CN103479588B - 一种法莫替丁片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种法莫替丁片剂及其制备方法，该制剂是将含药颗粒与药学上可接受的辅料混合均匀后压片而成，所述的含药颗粒按如下方法制备而成：将法莫替丁溶解于葡甲胺的乙醇溶液中，加入琥珀酸钠，搅拌使混悬均匀，干燥除去乙醇，得混合物，过筛而得。与现有技术相比，本发明制备的法莫替丁片剂在水中即可快速溶出，加速考察后有关物质基本不变，产品质量稳定；工艺简单易行，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种法莫替丁片剂及其制备方法。
背景技术
法莫替丁化学名为3-[[[2-[(二氨基亚甲基)-4-噻唑基]甲基]硫代]-N-氨磺酰丙脒，为白色或类白色的结晶性粉末；味微苦；遇光色变深；在甲醇中微溶，在丙酮中极微溶解，在水或氯仿中几乎不溶，在冰醋酸中易溶。法莫替丁是pKa约为7.1的碱性化合物，在酸性条件下水中可溶，但稳定性低，在中性条件下溶解度低，但稳定性高。
CN102973533A公开了一种法莫替丁胃漂浮型微丸片，它由轻质含药丸心通过缓释包衣后得到的胃漂浮型微丸与适宜的辅料混合压片而成。该技术并未提及如何提高法莫替丁稳定性的问题。
CN100506226C公开了一种复方法莫替丁咀嚼片的制备方法，先对稳定性差的法莫替丁进行包衣制粒，然后与碳酸钙、氢氧化镁及其药用辅料混合，制粒后压片。但法莫替丁溶解度一般，上述工艺对法莫替丁进行包衣处理，然后与碱性物质混合，压片，尽管可以提高稳定性，但并未能提供出可快速溶出的解决方案。
CN1188126C公开了一种复方法莫替丁分散片的制备方法，崩解剂采用内外加法。尽管可以快速崩解，但崩解后，因药物溶解度差，同样可能存在溶出差的问题。
通过检索发现，大多现有技术对法莫替丁片的稳定性提出了改进方案，但未解决法莫替丁溶出度差的问题，且中国药典在进行法莫替丁溶出度测定时，采用的pH4.5缓冲盐，而在此酸度下，药物溶解度高，不能充分模拟药物在肠道中的溶出环境。
发明内容
鉴于法莫替丁溶解度差是造成其片剂溶出度慢的根本原因，因此如果能提高法莫替丁的溶解度，将从根本上解决法莫替丁溶出度差的问题。
为了解决上述技术问题，发明人通过大量试验研究和筛选碱性增溶剂，意外的发现，葡甲胺可以提高药物溶解度，但是制备的片剂稳定性一般。发明人进一步考虑，可能是法莫替丁容易被氧化或被金属离子催化降解，发明人为解决该问题，创造性地引入琥珀酸钠，不但可以对法莫替丁起到稳定性作用，还能在葡甲胺对其增溶的基础上进一步增溶，从而保证了法莫替丁在水中即可快速溶出，同时制备的片剂质量稳定。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
一种法莫替丁片剂，所述的法莫替丁片剂是将含药颗粒与药学上可接受的辅料混合均匀后压片而成，所述的含药颗粒按如下方法制备而成：将法莫替丁溶解于葡甲胺的乙醇溶液中，加入琥珀酸钠，搅拌使混悬均匀，干燥除去乙醇，得混合物，过筛而得。
优选地，如上所述的法莫替丁片剂，其中制备所述含药颗粒的法莫替丁、葡甲胺和琥珀酸钠的重量用量比为1：1-8：0.1-1。
进一步优选地，如上所述的法莫替丁片剂，其中制备所述含药颗粒的法莫替丁、葡甲胺和琥珀酸钠的重量用量比为1：2-4：0.2-0.7。
再进一步优选地，如上所述的法莫替丁片剂，其中所述药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种。所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种。
本发明还提供了一种如上所述法莫替丁片剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
（1）葡甲胺溶解在乙醇中，加入法莫替丁，搅拌使溶解，加入琥珀酸钠，搅拌使混悬均匀，干燥除去乙醇，得含药颗粒；
（2）将步骤（1）所得的含药颗粒过筛，然后与药学上可接受的辅料混合均匀，压片。
本发明所述的法莫替丁片剂的制备方法，其中所述药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。进一步优选地，所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明制备的法莫替丁片剂在纯水中即可快速溶出，加速考察后有关物质基本不变，产品质量稳定；工艺简单易行，适合工业化生产。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1法莫替丁片剂及其制备方法
制备方法：
将处方量葡甲胺溶解在乙醇中，加入处方量法莫替丁，搅拌使溶解，加入处方量过100目筛的琥珀酸钠，搅拌使混悬均匀，50℃干燥除去乙醇，得混合物；将此混合物过70筛，然后与处方量过100目筛的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例2法莫替丁片剂及其制备方法
制备方法：
将处方量葡甲胺溶解在乙醇中，加入处方量法莫替丁，搅拌使溶解，加入处方量过100目筛的琥珀酸钠，搅拌使混悬均匀，55℃干燥除去乙醇，得混合物；将此混合物过80筛，然后与处方量过100目筛的预胶化淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例3法莫替丁片剂及其制备方法
制备方法：
将处方量葡甲胺溶解在乙醇中，加入处方量法莫替丁，搅拌使溶解，加入处方量过100目筛的琥珀酸钠，搅拌使混悬均匀，60℃干燥除去乙醇，得混合物；将此混合物过80筛，然后与处方量过100目筛的微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁，混合均匀，压片。
对比实施例1法莫替丁片剂及其制备方法
制备方法：
将法莫替丁、葡甲胺、琥珀酸钠、微晶纤维素、交联聚维酮均过100目筛，处方量称取，混合均匀，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片。
对比实施例2法莫替丁片剂及其制备方法
制备方法：
