CN107213127B - 一种瑞戈非尼固体分散体及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种瑞戈非尼固体分散体，其包含瑞戈非尼、载体材料和协同剂，三者以1:(2～20):(0.2～5)的质量比组成，所述的载体材料为聚维酮和山梨醇以1:(0.1～0.5)的质量比组成，所述的协同剂为二氧化硅和多库酯钠以1:(0.5～1)的质量比组成。通过一定的工艺将瑞戈非尼制成山梨醇‑瑞戈非尼‑聚维酮“三明治”结构的固体分散体，从内到外促进瑞戈非尼溶解，大大提高瑞戈非尼的溶解度，且制备过程中使用安全、无毒、易挥发的乙醇作为溶剂，不存在溶剂残留引起的安全隐患，同时还可避免固体分散体在长时间贮存过程中发生老化现象，提高稳定性。

Description

一种瑞戈非尼固体分散体及其制剂

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种瑞戈非尼固体分散体及其制备方法，以及含有该固体分散体的药物制剂。

背景技术

瑞戈非尼，化学名为：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶氧基)苯基)脲，结构式为：

是一种新型的多激酶抑制剂，能够阻断促进肿瘤生长的多种酶，由拜耳公司发现并开发，是一种有效的抗癌和抗血管生成剂，其具有各种活性，包括对VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt-3激酶信号分子的抑制活性，并且其可用于治疗各种疾病和病症，如过度增殖疾病，例如：癌症、肿瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病，主要用于治疗转移性结直肠癌、胃肠道间质瘤等。

瑞戈非尼结构上无亲水基团，几乎不溶于水，属于BCS(biopharmaceuticsclassification system)II类药物，即低溶解度高渗透性，此类药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程。一般难溶性药物的口服生物利用度较低，提高药物的溶出度是改善生物利用度的有效途径。

常见提高难溶性药物溶出度的方法有：包合技术、微粉化技术和固体分散体技术。其中，包合技术主要是利用亲水性环糊精的空穴结构将疏水性的药物分子进行包嵌，形成包合物，从而达到对难溶性药物的增溶效果，如公开号为：CN 105879049 A的中国专利申请“一种瑞戈非尼与β-环糊精的包合物及其制备方法”将瑞戈非尼制成包合物，显著增加其溶解性，大大提高了生物利用度，然而，包合技术由于受到药物分子量、空间结构等限制，成功率较低，即使能成功包合，也存在载药量低等问题。微粉化技术是将药物进行微粉化处理，使其粒径减小，表面积增加，从而提高溶出度，然而，微粉化处理瑞戈非尼，存在引起瑞戈非尼晶型改变及纯度降低的风险，且微粉化瑞戈非尼表面静电、压缩成形性差等物料性质改变，给制剂生产带来极大不便。

固体分散体系指药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固态载体物质中的体系。其主要特点是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，达到不同的用药目的：用水溶性高分子载体，能够增加一些难溶性药物的溶解度和释放速度，提高口服生物利用度；用难溶性高分子载体则不但能够提高药物生物利用度，还能延缓或控制药物释放。

在固体分散体中，难溶性药物分子以无定形形态分布于高分子量的载体材料中。但针对不同的药物，需要对固体分散体载体材料进行筛选，并根据筛选出的载体材料通过合适的制备方法制备成固体分散体。现有技术中常用的固体分散体载体材料包括聚维酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、β-环糊精、α-环糊精等多种，这些载体材料在不同的固体分散体中分散效果区别很大。

目前，关于瑞戈非尼固体分散体制备的研究相对较少，因此，有必要提供一种不仅能提高溶解度或溶出度，又能够有较高载药量，并可进一步进行制剂制备的瑞戈非尼固体分散体。

发明内容

本发明旨在提供一种稳定的、溶出度和生物利用度显著提高的瑞戈非尼固体分散体，以及含以上瑞戈非尼固体分散体和其他药学可接受辅料的药物制剂，用以解决瑞戈非尼低溶解性所导致的溶出不完全及溶出速度慢等问题。

