CN114028342B - 一种法莫替丁速崩颗粒、法莫替丁片及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种法莫替丁速崩颗粒、法莫替丁片及制备方法。法莫替丁速崩颗粒由法莫替丁与助溶剂、黏合剂配制成pH值为5.5‑6.2、室温下半透明且无明显沉淀的药液，用吸收剂均匀吸收后干燥而成。法莫替丁片由速崩颗粒、崩解剂、矫味剂和润滑剂组成。所用原料不受晶型限制，制成的片剂可保持溶出一致，并能防止片剂中法莫替丁可能因转晶而造成的贮存期溶出度变化；辅料易得，工艺简单，解决了应用该技术的规模生产问题；避免使用大量有机溶媒和有害溶剂及带来的环境影响和潜在生产安全风险。法莫替丁片崩解迅速，崩解度可达口崩片质量要求，溶出迅速，从而适应多种服用方式，尤其适用于老人、小儿，吞咽困难的病人及取水不便者，服药方便。

Description

一种法莫替丁速崩颗粒、法莫替丁片及制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种法莫替丁速崩颗粒、法莫替丁片及制备方法。
背景技术
法莫替丁是较理想的抗溃疡药物，对H2受体有强大的阻断作用，对因外界刺激引起的胃酸分泌及胃蛋白酶增加都有抑制作用，对胃排空速率无影响，不干扰胰腺功能，无抗雄激素作用，亦不影响肝脏中其他药物的代谢，主要用于缓解胃酸过多所致的胃痛、胃灼热(烧心)、返酸。
法莫替丁在甲醇中微溶，在丙酮中极微溶解，在水或氯仿中几乎不溶，在冰醋酸中易溶。法莫替丁为分子结构中有多个氨基的弱碱性化合物，解离常数pKa为7.06，在酸性条件下的水中可溶，但稳定性低，在中性条件下的水中几乎不溶，但稳定性高。
《国外医学》药学分册1990第1期在“法莫替丁的晶型比较”一文中，报导了法莫替丁A、B两种晶型及其与制剂技术相关的物理参数差异，其中动力学溶解性表明，在20min内A型的溶解速度比B型慢，其它如松密度、架拱能力、带静电量、变形比和滚动角等方面两种晶型的差别较大，同时证实了B晶型加热会定量转变成A晶型；并指出，从制药技术考虑需要用纯型的晶态配方。《食品与药品》2016年第18卷第3期在“法莫替丁片在不同介质中的溶出曲线比较”研究中，披露了国产法莫替丁片的溶出存在低于《中国药典》规定的80％限度的情况。
法莫替丁口服吸收迅速但不完全，口服生物利用度仅约为45-50％。为解决法莫替丁口服制剂吸收不完全的问题，本领域研究人员设计了延长胃内滞留时间的技术方案。CN103720674B公开了一种包含法莫替丁、骨架材料、黏附材料、产气剂、填充剂和润滑剂组成的漂浮-黏附型微片胶囊，在胃内停留时间可达8小时以上。CN101380313A公开了一种法莫替丁高密度型胃滞留透泵控释制剂及其制备方法，该渗透泵制剂由含有法莫替丁的片芯和包裹在片芯外带有释药孔的半透包衣膜组成，片芯含有铁粉，可使片的密度增大而长时间滞留在胃底部褶皱中，从而延长药物的吸收，提高药物的生物利用度。但以上延长法莫替丁胃滞留的技术方案显然没考虑到法莫替丁在酸性条件下稳定性较低的问题，药物在胃内的滞留时间太长，会导致法莫替丁破坏，从而有可能达不到最佳预期效果并增加药物副作用。
另一方面，本领域研究人员还从加速片剂崩解、增加水中溶解度和溶出速率等方面进行了多种方案的研究。CN104490818A公开了一种由淀粉和蔗糖为辅料的咀嚼片，其工艺过程是先制备糊化玉米淀粉-蔗糖溶液，再混入法莫替丁，于1mL盛药皿中冻干，但该法的技术缺陷在于能耗太大，效率低，产量难达到规模生产的要求。CN113234038 A公开了一种法莫替丁与己二酸的共晶及其制备方法，其共晶物比法莫替丁在水中的溶解度提高了4.3倍，因此可以提高其生物利用度。但该法需要使用有毒溶剂甲醇和乙腈，不利于环境保护，且其工序不能在制剂车间一步完成。CN103479588A公开了一种以法莫替丁溶入葡甲胺乙醇液，再加入琥珀酸钠溶解，干燥，再按常规制备方法加入辅料压制成片剂的技术，该技术制备的法莫替丁片可快速溶出，但制备过程需应用易燃易爆的有机溶剂，不利于安全生产。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种法莫替丁速崩颗粒。
