CN103816134A - 一种缬沙坦药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种缬沙坦药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103816134A CN103816134A CN201410100510.6A CN201410100510A CN103816134A CN 103816134 A CN103816134 A CN 103816134A CN 201410100510 A CN201410100510 A CN 201410100510A CN 103816134 A CN103816134 A CN 103816134A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- valsartan
- medicine
- sheet
- coating
- containing particle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种缬沙坦药物组合物及其制备方法。本发明所述的药物组合物，包括以下成分：缬沙坦，粘合剂，填充剂，崩解剂，增溶剂和溶剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种缬沙坦药物组合物及其制备方法。
背景技术
缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素II(AT1)受体提起拈抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，阻断Ang II与AT1受体的结合(其特异性拈抗AT1受体的作用大于AT2受体约20，000倍)，从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。迄今为止，国外已上市的缬沙坦单方制剂及其复方制剂有代文(缬沙坦胶囊，缬沙坦片)，复代文(缬沙坦氢氯噻嗪片)，倍博特(缬沙坦氨氯地平片)等，上述制剂均以已进口国内。
缬沙坦是一种抗高血压药物，为达到安全有效的治疗效果，要求平稳释药达到释药平台，避免突释。现有专利技术鲜见缬沙坦制剂在湿法制粒工艺中崩解剂的用量范围，更未揭示崩解剂，尤其是交联聚维酮在缬沙坦制剂中的防止药物突释、维持制剂稳定性的关键用途及其作用规律。本发明通过大量试验，确定交联聚维酮用量及崩解剂总用量的最佳范围，制备出与已上市产品体外释放特征一致，且稳定性优于已上市产品的缬沙坦药物组合物。
缬沙坦的最低溶解度(Lowest Solubility)为0.01mg/ml，为低溶解性(LowSolubility)；缬沙坦的油水分配系数LogP为4.57，为高渗透性(HighPermeability)，韩国、日本、西班牙、英国、美国等均把缬沙坦列为生物药剂学分类II(BCS ClassII)。参考CFDA药品审评中心制定的《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》(201210)，“对于低溶解性-高渗透性药物(2类)，溶出可能是药物吸收的限速步骤，有可能建立较好的体内外相关性。对于此类制剂，建议在多种介质中的测定溶出曲线”。研究前期，我们通过体外溶出曲线对比及杂质谱对比进行质量对比研究，后期则进行生物等效性试验及稳定性试验(加速试验和长期试验)进一步验证本发明制得缬沙坦药物组合物具有良好的生物利用度和稳定性。
申请人对现有的缬沙坦药物组合物做了研究，发现很多药物都存在稳定性差或者释放度不高等问题。申请人通过对配方进行大量的筛选，意外的解决现有技术中存在的问题。
发明内容
针对上述缬沙坦制剂存在药物突释，后期药物释放不完全及贮藏期间释放度下降的问题，本发明提供了一种释放度高、稳定性好的湿法制粒制备的药物颗粒。
一种含有缬沙坦的药物颗粒，配方组成如下：
| 类别 | 占比(％) |
| 缬沙坦 | 44.4％ |
| 粘合剂 | 0～5％ |
| 填充剂 | 20～60％ |
| 崩解剂 | 10～20％ |
| 增溶剂 | 0～1％ |
| 溶剂 | 适量 |
其中，粘合剂选自：PVP K30，用量占药物组合物总重的0～5％。
其中，填充剂选自：微晶纤维素、乳糖中的一种或两种以上，用量占药物组合物总重的20～60％。
其中，崩解剂选自：交联聚维酮及羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素中的一种或两种以上，其中交联聚维酮用量占药物组合物总重的5～10％，另一种或多种崩解剂的总用量为交联聚维酮用量的1～3倍，且崩解剂总用量为10～20％。
其中，增溶剂选自：十二烷基硫酸钠，用量占药物组合物总重的0～1％。
其中，溶剂为水。
根据实施例之一，所述崩解剂由交联聚维酮及另一种崩解剂组成，其中交联聚维酮用量占药物组合物总重的5～10％，另一种崩解剂的总用量为交联聚维酮用量的1～3倍，且崩解剂总用量为10～20％。
在本发明的药物颗粒基础上，加入适量的辅料可以制成口服制剂，包括胶囊剂、片剂、丸剂等。
由本发明所述药物颗粒制备的胶囊，配方组成如下：
A、含药颗粒：
B、胶囊填充：
| 类别 | 原辅料名称 | 占比(％) |
| 含药颗粒 | 缬沙坦含药颗粒 | 98.0 |
| 助流剂 | 气相微粉硅胶 | 1.0 |
| 润滑剂 | 滑石粉 | 1.0 |
由本发明所述药物颗粒制备的片剂，其特征在于，配方组成如下：
A、含药颗粒：
B、素片
| 类别 | 原辅料名称 | 占比(％) |
| 含药颗粒 | 缬沙坦颗粒 | 98.0 |
| 助流剂 | 气相微粉硅胶 | 1.0 |
| 润滑剂 | 滑石粉 | 1.0 |
C、包衣
| 类别 | 原辅料名称 | 占比(％) |
| 素片 | 缬沙坦片 | 97.0 |
| 包衣粉 | 胃溶型薄膜包衣预混剂 | 3.0 |
| 溶剂 | 95％药用乙醇 | 适量 |
| 溶剂 | 水 | 适量 |
由本发明所述药物颗粒制备的片剂，其特征在于，配方组成如下：
