CN102846624B - 一种复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物，本品为片剂，该片剂是将氢氯噻嗪与替米沙坦制成包芯片，使替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物中替米沙坦和氢氯噻嗪分别释放，这种组合物具有缓控释效应，提高生物利用度，采用包芯片制备工艺，可以有效使两药先后释放，具缓控释效，维持长效血浓，降压效果更平稳，减少不良反应。

Description

一种复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其新的制备方法。 

背景技术

替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体（ATⅠ型）拮抗剂。替米沙坦与其它类抗高血压药物相比有以下特点：具有受体作用的专一性，抗高血压作用显著，具有良好的利尿作用，能改善心肌狭窄障碍，用药安全，耐受性良好1日1次，服用方便。 

化学名称为：4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸 

分子式：C₃₃H₃₀N₄O₂； 

分子量：514.62； 

氢氯噻嗪 

化学名称为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯盐 

分子式：C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·C₆H₆O₃S； 

分子量：567.1； 

适应症:用于治疗原发性高血压。本品固定剂量复方制剂用于治疗那些单用替米沙坦不能充分控制血压的患者。 

申请号为CN02827182.3的发明专利公开了一种双层药片，其包含配制的能从含有基本上以非晶体形式存在的替米沙坦的溶解性片基质中速释血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦的第一层，以及配制的能从快速崩解片基质中速释利尿剂如氢氯噻嗪的第二层。 

申请号为CN201010027255.9的发明提供一种包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂，其包括含有替米沙坦的微丸，以及含有氢氯噻嗪的增溶载体。所述替米沙坦微丸由空白丸芯、含有活性成分替米沙坦的含药层和膨胀层构成。所述氢氯噻嗪增溶载体包括增溶载体材料，选自聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类。 

申请号为CN201110385329.0的发明公开了一种含有替米沙坦和氢氯噻嗪的复方片剂，由替米沙坦颗粒和氢氯噻嗪颗粒混匀后压片制得，其中按氢氯噻嗪颗粒重量计，氢氯噻嗪颗 粒中含有6%~50%重量份的崩解剂，且所述的复方片剂为单层片。 

本发明人对替米沙坦氢氯噻嗪在口服药物组合物中的应用进行了研究，然而意想不到的是，由于主药两者理化性质导致药物相互作用，溶出相互干扰，因此，这样的组合物证明不能充分满足药物效果。 

由于是因为药物间相互作用引起的氢氯噻嗪的溶出度很低，所以常规的类似粉碎等提高药物溶解性的方法不能够起到应有的作用。 

因此，本发明的目的是使替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物中替米沙坦和氢氯噻嗪分别释放，这种组合物具有缓控释效应，提高生物利用度。 

本发明人通过大量试验研究发现，采用包芯片制备工艺，可以有效使两药先后释放，具缓控释效，维持长效血浓，降压效果更平稳，减少不良反应。 

发明内容

本发明的目的在于根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使替米沙坦氢氯噻嗪制剂具有良好的生物利用度和药品稳定性。 

为清楚的说明本发明，以下先就本发明的思路进行一些说明。 

本发明的第一目的在于提供一种复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物，该药物组合物可以有效使两药先后释放，具缓控释效，维持长效血浓，降压效果更平稳，减少不良反应。 

本发明的第二目的在于提供本发明所述的复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的药物组合物，稳定性好，产品收率高，成本低，易于实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。 

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案： 

一种复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物，每1000片所述的复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物，其配方组成为： 

内层片处方 

外层片处方 

内层片包衣液处方 

一种复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物，每1000片所述的复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物，其配方组成为： 

内层片处方 

外层片处方 

内层片包衣液处方 

制备工艺： 

1)内层片制备：将氢氯噻嗪粉碎过100目筛后，与微晶纤维素、交联聚维酮、预胶化淀粉置于快速混合机中，快速混合3-5分钟，加适量水，制软材，过20目筛，50±5℃干燥,20目筛整粒，加入蔗糖脂肪酸酯，压片。 

2)内层片包衣：称取处方量的尤特奇L30D-55，加入溶解处方量的聚乙二醇6000的等体积的水稀释并混合均匀；称取处方量的尤特奇NE 30D，加入等体积的水稀释并混合均匀，将前述两份溶液混合均匀，加入处方量的滑石粉，搅拌30分钟，即得包衣液。将片芯置于包衣床内，保持床温25±5℃以下，进行包衣，包衣完成后，在60℃下干燥24小时。 

3)外层片颗粒制备：将替米沙坦粉碎过100目筛，将替米沙坦、微晶纤维素和2/3处方量的交联聚维酮和1/2处方量的蔗糖脂肪酸酯混合均匀，干法制粒，整粒，再将剩余处方量的交联聚维酮和蔗糖脂肪酸酯与上述颗粒混合均匀，与氢氯噻嗪片芯采用包芯片压片机压制成包芯片。 