本发明的另一目的在于提供一种法莫替丁片。
本发明的再一目的在于提供上述法莫替丁速崩颗粒、法莫替丁片的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种法莫替丁速崩颗粒，由法莫替丁与助溶剂、黏合剂配制成pH值为5.5-6.2、室温下为半透明且无明显沉淀的药液，用吸收剂均匀吸收后干燥而成。
所述药液中，法莫替丁、助溶剂中的溶质、黏合剂的重量比为6.0:2～2.4:6.0。
所述助溶剂为L-谷氨酸的水溶液。
所述黏合剂为羟丙基甲基纤维素；优选地，所述黏合剂为2910型、黏度为3-5mPa.s的羟丙基甲基纤维素。
所述水为纯化水。
所述吸收剂为维晶纤维素；优选为PH101型维晶纤维素。
上述法莫替丁速崩颗粒的制备方法，包括以下步骤：(1)将法莫替丁与助溶剂混合，再加入黏合剂，使之分散、溶解，过筛，得到药液；(2)将吸收剂保持沸腾状态，吸收剂温度设定为80℃，将所述药液以喷雾形式与吸收剂混合，吸收干燥至水分≤1.5％，所得颗粒过筛，得到法莫替丁速崩颗粒。
步骤(1)所述法莫替丁混合的方式为：在搅拌下将法莫替丁加至50-60℃的助溶剂中溶解。
步骤(1)所述过筛的目数为80目。
步骤(1)所述吸收干燥采用具有顶喷装置的多功能制粒/包衣机或沸腾制粒干燥设备。
步骤(2)所述过筛的目数为30目。
一种法莫替丁片，由上述速崩颗粒、崩解剂、矫味剂和润滑剂组成。
所述法莫替丁片的组分按照以下重量百分比计：速崩颗粒94％-97％、崩解剂2％-4.5％、矫味剂1％-2％份、润滑剂0.1％-0.6％；优选地，所述法莫替丁片的组分按照以下重量百分比计：速崩颗粒95.67％、崩解剂3.12％、矫味剂1.01％、润滑剂0.2％。
所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠中任意一种。
所述矫味剂为阿司帕坦、甜菊苷中任意一种。
所述润滑剂为硬脂酸镁。
上述法莫替丁片的制备方法，包括以下步骤：将所述速崩颗粒、崩解剂、矫味剂混合均匀，加入润滑剂，混合，压制成片剂。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)由于采用的技术是先使法莫替丁溶解，再经辅料吸收干燥，在制剂中法莫替丁呈可溶的分散状态，因此，所用原料可以不受晶型限制，而制成的片剂可保持溶出一致，并能防止片剂中法莫替丁可能因转晶而造成的贮存期溶出度变化。
(2)本发明制备的法莫替丁片崩解迅速，崩解度可达口崩片的质量要求，溶出迅速，从而适应多种服用方式：即可按普通片剂吞服，也可用水分散后送服，还可不需用水吞咽服药，尤其适用于老人、小儿，吞咽困难的病人及取水不便者服药方便。
(3)采用的辅料易得，工艺简单，适用性强，解决了应用该技术的规模生产问题。
(4)避免了现有技术需在工艺中使用大量有机溶媒和有害溶剂，以及由此带来的环境影响和潜在生产安全风险。
附图说明
图1为法莫替丁片在标准介质(pH4.5)中的溶出曲线图；
说明：图中显示的两条曲线中，其中实施例5为含助溶剂的溶出曲线，对比实施例1为不含助溶剂的溶出曲线，曲线中各点对应了含标准差的溶出数据均值。
图2为法莫替丁片在水介质中的溶出曲线图。
图3为法莫替丁片(实施例5)加速破坏前后水介质中溶出曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