A、含药颗粒：
B、素片
| 类别 | 原辅料名称 | 占比(％) |
| 含药颗粒 | 缬沙坦颗粒 | 93.3 |
| 崩解剂 | 低取代羟丙纤维素 | 4.7 |
| 助流剂 | 气相微粉硅胶 | 1.0 |
| 润滑剂 | 滑石粉 | 1.0 |
C、包衣
| 类别 | 原辅料名称 | 占比(％) |
| 素片 | 缬沙坦片 | 97.0 |
| 包衣粉 | 胃溶型薄膜包衣预混剂 | 3.0 |
| 溶剂 | 95％药用乙醇 | 适量 |
| 溶剂 | 水 | 适量 |
本发明的另一个目的在于提供药物颗粒和口服制剂的制备方法。
本发明以湿法制粒，得到含药颗粒或粉末，与一定量的助流剂和/或润滑剂混合，压片或填充胶囊。
具体的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取占药物组合物总重的5～10％的交联聚维酮及其他原辅材料，过80目筛，备用；
(2)称取聚维酮K30溶于适量纯化水中，搅拌至澄清液体，边搅拌边加入十二烷基硫酸钠，搅拌均匀，备用；
(3)将步骤(1)(2)所得通过湿法制粒，得到含药颗粒或粉末；
(4)将步骤(3)所得的含药颗粒或粉末与一定量的助流剂和/或润滑剂和/或崩解剂混合，压片或填充胶囊。
本发明所得缬沙坦药物组合物不仅体外释放度高，而且产品的质量稳定性更好，即使加速实验6个月，其体外释放度也没有显著变化，有关物质也无显著上升。
本发明的配方组成是经过大量实验筛选得到的，发明人在研究缬沙坦药物组合物的过程中发现，崩解剂种类的选择和用量非常重要。常用的崩解剂包括，交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等。对于缬沙坦及其复方制剂，我们尝试单独使用交联聚维酮的用量从常规用量1％，2％，5％，10％，15％递增到25％，甚至添加至美国FDA非活性成分数据库允许的最高限量，制剂的溶出仍然偏低不符合要求。我们发现当交联聚维酮用量超过5％时，主药的溶出随交联聚维酮用量增加而有所下降。一股来说，崩解剂具有良好的吸水性和膨胀性，可通过毛细管作用、膨胀作用、润湿作用等促使制剂在胃肠道中迅速碎裂成细小颗粒，颗粒的快速崩解有利于主药的溶出，通常随着崩解剂用量的增加主药的溶出也会相应加快。上述所得到的实验结果所总结的规律与常规思维是相悖的。于是，我们对制剂的溶出过程进行观察，发现当交联聚维酮的用量超过5％时，制剂在溶出过程中崩解成若干大小不一的类似亲水凝胶物质团块，随着药物组合物中交联聚维酮用量的增加，这些类似亲水凝胶物质团块的体积增大。当交联聚维酮的用量为15％或更高的时候，制剂在溶出杯内膨胀呈一团类白色絮状物，在规定取样时间内药物基本不释放。从而总结，当交联聚维酮的用量占药物组合物总重的5～10％时，制剂在溶出过程中有崩解成类似亲水凝胶物质团块的现象，利用这种现象可以有效控制药物在多种溶出介质中的突释，保证溶出初期药物的平稳释放，对缬沙坦药物的释放曲线的调节尤为关键，特别是在pH1.2的盐酸溶液和水的溶出介质中，这也是本发明的理论基础。
通过控制交联聚维酮的用量避免药物突释的同时，我们需要在制剂中加入另一种或多种崩解剂，促进这种类似亲水凝胶物质的团块能进一步崩解成更细的颗粒，达到后期释放平台。以交联羧甲基纤维素钠为例，我们往制剂中分别加入相当于交联聚维酮用量0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍用量的交联羧甲基纤维素钠，随着交联羧甲基纤维素钠用量的增加，药物溶出显著提高，在规定取样时间内释放完全(详见表1-3)。当交联聚维酮与交联羧甲基纤维素钠用量比例为1∶0.5时，制剂颗粒未出现明显的崩解现象，药物基本不释放；当交联聚维酮与交联羧甲基纤维素钠用量比例为1∶1～1∶3时，制剂溶出过程中能形成类似亲水凝胶物质团块防止突释且在后期达到充分释放；当交联羧甲基纤维素钠的用量高达4倍、5倍的时候，药物在多种介质中呈突释现象。因此，上述另一种或多种崩解剂的总用量需要控制在交联聚维酮用量的1～3倍，才能在保证既能达到后期充分释放又能不影响类似亲水凝胶物质团块形成导致的防突释效果。综上所述，理论上当在缬沙坦药物组合物中交联聚维酮用量为5～10％时，另一种或多种崩解剂的总用量应控制在交联聚维酮用量的1～3倍，即5～30％，这时崩解剂总用量的范围为10～40％。实际上，考虑到崩解剂用量过大可能会增加制剂吸潮性，致使贮藏期间产生复杂的物理化学反应从而降低制剂的稳定性，我们在保证制剂品质的前提下，优选控制在缬沙坦药物组合物中交联聚维酮用量为5～10％，另一种或多种崩解剂的总用量为交联聚维酮用量的1～3倍，且崩解剂总用量为10～20％。这个用量范围是通过大量实验验证的，适用于本发明所述的缬沙坦药物组合物。
表1缬沙坦胶囊崩解剂筛选试验数据
表2缬沙坦片崩解剂筛选试验数据
表3缬沙坦氢氯噻嗪片崩解剂筛选试验数据
本发明采用湿法制粒制备缬沙坦药物组合物，交联聚维酮及另一种或多种崩解剂联用，其中交联聚维酮用量占药物组合物总重的5～10％，另一种或多种崩解剂的总用量为交联聚维酮用量的1～3倍，且崩解剂总用量为10～20％，不仅可以提高缬沙坦药物组合物的体外释放度和稳定性，而且还可以避免突释，大幅提高了缬沙坦药物组合物的产品质量，具有良好的商业前景。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1缬沙坦胶囊的制备
A含药颗粒的制备
取54g PVP K30加入2000g纯化水中，搅拌至澄清，边搅拌边加入十二烷基硫酸钠，搅拌至溶解待用；按表4处方称取原辅料，过80目筛，将处理好的原辅料投入湿法制粒机(G6实验型多功能湿法混合制粒机，深圳市信宜特科技)中，干混5～10min，缓慢加入配制好的粘合剂溶液，搅拌速度3～5r/min、切割速度3～5r/min，湿混3～6min，出料，置摇摆制粒机(YK160A摇摆式颗粒机，江苏常州市双东制药机械厂)18目制颗粒。将湿颗粒置55℃的干燥箱(JC101型电热鼓风干燥箱，上海成顺仪器仪表有限公司)中，干燥5～7小时，至水分小于3％，16目整粒，用PE袋封装，称量得到缬沙坦颗粒1613.0g.