具体地，本发明通过以下技术方案实现以上目的：

一种瑞戈非尼固体分散体，其包含瑞戈非尼和载体材料，所述的瑞戈非尼和载体材料的质量比为1:(1～40)，所述的载体材料为聚维酮和山梨醇以1:(0.1～0.5)的质量比组成。

优选地，所述的瑞戈非尼和载体材料的质量比为1:(2～20)，所述的载体材料为聚维酮和山梨醇以1:0.4的质量比组成。

其中，所述的聚维酮平均分子量为5000～50000D，其选自聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K90中的至少一种。

进一步地，所述的固体分散体还包含协同剂，所述的瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1:(2～20):(0.2～5)的质量比组成，优选地，所述的瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1:5:1的质量比组成。

进一步地，所述协同剂为二氧化硅和多库酯钠以1:(0.5～1)的质量比组成。

优选地，所述的协同剂为二氧化硅和多库酯钠以1:1的质量比组成。

此外，本发明还提供一种所述的瑞戈非尼固体分散体的制备方法，其包括以下步骤：

(1)将瑞戈非尼溶于无水乙醇，制成浓度为10～20％(m/v)的溶液，备用；

(2)取山梨醇溶于水，制成浓度为25～35％(m/v)的溶液，备用；

(3)在搅拌条件下，将山梨醇水溶液加入到瑞戈非尼乙醇溶液中，搅拌10～20min，然后加入预先溶解好的聚维酮乙醇溶液，所述的聚维酮乙醇溶液的度为10～20％(m/v)的溶液，继续搅拌3～5min，再加入协同剂，搅拌均匀，将溶液用旋转蒸发仪减压浓缩至干后，转移产品至真空干燥箱内，室温继续干燥12～24h，得到疏松干燥固体即成。

本发明固体分散体可以通过合适的给药途径进入人体，通常是口服或者非肠道途径。为了进行这类应用，本发明的固体分散体可以通过添加适宜的药用辅料制备为药剂学上可接受的任何剂型。作为活性成分用于治疗时，可以直接给与患者单纯的瑞戈非尼固体分散体粉末或者直接灌装空胶囊口服。通常本发明瑞戈非尼固体分散体实际应用时都是以含有药用辅料的药剂形式出现，因此本发明提供了瑞戈非尼固体分散体的制剂。

进一步地，所述的药物制剂由瑞戈非尼固体分散体和药学上可接受的辅料制备而成，所述的药用辅料包含但不仅限于以下所述的填充剂、粘合剂、矫味剂、甜味剂、润滑剂、食用色素，所述的剂型包含但不限于以下所述的胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂或滴丸剂。

在瑞戈非尼固体分散体制备过程中，本发明人创造性地以聚维酮和山梨醇组成的混合物作为载体材料，制成类似山梨醇-瑞戈非尼-聚维酮“三明治”结构的固体分散体，从内到外大大提高了瑞戈非尼的溶出性能，具体地，所述的方案为如下：

将山梨醇溶于水，瑞戈非尼溶于无水乙醇，在搅拌条件下，将山梨醇水溶液加入到瑞戈非尼乙醇溶液中，由于山梨醇在冷乙醇中溶解度降低，会析出微细晶体悬浮于瑞戈非尼乙醇溶液中，然后加入预先溶解好的聚维酮乙醇溶液，将此混悬液用旋转蒸发仪减压浓缩，随着乙醇的挥发，由于瑞戈非尼较聚维酮在乙醇中的溶解性差，瑞戈非尼先于聚维酮析出，附着在山梨醇的表层，之后随着乙醇的进一步挥发，聚维酮析出，分布于瑞戈非尼的表层，从而形成山梨醇-瑞戈非尼-聚维酮“三明治”结构的固体分散体。

由于山梨醇和聚维酮均具有较佳的水溶性，使制成的固体分散体在水中能快速地从内到外溶解，从而大大改善瑞戈非尼的溶解性，显著提高瑞戈非尼在水中的溶出度，取得了意料不到的技术效果。