法莫替丁化学名为[1–氨基-3-[[[2-[(二氨基亚甲基)氨基]-4-噻唑基]甲基]硫基]亚丙基]硫酰胺，分子结构中含有多个氨基，理论上可以用酸与之成盐而助溶。由于本研究对象为难溶性药物的固体制剂，因此，理想的法莫替丁成盐的助溶剂在常温下应为固体形态、无挥发性、无引湿性的酸性物质。另一方面，由于法莫替丁在酸性的水中是不稳定的，其相对稳定的最适pH值为近中性。因此，助溶剂还必须是弱酸性物质，尽可能用量少，使助溶后的法莫替丁溶液接近中性的状态，并能满足颗粒制备过程中在允许药液放置时间内不会重新析出的要求。
然而，发明人在制剂常用易得的弱酸性辅料一水枸橼酸、顺丁烯二酸、L-谷氨酸作为助溶剂的筛选过程中，意外地发现，并不是所有的固态弱酸性物质均能作为法莫替丁的助溶剂。在这三种弱酸性辅料中，枸橼酸虽有助溶效果，但助溶后药液酸性较强；顺丁烯二酸在水中有较大的溶解度，且相对酸性较强，但对法莫替丁几乎没有助溶作用；出乎意料的是，L-谷氨酸难溶于水且相对顺丁烯二酸酸性较弱，对法莫替丁反而有较好的助溶效果，溶解后的药液更趋于中性。
在一个法莫替丁的助溶实验中，取约90mL纯化水，分别加入与法莫替丁1g等摩尔比重量的以上三种酸性辅料，搅拌15min，测定pH值，然后分别加入法莫替丁，补足水量100mL，搅拌30min，测定并比较法莫替丁溶解前后溶液的pH值，于25℃～28℃的波动温度下放置12hr，观察法莫替丁在助溶剂影响下的溶解情况。结果见表1。
表1法莫替丁与不同助溶剂等摩尔比助溶试验
Figure BDA0003399507090000051
Figure BDA0003399507090000061
在一个法莫替丁与枸橼酸的助溶实验中，取约180mL纯化水，分别加入一定比例的一水枸橼酸，搅拌溶解，再加羟丙甲纤维素，搅拌溶解，补足水量至200mL，测定pH值，于25℃～28℃的波动温度下放置24hr，观察溶解性。结果用表2说明。
表2法莫替丁与枸橼酸1:0.4-0.62(w/w)助溶试验
Figure BDA0003399507090000062
结果表明，适当减少一水枸橼酸用量，对法莫替丁仍有一定助溶效果，但一水枸橼酸助溶法莫替丁的最高pH值约为4.43，在偏酸性范围，高于该值则有结晶析出。
在一个法莫替丁与L-谷氨酸的助溶实验中，取约180mL纯化水，加热至60℃，分别加入一定比例的L-谷氨酸，搅拌溶解，再加羟丙甲纤维素，搅拌溶解，补足水量至200mL，于25℃～28℃的波动温度下放置24hr，观察溶解情况。结果用表3说明。
表3法莫替丁与L-谷氨酸1:0.3-0.44(w/w)助溶试验
Figure BDA0003399507090000063
Figure BDA0003399507090000071
结果表明，适当减少L-谷氨酸用量，也可对法莫替丁起到较好的助溶效果。L-谷氨酸助溶法莫替丁的最高pH值大于一水枸橼酸，pH值按近6.20，更趋于法莫替丁稳定性所需要的中性，且在存放过程中，此pH值下可使法莫替丁在一定时间内保持溶解状态。
本发明的法莫替丁片，即是基于以上优选配比的药液，经一步制粒制成速崩颗粒，再与适宜的辅料混合压片而获得的。
众所周知，要促使片剂中药物快速释放，首先需要片剂在溶出介质中迅速崩散为粗颗粒，继而溶出介质能进一步渗入颗粒中，使颗粒崩散为辅料的基本粒子，药物得以充分接触溶出介质而溶出。
发明人注意到，要制备合格的速崩颗粒，吸收剂必须是吸水后体积迅速膨胀崩散、在水中不溶解的辅料，从而避免其它可溶性辅料在片剂崩解时对法莫替丁的溶出和扩散造成干扰。在溶出过程中，因崩解剂的吸水，变形，可促使药物脱离辅料表面，进入溶出介质中，从而获得高溶出速率的效果。同时，还必须采用一种黏度适宜的黏合剂，使法莫替丁能与辅料聚结成为有一定密度和粒度的颗粒，以增加颗粒的可压性，但又不会因为黏性太强而影响崩解和溶出。