表4缬沙坦胶囊含药颗粒处方
*溶剂在制备工艺中被去除
B胶囊填充
上述缬沙坦颗粒，加入适量的气相微粉硅胶和滑石粉混合均匀，填充胶囊，折合每粒胶囊内容物约183.7mg，每粒缬沙坦胶囊含缬沙坦80mg。
表5缬沙坦胶囊的填充胶囊处方
实施例2缬沙坦片的制备
A含药颗粒的制备
取54.0g PVP K30加入2000g纯化水中，搅拌至澄清，边搅拌边加入十二烷基硫酸钠，搅拌至溶解待用；按表6处方称取原辅料，过80目筛，将处理好的原辅料投入湿法制粒机(G6实验型多功能湿法混合制粒机，深圳市信宜特科技)中，干混5～10min，缓慢加入配制好的粘合剂溶液，搅拌速度3～5r/min、切割速度3～5r/min，湿混3～6min，出料，置摇摆制粒机(YK160A摇摆式颗粒机，江苏常州市双东制药机械厂)20目制颗粒。将湿颗粒置55℃的干燥箱(JC101型电热鼓风干燥箱，上海成顺仪器仪表有限公司)中，干燥5～7小时，至水分小于3％，18目整粒，用PE袋封装，称量得到缬沙坦含药颗粒1675.0g.
表6缬沙坦片含药颗粒处方
*溶剂在制备工艺中被去除
B压片
将上述缬沙坦颗粒，加入适量的气相微粉硅胶和滑石粉混合均匀，控制硬度范围5～7kg压片(ZP10高速旋转式压片机，北京国药龙立科技有限公司)，折合每片片重约183.7mg，每片缬沙坦片含缬沙坦80mg。
表7缬沙坦片的压片处方
| 类别 | 原辅料名称 | 投料量(g) | 占比(％) |
| 含药颗粒 | 缬沙坦颗粒 | 1675.0 | 98.0 |
| 助流剂 | 气相微粉硅胶 | 17.1 | 1.0 |
| 润滑剂 | 滑石粉 | 17.1 | 1.0 |
| 总重 | 1709.2 | 100.0 |
C包衣
按表8处方将95％药用乙醇和水混合均匀，边搅拌边加入包衣粉，匀质5～10min，继续搅拌备用。称取将上述缬沙坦片，置于有孔包衣机(BGB-5F有孔高效包衣机，温州小伦包衣技术有限公司)中，风机频率20～40Hz、进风温度40～50℃、物料温度35～45℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速9～13转/分钟进行包衣，直至包衣液喷完。包衣液喷完后，在有孔包衣锅中继续干燥至水分小于3.0％。收集包衣片，用PE袋封装，称量得到缬沙坦片1690.0g。
表8缬沙坦片包衣处方
| 类别 | 原辅料名称 | 投料量(g) | 占比(％) |
| 素片 | 缬沙坦片 | 1649.4 | 97.0 |
| 包衣粉 | 胃溶型薄膜包衣预混剂 | 49.5 | 3.0 |
| 溶剂* | 95％药用乙醇 | 521.1 | / |
| 溶剂* | 水 | 97.7 | / |
| 总重 | 1698.9 | 100.0 |
*溶剂在制备工艺中被去除
实施例3缬沙坦片的制备
A含药颗粒的制备
取54.0g PVP K30加入2000g纯化水中，搅拌至澄清，边搅拌边加入十二烷基硫酸钠，搅拌至溶解待用；按表9处方称取原辅料，过80目筛，将处理好的原辅料投入湿法制粒机(G6实验型多功能湿法混合制粒机，深圳市信宜特科技)中，干混5～10min，缓慢加入配制好的粘合剂溶液，搅拌速度3～5r/min、切割速度3～5r/min，湿混3～6min，出料，置摇摆制粒机(YK160A摇摆式颗粒机，江苏常州市双东制药机械厂)20目制颗粒。将湿颗粒置55℃的干燥箱(JC101型电热鼓风干燥箱，上海成顺仪器仪表有限公司)中，干燥5～7小时，至水分小于3％，18目整粒，用PE袋封装，称量得到缬沙坦含药颗粒1675.0g.