另一方面，本发明在瑞戈非尼固体分散体制备过程中，添加一定量的协同剂，可使瑞戈非尼达到高度分散的状态，进一步提高瑞戈非尼的溶解速度，改善溶解性能，同时还可避免固体分散体在长时间贮存过程中发生老化现象，提高稳定性。优选地，所述的协同剂为二氧化硅和多库酯钠以1:(0.5～1)的质量比组成，更优选地，所述的协同剂为二氧化硅和多库酯钠以1:1的质量比组成。此外，二氧化硅还能在一定程度上缓解山梨醇的吸湿性，提高固体分散体的稳定性。

与现有技术相比，本发明的优势在于：

(1)本发明创造性地利用山梨醇、瑞戈非尼、聚维酮在不同溶剂中的溶解度差异，将瑞戈非尼与载体材料通过一定的工艺制成：山梨醇-瑞戈非尼-聚维酮“三明治”结构的固体分散体，从内到外促进瑞戈非尼溶解，大大提高瑞戈非尼的溶解度，且制备过程中使用安全、无毒、易挥发的乙醇作为溶剂，不存在溶剂残留引起的安全隐患，同时操作简单，成本较低。

(2)本发明以二氧化硅和多库酯钠的混合物作为协同剂，可使瑞戈非尼达到高度分散状态，大大提高药物的溶解表面积，改善生物利用度，同时还可避免固体分散体在长时间贮存过程中发生老化现象，提高稳定性。

附图说明

图1不同瑞戈非尼片剂的溶出度比较。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。

实施例1-7和对比例1-4瑞戈非尼固体分散体的制备

实施例1-7瑞戈非尼固体分散体的组成见下表所示：

对比例1-4瑞戈非尼固体分散体的组成见下表所示：

实施例1瑞戈非尼固体分散体的制备：

(1)将瑞戈非尼溶于无水乙醇，制成浓度为20％(m/v)的溶液，备用；

(2)取山梨醇溶于水，制成浓度为35％(m/v)的溶液，备用；

(3)在搅拌条件下，将山梨醇水溶液加入到瑞戈非尼乙醇溶液中，搅拌10min，然后加入预先溶解好的浓度为15％(m/v)的聚维酮乙醇溶液，继续搅拌3min，将溶液用旋转蒸发仪减压浓缩至干后，转移产品至真空干燥箱内，室温继续干燥24h，即得。

实施例4瑞戈非尼固体分散体的制备：

(1)将瑞戈非尼溶于无水乙醇，制成浓度为10％(m/v)的溶液，备用；

(2)取山梨醇溶于水，制成浓度为25％(m/v)的溶液，备用；

(3)在搅拌条件下，将山梨醇水溶液加入到瑞戈非尼乙醇溶液中，搅拌10min，然后加入预先溶解好的浓度为20％(m/v)的聚维酮乙醇溶液，继续搅拌3min，再加入二氧化硅、多库酯钠，搅拌均匀，将溶液用旋转蒸发仪减压浓缩至干后，转移产品至真空干燥箱内，室温继续干燥12h，即得。

实施例2-3和实施例5-7瑞戈非尼固体分散体的制备参考实施例1或4所示。

对比例1-3瑞戈非尼固体分散体的制备参考实施例1或4所示。

对比例4瑞戈非尼固体分散体的制备：

对比例4瑞戈非尼固体分散体的组成与实施例4相同，区别在于，制备方法不同，具体为：

(1)将瑞戈非尼、山梨醇、聚维酮混合，加入无水乙醇，搅拌均匀，加热至80℃，直至物料完全溶解，加入二氧化硅、多库酯钠，搅拌均匀，得料液；

(3)将料液用旋转蒸发仪减压浓缩至干后，转移产品至真空干燥箱内，室温继续干燥24h，即得。

实施例8含瑞戈非尼固体分散体片剂的制备

实施例8含瑞戈非尼固体分散体片剂的组成见下表所示：

原辅料名称	用量
		实施例4制得的瑞戈非尼固体分散体	28g
微晶纤维素PH101	8.5g
		交联羧甲基纤维素钠	3g
硬脂酸镁	0.5g

制备方法：

将实施例4制得的瑞戈非尼固体分散体、微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过80目筛备用。按照上述处方量称取瑞戈非尼固体分散体、微晶纤维素PH101、交联聚维酮、硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得本发明片剂，共100片。