综合评判吸收剂的吸水膨胀系数、比表面积、流动性、可压性、经济性等因素，本发明选用维晶纤维素PH101作为吸收剂，并采用黏度较小的2910型(3-5mPa.s)羟丙甲纤维素作为黏合剂。采用维晶纤维素PH101与2910型(3-5mPa.s)羟丙甲纤维素的优点在于，不仅使维晶纤维素PH101与药物形成的颗粒获得了速崩效果，还获得了优良的流动性和可压性。
发明人还注意到，由于法莫替丁在助溶剂中的溶解仍是有限的，导致药液的浓度低，体积较大，与吸收剂直接混合会呈糊状，不适宜采用常规湿法制粒方法制粒和干燥。因此，本发明采用一步制粒工艺，使得低浓度药液可以在流化状态下更均匀地分布在吸收剂表面，反复进行吸收、聚结、干燥，从而获得均一的、具有一定密度和粒度的颗粒。
要获得崩解性能优良的片剂，组成片剂的颗粒与颗粒间必须外加亲水的、吸水膨胀的辅料，即崩解剂，但要压制成硬度好而崩解快的片剂，这些辅料的外加量必须尽可能小，片剂体积尽可能小。
法莫替丁是具一定苦味的药物，为防止药物的快速溶出导致药物的苦味在服用时更加突出，因此，本发明加入少量矫味剂，可选的矫味剂有阿司帕坦、甜菊苷。
实施例1：采用C-2药液配方一步制粒
Figure BDA0003399507090000081
共制成3000片
1.药液配制
取约180mL纯化水，加热至60℃，加入L-谷氨酸搅拌溶解，然后加入法莫替丁，搅拌溶解，再加入羟丙甲纤维素，搅拌溶解，加纯化水至总量200mL，药液过80目筛。
2.制粒
取维晶纤维素于DPL-2型多功能制粒/包衣机中，将设备准备为顶喷状态，设置雾化空气压力，雾化角度，输液量，使物料保持最佳沸腾状态及雾化效果，设置物料温度为80℃进行喷雾制粒，法莫替丁药液喷雾完成后，继续干燥至颗粒干燥失重1.4％，过30目筛，得到速崩颗粒。
3.压片
取速崩颗粒、羧甲淀粉钠、阿司帕坦混合均匀，最后加入硬脂酸镁，混合5min，于ZPT-15型旋转式压片机中，以
Figure BDA0003399507090000092
冲模，调节片重0.104g,压片力12KN，20r/min速度压片。
实施例2：采用C-3药液配方一步制粒
Figure BDA0003399507090000091
共制成3000片
1.药液配制
取约180mL纯化水，加热至56℃，加入L-谷氨酸搅拌溶解，然后加入法莫替丁，搅拌溶解，再加入羟丙甲纤维素，搅拌溶解，加纯化水至总量200mL，药液过80目筛。
2.制粒
取维晶纤维素于DPL-2型多功能制粒/包衣机中，将设备准备为顶喷状态，设置雾化空气压力，雾化角度，输液量，使物料保持最佳沸腾状态及雾化效果，设置物料温度为80℃进行喷雾制粒，法莫替丁药液喷雾完成后，继续干燥至颗粒干燥失重1.0％，过30目筛，得到速崩颗粒。
3.压片
取速崩颗粒、交联纤维素钠、阿司帕坦混合均匀，最后加入硬脂酸镁，混合5min，于ZPT-15型旋转式压片机中，以
Figure BDA0003399507090000102
冲模，调节片重0.104g,压片力12KN，20r/min速度压片。
实施例3：采用C-4药液配方一步制粒
Figure BDA0003399507090000101
共制成3000片
1.药液配制
取约180mL纯化水，加热至50℃，加入L-谷氨酸搅拌溶解，然后加入法莫替丁，搅拌溶解，再加入羟丙甲纤维素，搅拌溶解，最后加纯化水至总量200mL，药液过80目筛，在4hr内使用完成喷雾制粒。
2.制粒
取维晶纤维素于DPL-2型多功能制粒/包衣机中，将设备准备为顶喷状态，设置雾化空气压力，雾化角度，输液量，使物料保持最佳沸腾状态及雾化效果，设置物料温度为80℃进行喷雾制粒，法莫替丁药液喷雾完成后，继续干燥至颗粒干燥失重1.3％，过30目筛，得到速崩颗粒。
3.压片
取速崩颗粒、交联聚维酮、甜菊苷混合均匀，最后加入硬脂酸镁，混合5min，于ZPT-15型旋转式压片机中，以