表9缬沙坦片含药颗粒处方
*溶剂在制备工艺中被去除
B压片
将上述缬沙坦颗粒，加入适量的交联羧甲基纤维素钠、气相微粉硅胶和滑石粉混合均匀，控制硬度范围5～7kg压片(ZP10高速旋转式压片机，北京国药龙立科技有限公司)，折合每片片重约183.7mg，每片缬沙坦片含缬沙坦80mg。
表10缬沙坦片的压片处方
| 类别 | 原辅料名称 | 投料量(g) | 占比(％) |
| 含药颗粒 | 缬沙坦颗粒 | 1675.0 | 93.3 |
| 崩解剂 | 交联羧甲基纤维素钠 | 83.8 | 4.7 |
| 助流剂 | 气相微粉硅胶 | 17.9 | 1.0 |
| 润滑剂 | 滑石粉 | 17.9 | 1.0 |
| 总重 | 1794.6 | 100.0 |
C包衣
按表11处方将95％药用乙醇和水混合均匀，边搅拌边加入包衣粉，匀质5～10min，继续搅拌备用。称取将上述缬沙坦片，置于有孔包衣机(BGB-5F有孔高效包衣机，温州小伦包衣技术有限公司)中，风机频率20～40Hz、进风温度40～50℃、物料温度35～45℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速9～13转/分钟进行包衣，直至包衣液喷完。包衣液喷完后，在有孔包衣锅中继续干燥至水分小于3.0％。收集包衣片，用PE袋封装，称量得到缬沙坦片1745.1g。
表11缬沙坦片包衣处方
| 类别 | 原辅料名称 | 投料量(g) | 占比(％) |
| 素片 | 缬沙坦片 | 1709.2 | 97.0 |
| 包衣粉 | 胃溶型薄膜包衣预混剂 | 51.3 | 3.0 |
| 溶剂* | 95％药用乙醇 | 540.0 | / |
| 溶剂* | 水 | 101.3 | / |
| 总重 | 1760.5 | 100.0 |
*溶剂在制备工艺中被去除
实施例4缬沙坦氢氯噻嗪片的制备
A含药颗粒的制备
取125.0g PVP K30加入2000g纯化水中，搅拌至澄清，边搅拌边加入十二烷基硫酸钠，搅拌至溶解待用；按表12处方称取原辅料，过80目筛，将处理好的原辅料投入湿法制粒机(G6实验型多功能湿法混合制粒机，深圳市信宜特科技)中，干混5～10min，缓慢加入配制好的粘合剂溶液，搅拌速度3～5r/min、切割速度3～5r/min，湿混3～6min，出料，置摇摆制粒机(YK160A摇摆式颗粒机，江苏常州市双东制药机械厂)20目制颗粒。将湿颗粒置55℃的干燥箱(JC101型电热鼓风干燥箱，上海成顺仪器仪表有限公司)中，干燥5～7小时，至水分小于3％，18目整粒，用PE袋封装，称量得到缬沙坦氢氯噻嗪颗粒2210.3g.
表12缬沙坦氢氯噻嗪片含药颗粒处方
*溶剂在制备工艺中被去除
B压片
将上述缬沙坦氢氯噻嗪颗粒，加入适量的气相微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀，控制硬度范围5～7kg压片(ZP10高速旋转式压片机，北京国药龙立科技有限公司)，折合每片片重约234.7mg，每片缬沙坦氢氯噻嗪片含缬沙坦80mg，含氢氯噻嗪12.5mg。
表13缬沙坦氢氯噻嗪片的压片处方
| 类别 | 原辅料名称 | 投料量(g) | 占比(％) |
| 含药颗粒 | 缬沙坦氢氯噻嗪颗粒 | 2210.3 | 98.0 |
| 助流剂 | 气相微粉硅胶 | 22.6 | 1.0 |
| 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 22.6 | 1.0 |
| 总重 | 2255.5 | 100.0 |
C包衣
按表14处方将95％药用乙醇和水混合均匀，边搅拌边加入包衣粉，匀质5～10min，继续搅拌备用。称取将上述缬沙坦片，置于有孔包衣机(BGB-5F有孔高效包衣机，温州小伦包衣技术有限公司)中，风机频率20～40Hz、进风温度40～50℃、物料温度35～45℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速9～13转/分钟进行包衣，直至包衣液喷完。包衣液喷完后，在有孔包衣锅中继续干燥至水分小于3.0％。收集包衣片，用PE袋封装，称量得到缬沙坦氢氯噻嗪片2081.5g。
表14缬沙坦氢氯噻嗪片包衣处方
| 类别 | 原辅料名称 | 投料量(g) | 占比(％) |
| 素片 | 缬沙坦氢氯噻嗪片 | 2036.7 | 97.0 |
| 包衣粉 | 胃溶型薄膜包衣预混剂 | 61.1 | 3.0 |
| 溶剂* | 95％药用乙醇 | 643.2 | / |
| 溶剂* | 水 | 120.6 | / |
| 总重 | 2097.8 | 100.0 |
*溶剂在制备工艺中被去除
实施例5缬沙坦氢氯噻嗪片的制备
A缬沙坦颗粒的制备
取54.0g PVP K30加入1500g纯化水中，搅拌至澄清，边搅拌边加入十二烷基硫酸钠，搅拌至溶解待用；按表15处方称取原辅料，过80目筛，将处理好的原辅料投入湿法制粒机(G6实验型多功能湿法混合制粒机，深圳市信宜特科技)中，干混5～10min，缓慢加入配制好的粘合剂溶液，搅拌速度3～5r/min、切割速度3～5r/min，湿混3～6min，出料，置摇摆制粒机(YK160A摇摆式颗粒机，江苏常州市双东制药机械厂)30目制颗粒。将湿颗粒置55℃的干燥箱(JC101型电热鼓风干燥箱，上海成顺仪器仪表有限公司)中，干燥5～7小时，至水分小于3％，24目整粒，用PE袋封装，称量得到缬沙坦颗粒1697.4g.