实施例9瑞戈非尼片剂的制备

实施例9瑞戈非尼片剂的组成见下表所示：

原辅料名称	用量
		瑞戈非尼	4g
微晶纤维素PH101	32.5g
		交联羧甲基纤维素钠	3g
硬脂酸镁	0.5g

制备方法：

按照上述处方量称取未经任何处理的瑞戈非尼、微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得本发明片剂，共100片。

实施例10瑞戈非尼片剂的制备

实施例10瑞戈非尼片剂的组成见下表所示：

原辅料名称	用量
		瑞戈非尼	4g
微晶纤维素PH101	32.5g
		交联羧甲基纤维素钠	3g
硬脂酸镁	0.5g

制备方法：

按照上述处方量称取经过微粉化处理的瑞戈非尼、微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得本发明片剂，共100片。

试验例一、瑞戈非尼固体分散体的粉体学性质

分别检测实施例1-7和对比例1-4制得的瑞戈非尼固体分散体粉末的松密度、卡尔指数和休止角，结果见下表1所示。

表1瑞戈非尼固体分散体的粉体学检测结果

通过卡尔指数评价粉体的可压性，休止角用来评价粉体的流动性，卡尔指数越小，表明可压性越好，而休止角越小，则流动性越好。由上表1可知，处方中添加一定量的协同剂有利于改善固体分散体的粉体学性质，增加松密度、降低卡尔指数和休止角，改善粉体的流动性和可压性。此外，由对比例1可知，处方中仅以聚维酮作为载体而不含山梨醇，制得的固体分散体粉体学性质变差。由对比例2和3可知，处方中以无水葡萄糖替换山梨醇或以硫酸钙替换二氧化硅，制得的固体分散体流动性和可压性均变差，表明本发明的配方组方适宜，使制得的固体分散体具有较佳的粉体学性能。由对比例4可知，将同一处方以本领域常规的溶剂法进行制备，制得的固体分散体性质差异较大，以常规溶剂法制得的固体分散体可压性和流动性均变差，表明以本发明的工艺制得的固体分散体更易于进一步制备成片剂、胶囊等口服固体制剂。

试验例二、瑞戈非尼固体分散体的溶出度检测

分别对实施例1-7和对比例1-4制得的瑞戈非尼固体分散体的溶出度进行检测，结果见下表2所示。

表2瑞戈非尼固体分散体的溶出度检测结果

由上表2可知，本发明实施例4-7制得的固体分散体具有较佳的溶出性能，在pH1.2的人工胃液、pH5.8的蒸馏水和pH6.8的PBS中溶出度均达到90％以上，显著优于实施例1-3和对比例1-4制得的固体分散体。由实施例1-3可知，处方中添加一定量的协同剂，有助于提高固体分散体的溶出度。由对比例1可知，处方中仅以聚维酮作为载体而不含山梨醇，制得的固体分散体溶出度降低。由对比例2和3可知，处方中以无水葡萄糖替换山梨醇或以硫酸钙替换二氧化硅，制得的固体分散体溶出度降低，表明本发明的配方组方适宜，使制得的固体分散体具有较佳的溶出性能。由对比例4可知，将同一处方以本领域常规的溶剂法进行制备，制得的固体分散体溶出度差异较大，以常规溶剂法制得的固体分散体溶出度显著降低，表明以本发明的工艺制得的固体分散体具有较佳的溶出性能。

试验例三、瑞戈非尼固体分散体加速稳定性试验

分别将实施例1-4和对比例1-4制得的瑞戈非尼固体分散体粉末置于培养皿中，摊成厚度小于5mm的薄层，置于药物稳定性检查仪中，在温度为40℃±2℃，RH75％±5％的条件下放置6个月，试验期间第1个月、3个月、6个月末分别取样一次，对瑞戈非尼固体分散体外观、卡尔指数和休止角进行检测，结果见下表3和4所示。