以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。 

通过大量实验和稳定性试验研究表明，由于替米沙坦和氢氯噻嗪两个主药相互作用，导致才用常规制备方法，无法得到质量可靠稳定的药物制剂，故改变思路，采用新的制备工艺-固体分散技术，对其进行进一步的处方设计和筛选。 

处方1普通片制备 

替米沙坦	80mg
		氢氯噻嗪	12.5mg
葡甲胺	12mg
		氢氧化钠	4mg
微晶纤维素	200mg
		交联聚乙烯吡咯烷酮	20mg
5%聚维酮K30水溶液	适量
		硬脂酸镁	1.4mg

详细生产工艺： 

将替米沙坦和氢氯噻嗪各过100目筛备用。根据处方量经双人核对计算投料量，分别称取处方量的替米沙坦、氢氯噻嗪和除硬脂酸镁外的其它辅料。混合过100目筛，以使其充分混合均匀。用5%聚维酮K30水溶液作为粘合剂，以30目筛网制粒，在55±5℃的温度干燥，再用30目筛网整粒，加入润滑剂硬脂酸镁混匀，压片即得。考察溶出试验结果： 

溶出度测定结果 

以上试验结果表明：同时释放替米沙坦和氢氯噻嗪时，替米沙坦对氢氯噻嗪有干扰。 

处方2双层片制备 

详细生产工艺： 

将替米沙坦和氢氯噻嗪各过100目筛备用。根据处方量经双人核对计算投料量，第一层颗粒制备：称取处方量的替米沙坦、葡甲胺、氢氧化钠溶于适量80%乙醇溶液中，溶解完全，加入已混合均匀的处方量的微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮制粒，在55±5℃的温度干燥再用30目筛网整粒，加入润滑剂硬脂酸镁混匀；第二层颗粒制备：分别称取处方量的氢氯噻嗪、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合过100目筛，以使其充分混合均匀，用5%聚维酮K30水溶液作为粘合剂，以30目筛网制粒，在55±5℃的温度干燥，再用30目筛网整粒，加入润滑剂硬脂酸镁混匀，将第一层颗粒和第二层颗粒置于双层压片机中压制双层片即得。 

考察溶出试验结果： 

溶出度测定结果 

以上试验结果表明：同时释放替米沙坦和氢氯噻嗪时，替米沙坦对氢氯噻嗪有干扰。 

处方3包芯片制备 

1000片处方 

内层片处方 

外层片处方 

内层片包衣液处方 

制备工艺： 

1)内层片制备：将氢氯噻嗪粉碎过100目筛后，与微晶纤维素、交联聚维酮、预胶化淀粉置于快速混合机中，快速混合3-5分钟，加适量水，制软材，过20目筛，50±5℃干燥,20目筛整粒，加入蔗糖脂肪酸酯，压片。 

2)内层片包衣：称取处方量的尤特奇L30D-55，加入溶解处方量的聚乙二醇6000的等体积的水稀释并混合均匀；称取处方量的尤特奇NE 30D，加入等体积的水稀释并混合均匀，将前述两份溶液混合均匀，加入处方量的滑石粉，搅拌30分钟，即得包衣液。将 片芯置于包衣床内，保持床温25±5℃以下，进行包衣，包衣完成后，在60℃下干燥24小时。 

3)外层片颗粒制备：将替米沙坦粉碎过100目筛，将替米沙坦、微晶纤维素和2/3处方量的交联聚维酮和1/2处方量的蔗糖脂肪酸酯混合均匀，干法制粒，整粒，再将剩余处方量的交联聚维酮和蔗糖脂肪酸酯与上述颗粒混合均匀，与氢氯噻嗪片芯采用包芯片压片机压制成包芯片。 

按照以上处方及制备工艺制备的包芯片使得两种药物分别释放，溶出度测定结果见表： 

以上试验结果表明：同时释放替米沙坦和氢氯噻嗪时，替米沙坦对氢氯噻嗪互不干扰。 

本发明人采用本发明方法和最优选的处方试制了三批复方替米沙坦氢氯噻嗪片，对其进行稳定性的初步考察。按照（中国药典2010年版二部附录XIXC）“药物稳定性指导原则”项下要求，分别进行了影响因素试验、加速试验、长期试验考察，其结果表明，复方替米沙坦氢氯噻嗪片在光照条件下稳定，高温60℃和相对湿度75%考察10天，40℃加速试验6个月，长期试验条件下存放6个月，各理化指标没有明显变化。 

本发明经过处方筛选，质量研究及稳定性研究，结果表明本发明的替米沙坦氢氯噻嗪的处方合理，工艺可行，生产成本降低，产品质量标准经检验，可以控制产品质量，产品质量在拟定条件下稳定，且生物利用度，吸收速度，工业化等方面均优于现有技术，取得了意想不到的技术效果。 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。 

实施例1 

一种复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物，每1000片所述的复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物，其配方组成为： 