表15缬沙坦颗粒处方
*溶剂在制备工艺中被去除
B氢氯噻嗪颗粒的制备
取9.0g PVP K30加入200g纯化水中，搅拌至澄清待用；按表16处方称取原辅料，过80目筛，将处理好的原辅料投入湿法制粒机(G6实验型多功能湿法混合制粒机，深圳市信宜特科技)中，干混5～10min，缓慢加入配制好的粘合剂溶液，搅拌速度3～5r/min、切割速度3～5r/min，湿混3～6min，出料，置摇摆制粒机(YK160A摇摆式颗粒机，江苏常州市双东制药机械厂)30目制颗粒。将湿颗粒置55℃的干燥箱(JC101型电热鼓风干燥箱，上海成顺仪器仪表有限公司)中，干燥5～7小时，至水分小于3％，24目整粒，用PE袋封装，称量得到氢氯噻嗪颗粒283.4g.
表16氢氯噻嗪颗粒处方
C压片
将上述缬沙坦颗粒，氢氯噻嗪颗粒按6∶1的比例称取，加入适量的气相微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀，控制硬度范围5～7kg压片(ZP10高速旋转式压片机，北京国药龙立科技有限公司)，折合每片片重约214.3mg，每片缬沙坦氢氯噻嗪片含缬沙坦80mg，含氢氯噻嗪12.5mg。
表17缬沙坦氢氯噻嗪片的压片处方
| 类别 | 原辅料名称 | 投料量(g) | 占比(％) |
| 含药颗粒 | 缬沙坦颗粒 | 1697.4 | 84.0 |
| 含药颗粒 | 氢氯噻嗪颗粒 | 282.9 | 14.0 |
| 助流剂 | 气相微粉硅胶 | 20.2 | 1.0 |
| 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 20.2 | 1.0 |
| 总重 | 2020.7 | 100.0 |
D包衣
按表18处方将95％药用乙醇和水混合均匀，边搅拌边加入包衣粉，匀质5～10min，继续搅拌备用。称取将上述缬沙坦片，至于有孔包衣机(BGB-5F有孔高效包衣机，温州小伦包衣技术有限公司)中，风机频率20～40Hz、进风温度40～50℃、物料温度35～45℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速9～13转/分钟进行包衣，直至包衣液喷完。包衣液喷完后，在有孔包衣锅中继续干燥至水分小于3.0％。收集包衣片，用PE袋封装，称量得到缬沙坦氢氯噻嗪片1988.6g。
表18缬沙坦氢氯噻嗪片包衣处方
| 类别 | 原辅料名称 | 投料量(g) | 占比(％) |
| 素片 | 缬沙坦氢氯噻嗪片 | 1943.9 | 97.0 |
| 包衣粉 | 胃溶型薄膜包衣预混剂 | 58.3 | 3.0 |
| 溶剂* | 95％药用乙醇 | 613.7 | / |
| 溶剂* | 水 | 115.1 | / |
| 总重 | 2002.2 | 100.0 |
*溶剂在制备工艺中被去除
实施例6本发明制备方法制备的缬沙坦胶囊(A)与诺华公司上市产品代文缬沙坦胶囊(R)的体外释放度对比
取实施例1制备的缬沙坦胶囊(A)与诺华公司上市产品代文缬沙坦胶囊(R)各12粒，按照溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录X C第一法)进行操作：分别量取1000mL溶出介质(水、pH1.2盐酸溶液、pH4.5的枸橼酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐溶液)，转速为每分钟100转，依法操作，经取样点(其中pH1.2取样点为10min、20min、45min、120min，pH4.5取样点为5min、10min、15min、120min，pH6.8取样点为15min，水中取样点为5min、15min、60min、360min)时，各取溶液10mL，并同时补充相同温度及体积的溶出介质，滤过，精密量取续滤液适量，加溶出介质定量稀释制成一定浓度的缬沙坦的溶液，高效液相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录V D)测定，色谱条件为，流动相：乙腈-水-磷酸(500∶500∶1)，流速1.0ml/min，波长230nm，柱号：217210柱子规格：4.6×250mm，柱压：90～100bar，柱温：30℃；另精密称取缬沙坦对照品(自制，批号：120403，纯度为99.8％)，用溶出介质溶解并定量稀释制成每1mL中约含一定浓度的缬沙坦的溶液，同法测定，分别计算每粒缬沙坦胶囊在不同时间点的溶出量。测定结果见表19。
表19缬沙坦胶囊A和R的平均累积溶出度测定结果(n＝12)
由表19结果可知，A和R产品在水、pH1.2盐酸溶液、pH4.5的枸橼酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐溶液中，f2因子均大于50，说明A和R的体外释放曲线相似。
实施例7本发明制备方法制备的缬沙坦胶囊(A)与诺华公司上市产品代文缬沙坦胶囊(R)的加速试验稳定性研究对比
取缬沙坦胶囊A和R，对其进行铝塑泡罩包装后，于温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置，于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，检查其性状、含量、溶出度及有关物质，其结果如表20所示。
表20缬沙坦胶囊A和R的加速试验稳定性数据
表20结果显示：按本发明制得的缬沙坦胶囊(A)在温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置6个月，本品有关物质、溶出度及含量测定均未见显著变化，而诺华公司上市产品代文缬沙坦胶囊(R)的体外释放度显著降低，有关物质呈上升趋势。本发明制得的缬沙坦胶囊(A)的稳定性好于诺华公司上市产品代文缬沙坦胶囊(R)。
实施例8本发明制备方法制备的缬沙坦片(A)(B)与诺华公司上市产品代文缬沙坦片(R)的体外释放度对比