Figure BDA0003399507090000103
冲模，调节片重0.104g,压片力12KN，20r/min速度压片。
对比例1：采用无助溶剂常规湿法制粒
Figure BDA0003399507090000111
共制成30000片
1.黏合剂配制
取约900mL纯化水，加热至52℃，加入羟丙甲纤维素，搅拌使之分散溶解，加纯化水至总量1000mL。
2.制粒
取维晶纤维素、法莫替丁于GHL-10型高速湿法混合制粒机中，混合，缓缓加入黏合剂，低速切割制粒，湿颗粒于烘箱中干燥至颗粒干燥失重1.3％，以30目筛整粒，得到法莫替丁颗粒。
3.压片
取法莫替丁颗粒、交联聚维酮、阿司帕坦混合均匀，最后加入硬脂酸镁，混合5min，于ZPT-15型旋转式压片机中，以
Figure BDA0003399507090000113
冲模，12KN压片力，20r/min速度压片。
对比例2：采用一水枸橼酸助溶一步制粒
Figure BDA0003399507090000112
Figure BDA0003399507090000121
共制成3000片
1.药液配制
取约180mL纯化水，加热至52℃，加入一水枸橼酸搅拌溶解，然后加入法莫替丁搅拌溶解，再加入羟丙甲纤维素，搅拌溶解，最后加纯化水至总量200mL，药液过80目筛。
2.制粒
取维晶纤维素于DPL-2型多功能制粒/包衣机中，将设备准备为顶喷状态，设置雾化空气压力，雾化角度，输液量，使物料保持最佳沸腾状态及雾化效果，设置物料温度为80℃进行喷雾制粒，法莫替丁药液喷雾完成后，继续干燥至颗粒干燥失重0.9％，过30目筛，得到法莫替丁颗粒。
3.压片
取法莫替丁颗粒、交联聚维酮、阿司帕坦混合均匀，最后加入硬脂酸镁，混合5min，于ZPT-15型旋转式压片机中，以
Figure BDA0003399507090000123
冲模，12KN压片力，20r/min速度压片。
对比例3：采用C-1药液配方一步制粒
Figure BDA0003399507090000122
共制成3000片
1.药液配制
取约180mL纯化水，加热至58℃，加入L-谷氨酸搅拌溶解，然后加入法莫替丁搅拌溶解，再加入羟丙甲纤维素，搅拌溶解，最后加纯化水至总量200mL，药液过80目筛。
2.制粒
取维晶纤维素于DPL-5型多功能制粒/包衣机中，将设备准备为顶喷状态，设置雾化空气压力，雾化角度，输液量，使物料保持最佳沸腾状态及雾化效果，设置物料温度80℃制粒，法莫替丁药液喷雾完成后，继续干燥至颗粒干燥失重0.9％，过30目筛，得到法莫替丁颗粒。
3.压片
取法莫替丁颗粒、交联聚维酮、阿司帕坦混合均匀，最后加入硬脂酸镁，混合5min，于ZPT-15型旋转式压片机中，以
Figure BDA0003399507090000132
冲模，12KN压片力，20r/min速度压片。
实施例4：采用C-3药液配方放大10倍一步制粒
Figure BDA0003399507090000131
共制成30000片
1.药液配制
取约1800mL纯化水，加热至55℃，加入L-谷氨酸搅拌溶解，然后加入法莫替丁，搅拌溶解，再加入羟丙甲纤维素，搅拌溶解，加纯化水至总量2000mL，药液过80目筛。
2.制粒
取维晶纤维素于DPL-20型多功能制粒/包衣机中，将设备准备为顶喷状态，设置雾化空气压力，雾化角度，输液量，使物料保持最佳沸腾状态及雾化效果，设置物料温度为80℃，进行喷雾制粒，法莫替丁药液喷雾完成后，继续干燥至颗粒干燥失重1.2％，过30目筛，得到法莫替丁速崩颗粒。
3.压片
取法莫替丁速崩颗粒、交联聚维酮、阿司帕坦混合均匀，最后加入硬脂酸镁，混合5min，于ZPT-15型旋转式压片机中，以
Figure BDA0003399507090000142
冲模，12KN压片力，20r/min速度压片。
实施例5：采用C-3药液配方放大100倍一步制粒