内层片处方 

外层片处方 

内层片包衣液处方 

制备工艺： 

1)内层片制备：将氢氯噻嗪粉碎过100目筛后，与微晶纤维素、交联聚维酮、预胶化淀粉置于快速混合机中，快速混合3-5分钟，加适量水，制软材，过20目筛，50±5℃干燥,20目筛整粒，加入蔗糖脂肪酸酯，压片。 

2)内层片包衣：称取处方量的尤特奇L30D-55，加入溶解处方量的聚乙二醇6000的等体积的水稀释并混合均匀；称取处方量的尤特奇NE 30D，加入等体积的水稀释并混合均匀，将前述两份溶液混合均匀，加入处方量的滑石粉，搅拌30分钟，即得包衣液。将片芯置于包衣床内，保持床温25±5℃以下，进行包衣，包衣完成后，在60℃下干燥24小时。 

3)外层片颗粒制备：将替米沙坦粉碎过100目筛，将替米沙坦、微晶纤维素和2/3处方量的交联聚维酮和1/2处方量的蔗糖脂肪酸酯混合均匀，干法制粒，整粒，再将剩余处方量的交联聚维酮和蔗糖脂肪酸酯与上述颗粒混合均匀，与氢氯噻嗪片芯采用包芯片压片机压制成包芯片。 

实施例2 

一种复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物，每1000片所述的复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组 

合物，其配方组成为： 

内层片处方 

外层片处方 

内层片包衣液处方 

制备工艺： 

1)内层片制备：将氢氯噻嗪粉碎过100目筛后，与微晶纤维素、交联聚维酮、预胶化淀粉置于快速混合机中，快速混合3-5分钟，加适量水，制软材，过20目筛，50±5℃干燥,20目筛整粒，加入蔗糖脂肪酸酯，压片。 

2)内层片包衣：称取处方量的尤特奇L30D-55，加入溶解处方量的聚乙二醇6000的等体积的水稀释并混合均匀；称取处方量的尤特奇NE 30D，加入等体积的水稀释并混合均匀，将前述两份溶液混合均匀，加入处方量的滑石粉，搅拌30分钟，即得包衣液。将片芯置于包衣床内，保持床温25±5℃以下，进行包衣，包衣完成后，在60℃下干燥24小时。 

3)外层片颗粒制备：将替米沙坦粉碎过100目筛，将替米沙坦、微晶纤维素和2/3处方量的交联聚维酮和1/2处方量的蔗糖脂肪酸酯混合均匀，干法制粒，整粒，再将剩余处方量的交联聚维酮和蔗糖脂肪酸酯与上述颗粒混合均匀，与氢氯噻嗪片芯采用包芯片压片机压制成包芯片。 

试验例1 

本发明复方替米沙坦氢氯噻嗪片的稳定性考察 

按照《中华人民共和国要药典》2010年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则，对自制的复方替米沙坦氢氯噻嗪片样品进行了初步稳定性考察 

影响因素试验结果 

由试验数据表明，本品在光照、高温、高湿条件下较为稳定。 

复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物的加速试验 

按照本发明实施例1的方法制备三批复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物按照市售包装， 在40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。 

1、考察项目 

重点考察：性状、溶出度、有关物质和含量。 

1批加速试验结果 

2批加速试验结果 

3批加速试验结果 

以上试验结论可以看出：本品在加速试验条件下放置6个月各项检测指标与0月相比无明显差异，稳定性量好。 

Claims (1)

1.一种复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物，是将替米沙坦与氢氯噻嗪制成包芯片，由其特征在于，所述的复方替米沙坦氢氯噻嗪药物组合物，每1000片组成如下：

内层片处方

外层片处方

内层片包衣液处方

制备1000片，包括以下步骤：

1)内层片制备：将氢氯噻嗪粉碎过100目筛后，与微晶纤维素、交联聚维酮、预胶化淀粉置于快速混合机中，快速混合3-5分钟，加适量水，制软材，过20目筛，50±5℃干燥,20目筛整粒，加入蔗糖脂肪酸酯，压片；

2)内层片包衣：称取处方量的尤特奇L30D-55，加入溶解处方量的聚乙二醇6000的等体积的水稀释并混合均匀；称取处方量的尤特奇NE30D，加入等体积的水稀释并混合均匀，将前述两份溶液混合均匀，加入处方量的滑石粉，搅拌30分钟，即得包衣液，将片芯置于包衣床内，保持床温25±5℃以下，进行包衣，包衣完成后，在60℃下干燥24小时；

3)外层片颗粒制备：将替米沙坦粉碎过100目筛，将替米沙坦、微晶纤维素和2/3处方量的交联聚维酮和1/2处方量的蔗糖脂肪酸酯混合均匀，干法制粒，整粒，再将剩余处方量的交联聚维酮和蔗糖脂肪酸酯与上述颗粒混合均匀，与氢氯噻嗪片芯采用包芯片压片机压制成包芯片。