取实施例2制备的缬沙坦片(A)，实施例3制备的缬沙坦片(B)与诺华公司上市产品代文缬沙坦片(R)各12片，按照溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录X C第二法)进行操作：分别量取1000mL溶出介质(水、pH1.2盐酸溶液、pH4.5的枸橼酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐溶液)，转速为每分钟100转，依法操作，经取样点(其中pH1.2取样点为10min、20min、45min、90min，pH4.5取样点为5min、10min、20min、60min，pH6.8取样点为15min，水中取样点为10min、30min、60min、180min)时，各取溶液10mL，并同时补充相同温度及体积的溶出介质，滤过，精密量取续滤液适量，加溶出介质定量稀释制成一定浓度的缬沙坦的溶液，高效液相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录V D)测定，色谱条件为，流动相：乙腈-水-磷酸(500∶500∶1)，流速1.0ml/min，波长230nm，柱号：217210柱子规格：4.6×250mm，柱压：90～100bar，柱温：30℃；另精密称取缬沙坦对照品(自制，批号：120403，纯度为99.8％)，用溶出介质溶解并定量稀释制成每1mL中约含一定浓度的缬沙坦的溶液，同法测定，分别计算每片缬沙坦片在不同时间点的溶出量。测定结果见表21。
表21缬沙坦片A、B和R的平均累积溶出度测定结果(n＝12)
由表21结果可知，A、B和R产品在水、pH1.2盐酸溶液、pH4.5的枸橼酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐溶液中，f2因子均大于50，说明A、B均和R的体外释放曲线相似。
实施例9本发明制备方法制备的缬沙坦片(A)(B)与诺华公司上市产品代文缬沙坦片(R)的加速试验稳定性研究对比
取缬沙坦片A、B和R，对其进行铝塑泡罩包装后，于温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置，于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，检查其性状、含量、溶出度及有关物质，其结果如表22所示。
表22缬沙坦片A、B和R的加速试验稳定性数据
表22结果显示：按本发明制得的缬沙坦片(A)、(B)在温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置6个月，本品有关物质、溶出度及含量测定均未见显著变化，而诺华公司上市产品代文缬沙坦片(R)的体外释放度显著降低，有关物质呈上升趋势。本发明制得的缬沙坦片(A)、(B)的稳定性好于诺华公司上市产品代文缬沙坦片(R)。
实施例10本发明制备方法制备的缬沙坦氢氯噻嗪片(A)(B)与诺华公司上市产品复代文缬沙坦片(R)的体外释放度对比
取实施例4制备的缬沙坦片(A)，实施例5制备的缬沙坦氢氯噻嗪片(B)与诺华公司上市产品复代文缬沙坦氢氯噻嗪片(R)各12片，按照溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录X C第二法)进行操作：分别量取1000mL溶出介质(水、pH1.2盐酸溶液、pH4.5的枸橼酸盐缓冲液、pH4.0的枸橼酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐溶液)，转速为每分钟100转，依法操作，经取样点(其中pH1.2取样点为5min、10min、15min、20min、45min、90min、120min，pH4.5取样点为5min、15min、45min，pH4.0取样点为5min、15min、45min，pH6.8取样点为15min，水中取样点为5min、10min、15min、45min、180min)时，各取溶液10mL，并同时补充相同温度及体积的溶出介质，滤过，精密量取续滤液适量，加溶出介质定量稀释制成一定浓度的缬沙坦氢氯噻嗪的溶液，高效液相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录V D)测定，色谱条件为，流动相：乙腈-水(1∶1)磷酸调节pH至2.7，流速1.0mi/min，波长230nm、273nm，柱号：HX102763柱子规格：4.6×250mm，柱压：50～70bar，柱温：30℃；另精密称取缬沙坦对照品(自制，批号：120403，纯度为99.8％)，用溶出介质溶解并定量稀释制成每1mL中约含一定浓度的缬沙坦的溶液，同法测定，另精密称取氢氯噻嗪对照品(中国药品生物检定所，批号：100309-201103，纯度为99.8％)，用溶出介质溶解并定量稀释制成每1mL中约含一定浓度的氢氯噻嗪的溶液，同法测定，分别计算每片缬沙坦氢氯噻嗪片在不同时间点的溶出量。测定结果见表23、24。
表23缬沙坦氢氯噻嗪片A、B和R中缬沙坦的平均累积溶出度测定结果(n＝12)
由表23结果可知，A、B和R产品在水、pH1.2盐酸溶液、pH4.5的枸橼酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐溶液中，f2因子均大于50，说明A、B均和R中缬沙坦的体外释放曲线相似。
表24缬沙坦氢氯噻嗪片A、B和R中氢氯噻嗪的平均累积溶出度测定结果(n＝12)
由表24结果可知，A、B和R产品在水、pH1.2盐酸溶液、pH4.5的枸橼酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐溶液中，f2因子均大于50，说明A、B均和R中氢氯噻嗪的体外释放曲线相似。
实施例11本发明制备方法制备的缬沙坦氢氯噻嗪片(A)(B)与诺华公司上市产品复代文缬沙坦氢氯噻嗪片(R)的加速试验稳定性研究对比
取缬沙坦氢氯噻嗪片A、B和R，对其进行铝塑泡罩包装后，于温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置，于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，检查其性状、含量、溶出度及有关物质，其结果如表25所示。
表25缬沙坦氢氯噻嗪片A、B和R的加速试验稳定性数据
表25结果显示：按本发明制得的缬沙坦氢氯噻嗪片(A)、(B)在温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置6个月，本品有关物质、溶出度及含量测定均未见显著变化，而诺华公司上市产品复代文缬沙坦氢氯噻嗪片(R)的体外释放度显著降低，有关物质未见显著变化。本发明制得的缬沙坦氢氯噻嗪片(A)、(B)的稳定性好于诺华公司上市产品复代文缬沙坦氢氯噻嗪片(R)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种含有缬沙坦的药物颗粒，配方组成如下：
其中，粘合剂选自：PVP K30，用量占药物组合物总重的0～5％。