1.药液配制
Figure BDA0003399507090000141
共制成300000片
取约18000mL纯化水，加热至56℃，加入L-谷氨酸搅拌溶解，然后加入法莫替丁，搅拌溶解，再加入羟丙甲纤维素，搅拌溶解，加纯化水至总量20000mL，药液过80目筛。
2.制粒
取维晶纤维素于DPL-120型多功能制粒/包衣机中，将设备准备为顶喷状态，设置雾化空气压力，雾化角度，输液量，使物料保持最佳沸腾状态及雾化效果，设置物料温度为80℃进行喷雾制粒，法莫替丁药液喷雾完成后，继续干燥至颗粒干燥失重1.5％，过30目筛，得到法莫替丁速崩颗粒。
3.压片
取法莫替丁速崩颗粒、交联聚维酮、阿司帕坦混合均匀，最后加入硬脂酸镁，混合5min，于ZP-37A型旋转式压片机中，以
Figure BDA0003399507090000152
冲模，12KN压片力，20r/min速度压片。
法莫替丁片质量研究
1.不同技术方案的法莫替丁片崩解和溶出数据对比
本发明主要改善的质量指标为溶出度和溶出速率，特别是以水为溶出介质的溶出度和溶出速率，以下通过实施例与对比例所制备片剂的检测数据说明效果。
(1)崩解时限：照《中国药典》2020年版通则0921崩解时限检查法项下口崩片的方法测定。
每批样品分别各取6份(每份颗粒：约0.104g，每份片剂：1片，片重约0.104g)，置入崩解篮不锈钢管内，依法测定。结果见表4。
表4颗粒与片剂崩解时限测定均值(n＝6)
Figure BDA0003399507090000151
结果表明，采用本发明技术制备的片剂，可以获得速崩颗粒和速崩片剂，片剂的崩解度已达到《中国药典》2020年版通则口崩片的质量要求。
(2)溶出速率和溶出度：
取法莫替丁标准品20.2mg，于50mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，作为贮备液。取适量贮备液，分别以标准介质(《中国药典》2020年版二部法莫替丁片含量均匀度项下的pH 4.5磷酸盐缓冲液)和水作为稀释溶液，配制一定浓度的法莫替丁溶液，用紫外分光光度计在200-400nm范围内扫描，法莫替丁最大吸收波长分别为266nm(标准介质)和272nm(水介质)。
精密量取1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.5mL法莫替丁贮备液，分别置50mL量瓶中，以标准介质稀释定容至刻度，在266nm波长处测定吸光度A，以A对浓度C进行线性回归，得法莫替丁在标准介质中的线性回归方程；同法，取贮备液以水稀释并定容，在272nm处测定吸光度，得法莫替丁在水介质中的线性回归方程。
取实施例5和对比例法莫替丁片各6片，分别以pH 4.5磷酸盐缓冲液和水为溶出介质，采用转篮法，转速为100r/min，分别于5，10，15，20，25，30，35min取样，以0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，照紫外-可见分光光度法(《中国药典》通则0401)在266nm的波长处测定吸光度，计算法莫替丁片在标准介质中不同时间对应的溶出量。
另取实施例5和对比例法莫替丁片各6片，以纯化水为溶出介质，按上法，在272nm测定的波长处测定吸光度，计算法莫替丁片在水介质中不同时间对应的溶出量。
法莫替丁片在标准介质(pH4.5)、水介质中的溶出曲线图见图1和图2。结果显示，含助溶剂的法莫替丁片(实施例5)在标准介质中5min内即基本完全溶出；而采用一步制粒制备无助溶剂的法莫替丁片(对比例1)，30min内虽能满足溶出度限度规定，但溶出速率明显滞后。含助溶剂的法莫替丁片(实施例5)在水介质中的溶出曲线与标准介质相差较小，而除无助溶剂，其它辅料相同的处方，按常规湿法制粒制备的法莫替丁片(对比实施例1)，其溶出速率严重滞后，30min的溶出量未达80％。采用本发明中助溶技术并按一步制粒法制备的法莫替丁片，在标准溶出介质中的溶出速率和水介质中的溶出速率均大大高于无助溶剂的对比例1。