表3瑞戈非尼固体分散体粉末加速试验检测结果

表4瑞戈非尼固体分散体粉末加速试验溶出度检测结果(pH 6.8PBS)

由上表3和4可知，本发明实施例4制得的瑞戈非尼固体分散体粉末在加速试验条件下，粉体没有出现粘连、结块现象，卡尔指数和休止角变化不明显，并且在pH 6.8PBS的溶出介质中仍保持较佳的溶出性能，溶出度保持在95％以上。以上结果表明本发明制得的瑞戈非尼固体分散体粉体经加速试验仍保持较佳的流动性、可压性和溶出度，稳定性佳。

试验例四、瑞戈非尼片剂溶出度检测

分别对实施例8、9、10制得的瑞戈非尼片剂和原研片剂(拜耳，Stivarga)进行溶出度检测比较，溶出介质为pH4.5缓冲溶液+0.1％十二烷基硫酸钠溶液，结果见下表5和图1所示。

表5瑞戈非尼片剂的溶出度检测结果

由上表5和附图1可知，实施例9原料药未经任何处理和实施例10将原料药微粉化后制得的片剂在溶出介质中直至60分钟仍然未能完全释放。而含本发明瑞戈非尼固体分散体制成的片剂具有较佳的溶出性能，与原研片剂相当。

试验例五、瑞戈非尼片剂加速稳定性试验

分别对实施例8、9、10制得的瑞戈非尼片剂和原研片剂(拜耳，Stivarga)进行加速稳定性试验，结果见下表6所示。

表6瑞戈非尼片剂加速试验检测结果

由上表6可知，含本发明瑞戈非尼固体分散体的瑞戈非尼片剂具有较佳的稳定性，经加速试验，最大单个杂质含量以及总杂质含量变化不明显，且保持较佳的溶出度，显著优于实施例9和实施例10制得的片剂。

以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种瑞戈非尼固体分散体，其特征在于，所述的固体分散体包含瑞戈非尼、载体材料和协同剂；

所述的瑞戈非尼和载体材料的质量比为1: (1~40)；所述的瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1: (2~20) : (0.2~5) 的质量比组成；

所述的载体材料为聚维酮和山梨醇以1:(0.1~0.5)的质量比组成；

所述的协同剂为二氧化硅和多库酯钠以1:(0.5~1)的质量比组成。

2.根据权利要求1所述的瑞戈非尼固体分散体，其特征在于，所述的瑞戈非尼和载体材料的质量比为1: (2~20)，所述的载体材料为聚维酮和山梨醇以1:0.4的质量比组成。

3.根据权利要求1所述的瑞戈非尼固体分散体，其特征在于，所述的协同剂为二氧化硅和多库酯钠以1: 1的质量比组成。

4.根据权利要求1所述的瑞戈非尼固体分散体，其特征在于，所述的瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1:5:1的质量比组成。

5.根据权利要求1或2所述的瑞戈非尼固体分散体，其特征在于，所述的聚维酮平均分子量为5000~50000D，选自聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K90中的至少一种。

6.一种制备如权利要求1-5任一所述的瑞戈非尼固体分散体的方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将瑞戈非尼溶于无水乙醇，制成浓度为10~20%（m/v）的溶液，备用；

（2）取山梨醇溶于水，制成浓度为25~35%（m/v）的溶液，备用；

（3）在搅拌条件下，将山梨醇水溶液加入到瑞戈非尼乙醇溶液中，搅拌10~20min，然后加入预先溶解好的聚维酮乙醇溶液，继续搅拌3~5min，再加入协同剂，搅拌均匀，将溶液用旋转蒸发仪减压浓缩至干后，转移产品至真空干燥箱内，室温继续干燥12~24h，得到疏松干燥固体即成。

7.根据权利要求6所述的瑞戈非尼固体分散体的制备方法，其特征在于，所述的聚维酮乙醇溶液的浓度为10~20%（m/v）的溶液。

8.一种药物制剂，由权利要求1所述的瑞戈非尼固体分散体和药用辅料制备而成。