其中，填充剂选自：微晶纤维素、乳糖中的一种或两种以上，用量占药物组合物总重的20～60％。
其中，崩解剂选自：交联聚维酮及羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素中的一种或两种以上，其中交联聚维酮用量占药物组合物总重的5～10％，另一种或多种崩解剂的总用量为交联聚维酮用量的1～3倍，且崩解剂总用量为10～20％。
其中，增溶剂选自：十二烷基硫酸钠，用量占药物组合物总重的0～1％。
其中，溶剂为水。
2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，崩解剂由交联聚维酮及另一种崩解剂组成，其中交联聚维酮用量占药物组合物总重的5～10％，另一种崩解剂的总用量为交联聚维酮用量的1～3倍，且崩解剂总用量为10～20％。
3.由权利要求1所述药物颗粒制备的胶囊，其特征在于，配方组成如下：
A、含药颗粒：
B、胶囊填充：
4.由权利要求1所述药物颗粒制备的片剂，其特征在于，配方组成如下：
A、含药颗粒：
B、素片
C、包衣
5.由权利要求1所述药物颗粒制备的片剂，其特征在于，配方组成如下：
A、含药颗粒：
B、素片
C、包衣
6.权利要求1所述的药物颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取占药物组合物总重的5～10％的交联聚维酮及其他原辅材料，过80目筛，备用；
(2)称取聚维酮K30溶于适量纯化水中，搅拌至澄清液体，边搅拌边加入十二烷基硫酸钠，搅拌均匀，备用；
(3)将步骤(1)(2)所得通过湿法制粒，得到含药颗粒。
7.权利要求4所述的胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
含药颗粒的制备：
取54g PVP K30加入2000g纯化水中，搅拌至澄清，边搅拌边加入十二烷基硫酸钠，搅拌至溶解待用；按表1处方称取原辅料，过80目筛，将处理好的原辅料投入湿法制粒机中，干混5～10min，缓慢加入配制好的粘合剂溶液，搅拌速度3～5r/min、切割速度3～5r/min，湿混3～6min，出料，置摇摆制粒机18目制颗粒。将湿颗粒置55℃的干燥箱中，干燥5～7小时，至水分小于3％，16目整粒，用PE袋封装，称量得到缬沙坦颗粒1613.0g，
胶囊填充：
取上述缬沙坦颗粒，加入配方量的气相微粉硅胶和滑石粉混合均匀，填充胶囊，折合每粒胶囊内容物183.7mg，每粒缬沙坦胶囊含缬沙坦80mg。
8.权利要求5所述片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
含药颗粒的制备：
取54.0g PVP K30加入2000g纯化水中，搅拌至澄清，边搅拌边加入十二烷基硫酸钠，搅拌至溶解待用；按表3处方称取原辅料，过80目筛，将处理好的原辅料投入湿法制粒机中，干混5～10min，缓慢加入配制好的粘合剂溶液，搅拌速度3～5r/min、切割速度3～5r/min，湿混3～6min，出料，置摇摆制粒机20目制颗粒。将湿颗粒置55℃的干燥箱中，干燥5～7小时，至水分小于3％，18目整粒，用PE袋封装，称量得到缬沙坦含药颗粒1675.0g，
素片的制备：
取上述缬沙坦颗粒，加入适量的气相微粉硅胶和滑石粉混合均匀，控制硬度范围5～7kg压片，制成素片，
包衣：
将95％药用乙醇和水混合均匀，边搅拌边加入包衣粉，匀质5～10min，继续搅拌备用。称取将上述缬沙坦素片，置于有孔包衣机中，风机频率20～40Hz、进风温度40～50℃、物料温度35～45℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速9～13转/分钟进行包衣，直至包衣液喷完。包衣液喷完后，在有孔包衣锅中继续干燥至水分小于3.0％。收集包衣片，用PE袋封装，称量得到缬沙坦片1690.0g。
9.权利要求6所述片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
含药颗粒的制备：
取54.0g PVP K30加入2000g纯化水中，搅拌至澄清，边搅拌边加入十二烷基硫酸钠，搅拌至溶解待用；按表6处方称取原辅料，过80目筛，将处理好的原辅料投入湿法制粒机中，干混5～10min，缓慢加入配制好的粘合剂溶液，搅拌速度3～5r/min、切割速度3～5r/min，湿混3～6min，出料，置摇摆制粒机20目制颗粒，将湿颗粒置55℃的干燥箱中，干燥5～7小时，至水分小于3％，18目整粒，用PE袋封装，称量得到缬沙坦含药颗粒1675.0g，
素片的制备：
将上述缬沙坦颗粒，加入适量的交联羧甲基纤维素钠、气相微粉硅胶和滑石粉混合均匀，控制硬度范围5～7kg压片，制成素片，
包衣：
将配方量的药用乙醇和水混合均匀，边搅拌边加入包衣粉，匀质5～10min，继续搅拌备用。称取将上述缬沙坦片，置于有孔包衣机中，风机频率20～40Hz、进风温度40～50℃、物料温度35～45℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速9～13转/分钟进行包衣，直至包衣液喷完。包衣液喷完后，在有孔包衣锅中继续干燥至水分小于3.0％，收集包衣片，用PE袋封装，称量得到缬沙坦片1745.1g。
10.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，除了含有活性成分缬沙坦以外，还含有至少一种降压药，所述降压药选自：氢氯噻嗪、氨氯地平。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410100510.6A CN103816134B (zh) | 2014-03-18 | 2014-03-18 | 一种缬沙坦药物组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410100510.6A CN103816134B (zh) | 2014-03-18 | 2014-03-18 | 一种缬沙坦药物组合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103816134A true CN103816134A (zh) | 2014-05-28 |
| CN103816134B CN103816134B (zh) | 2016-05-04 |
Family