2.法莫替丁片稳定性数据对比
为确认本技术的适用性，发明人不仅对优选的法莫替丁处方工艺进行了逐级放大试验及批量生产验证，还采用市售包装进行了片剂的加速破坏试验(参照《中国药典》2020年版四部9001原料药与制剂稳定性试验指导原则二、药物制剂(2)、加速试验方法(P.458～459))，按《中国药典》2020年版二部法莫替丁片项下规定进行含量和有关物质检查，结果以表5数据予以说明：
表5法莫替丁片稳定性考察数据(温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)
Figure BDA0003399507090000171
实施例与对比例经采用本发明的一步制粒工艺制备的法莫替丁片崩解时间差别不大，但实施例1有关物质有上升趋势，而对比例2及对比例3含量下降较快，有关物质超限均有可能是因为片剂的酸性较强所致。
实施例5加速破坏前后的溶出速率数据对比以水介质中的溶出曲线图(图3)予以说明，曲线对比显示，加速破坏对本发明制备的法莫替丁片的溶出速率影响很小。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种法莫替丁速崩颗粒，其特征在于，由法莫替丁与助溶剂、黏合剂配制成pH值为5.5-6.2、室温下为半透明且无明显沉淀的药液，用吸收剂均匀吸收后干燥而成；
所述药液中，法莫替丁、助溶剂中的溶质、黏合剂的重量比为6.0:2~2.4:6.0；
所述助溶剂为L-谷氨酸的水溶液；
所述黏合剂为羟丙基甲基纤维素；
所述吸收剂为维晶纤维素。
2.根据权利要求1所述法莫替丁速崩颗粒，其特征在于，
所述黏合剂为2910型、黏度为3-5mPa.s的羟丙基甲基纤维素；
所述吸收剂为PH101型维晶纤维素。
3.权利要求1或2任一项所述法莫替丁速崩颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将法莫替丁与助溶剂混合，再加入黏合剂，使之分散、溶解，过筛，得到药液；
（2）将吸收剂保持沸腾状态，吸收剂温度设定为80℃，将所述药液以喷雾形式与吸收剂混合，吸收干燥至水分≤1.5%，所得颗粒过筛，得到法莫替丁速崩颗粒。
4.根据权利要求3所述法莫替丁速崩颗粒的制备方法，其特征在于，
步骤（1）所述法莫替丁混合的方式为：在搅拌下将法莫替丁加至50-60℃的助溶剂中溶解；
步骤（1）所述过筛的目数为80目；
步骤（2）所述过筛的目数为30目。
5.一种法莫替丁片，其特征在于，由权利要求1或2任一项所述法莫替丁速崩颗粒、崩解剂、矫味剂和润滑剂组成。
6.根据权利要求5所述法莫替丁片，其特征在于，所述法莫替丁片的组分按照以下重量百分比计：速崩颗粒94%-97%、崩解剂2%-4.5%、矫味剂1%-2%、润滑剂0.1%-0.6%；
所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠中任意一种；
所述矫味剂为阿司帕坦、甜菊苷中任意一种；
所述润滑剂为硬脂酸镁。
7.根据权利要求6所述法莫替丁片，其特征在于，
所述法莫替丁片的组分按照以下重量百分比计：速崩颗粒95.67%、崩解剂3.12%、矫味剂1.01%、润滑剂0.2%。
8.权利要求5-7任一项所述法莫替丁片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将所述速崩颗粒、崩解剂、矫味剂混合均匀，加入润滑剂，混合，压制成片剂。
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