将处方量葡甲胺溶解在乙醇中，加入处方量法莫替丁，搅拌使溶解，60℃干燥除去乙醇，得混合物；将此混合物过80筛，然后与处方量过100目筛的微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例4法莫替丁片剂的溶出度和稳定性考察
1、溶出度。分别取本发明实施例1-3和对比实施例1-2制备的法莫替丁片，照溶出度测定法（附录XC第一法），以纯水900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质稀释制成每lml中含lOμg的溶液，，照紫外-可见分光光度法（附录IV A)在266nm的波长处测定吸光度，依法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80%,应符合规定。
2、含量测定。照高效液相色谱法（附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以庚烷磺酸钠溶液（取庚烷磺酸钠2.0g，加水900ml溶解后，用冰醋酸调节pH值至3.9，加水至1000ml)-乙腈-甲醇（78：19：3)为流动相；检测波长为254nm，理论板数按法莫替丁峰计算不低于1400,法莫替丁与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法：分别取本发明实施例1-3和对比实施例1-2制备的法莫替丁片20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于法莫替丁50mg),置50ml量瓶中，加甲醇适量，振摇使法莫替丁溶解，并用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml,置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μ1注人液相色谱仪，记录色谱图；另取法莫替丁对照品20mg,精密称定，置20ml量瓶中，加甲醇适量溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml,置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
3、有关物质。分别取本发明实施例1-3和对比实施例1-2制备的法莫替丁片，用流动相稀释制成每lml中含法莫替丁0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释制成每lml中含法莫替丁5μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注人液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的4倍(4.0%)。
表1实施例样品测定（加速条件：40℃，75%RH；加速时间：6个月）
| 样品来源 | 溶出度（%） | 含量（%） | 有关物质（%） |
| 0天 | 加速后 | 0天 | 加速后 | 0天 | 加速后 | |
| 实施例1 | 99.8 | 98.6 | 99.9 | 99.4 | 0.24 | 0.45 |
| 实施例2 | 98.9 | 97.5 | 99.7 | 99.4 | 0.22 | 0.46 |
| 实施例3 | 99.7 | 98.8 | 98.9 | 98.7 | 0.23 | 0.43 |
| 对比实施例1 | 65.3 | 63.1 | 98.7 | 96.5 | 0.24 | 2.15 |
| 对比实施例2 | 79.5 | 71.7 | 99.2 | 96.5 | 0.23 | 3.18 |
根据表1的试验结果可知，本发明实施例1-3制备的法莫替丁片溶出迅速，加速后含量基本不变，有关物质基本不增加；对比实施例1未将法莫替丁与葡甲胺和琥珀酸钠进行处理，直接混合压片，溶出度不好，有关物质也有所增加，这可能是因为法莫替丁未与葡甲胺、琥珀酸钠充分结合有关；对比实施例2未采用琥珀酸钠，溶出度较差，有关物质增加明显，应该是氧化或金属离子促进了药物的降解。
Claims (9)
1.一种法莫替丁片剂，其特征在于：所述的法莫替丁片剂是将含药颗粒与药学上可接受的辅料混合均匀后压片而成，所述的含药颗粒按如下方法制备而成：将法莫替丁溶解于葡甲胺的乙醇溶液中，加入琥珀酸钠，搅拌使混悬均匀，干燥除去乙醇，得混合物，过筛而得；且制备所述含药颗粒的法莫替丁、葡甲胺和琥珀酸钠的重量用量比为1：1-8：0.1-1。
2.根据权利要求1所述的法莫替丁片剂，其特征在于：制备所述含药颗粒的法莫替丁、葡甲胺和琥珀酸钠的重量用量比为1：2-4：0.2-0.7。
3.根据权利要求1或2所述的法莫替丁片剂，其特征在于：所述药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。
4.根据权利要求3所述的法莫替丁片剂，其特征在于：所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的法莫替丁片剂，其特征在于：所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的法莫替丁片剂，其特征在于：所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种。
7.一种根据权利要求1或2所述的法莫替丁片剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)葡甲胺溶解在乙醇中，加入法莫替丁，搅拌使溶解，加入琥珀酸钠，搅拌使混悬均匀，干燥除去乙醇，得含药颗粒；
(2)将步骤(1)所得的含药颗粒过筛，然后与药学上可接受的辅料混合均匀，压片。
8.根据权利要求7所述的法莫替丁片剂的制备方法，其特征在于：所述药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。
9.根据权利要求8所述的法莫替丁片剂的制备方法，其特征在于：所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种。
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