维素加质量百分浓度为50%的乙醇配制成1%质量浓度的粘合剂溶液，将安乃近、糊精、甲基纤维素、麦芽糊精、交联羧甲基纤维素钠混匀，加入前述粘合剂溶液制软材，30目制粒，60℃干燥，30目整粒，加入羧甲淀粉钠、滑石粉、二氧化硅混合均匀，压片即得。
Claims (1)
1.一种安乃近片的制备方法，其特征在于按以下进行：取安乃近、填充剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂分别过筛60目～100目，将占粘合剂总量40～100%的粘合剂加水或质量浓度为50～95%的乙醇配制成1~30%质量浓度的粘合剂溶液，将剩余的粘合剂与填充剂、安乃近、占崩解剂总量40～100%的崩解剂混匀，加入前述粘合剂溶液制软材，12目～30目制粒，60～80℃干燥，12目～30目整粒，加入余下的崩解剂、润滑剂和助流剂混合均匀，压片即得，其原料的重量配比为：安乃近40.0%；填充剂是硫酸钙，用量为45%；粘合剂是18%淀粉浆；崩解剂是微晶纤维素和L-HPC，其中微晶纤维素用量为1.0%，L-HPC用量为2.0%；润滑剂及助流剂是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸中的一种或几种，用量为0.5-3.0%。
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