ID=50751622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410100510.6A Active CN103816134B (zh) | 2014-03-18 | 2014-03-18 | 一种缬沙坦药物组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103816134B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104666274A (zh) * | 2015-01-30 | 2015-06-03 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种缬沙坦胶囊的制备方法 |
| CN106619618A (zh) * | 2016-12-28 | 2017-05-10 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种缬沙坦药物组合物及其制备方法 |
| CN107095862A (zh) * | 2017-06-27 | 2017-08-29 | 乐普恒久远药业有限公司 | 一种缬沙坦胶囊及其制备方法 |
| CN108553435A (zh) * | 2018-06-08 | 2018-09-21 | 华益药业科技(安徽)有限公司 | 一种缬沙坦片及其制备方法 |
| CN108567759A (zh) * | 2018-07-26 | 2018-09-25 | 北京百奥药业有限责任公司 | 一种缬沙坦氢氯噻嗪片及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101829111A (zh) * | 2010-05-23 | 2010-09-15 | 浙江华海药业股份有限公司 | 含有缬沙坦的固体制剂及其制备方法 |
| CN102266307A (zh) * | 2011-08-01 | 2011-12-07 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种缬沙坦胶囊及其制备方法 |
-
2014
- 2014-03-18 CN CN201410100510.6A patent/CN103816134B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101829111A (zh) * | 2010-05-23 | 2010-09-15 | 浙江华海药业股份有限公司 | 含有缬沙坦的固体制剂及其制备方法 |
| CN102266307A (zh) * | 2011-08-01 | 2011-12-07 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种缬沙坦胶囊及其制备方法 |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104666274A (zh) * | 2015-01-30 | 2015-06-03 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种缬沙坦胶囊的制备方法 |
| CN104666274B (zh) * | 2015-01-30 | 2017-06-16 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种缬沙坦胶囊的制备方法 |
| CN106619618A (zh) * | 2016-12-28 | 2017-05-10 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种缬沙坦药物组合物及其制备方法 |
| CN106619618B (zh) * | 2016-12-28 | 2019-12-13 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种缬沙坦药物组合物及其制备方法 |
| CN107095862A (zh) * | 2017-06-27 | 2017-08-29 | 乐普恒久远药业有限公司 | 一种缬沙坦胶囊及其制备方法 |
| CN108553435A (zh) * | 2018-06-08 | 2018-09-21 | 华益药业科技(安徽)有限公司 | 一种缬沙坦片及其制备方法 |
| CN108567759A (zh) * | 2018-07-26 | 2018-09-25 | 北京百奥药业有限责任公司 | 一种缬沙坦氢氯噻嗪片及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103816134B (zh) | 2016-05-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103816134A (zh) | 一种缬沙坦药物组合物及其制备方法 | |
| WO2014104671A1 (ko) | 테모졸로미드를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| CN103830184A (zh) | 非布索坦的固体分散系统及其制备方法和制药应用 | |
| CN103142494B (zh) | 奥硝唑口服制剂及其制备方法 | |
| WO2012159511A1 (zh) | 阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物 | |
| Ghule et al. | Evaluation of Binding Properties of Evaluation of Binding Properties of Eulophia campestris Wall. Mucilage all. Mucilage | |
| CN112137966A (zh) | 一种布洛芬颗粒剂及其制备方法 | |
| CN107213127A (zh) | 一种瑞戈非尼固体分散体及其制剂 | |
| CN101099762B (zh) | 珍菊降压缓释制剂 | |
| CN106511291A (zh) | 一种盐酸阿考替胺缓释片剂及其制备方法 | |
| CN102274162A (zh) | 一种含有难溶性药物和亲水凝胶材料的固体组合物及其制备方法 | |
| CN102885774B (zh) | 普拉格雷组合物及其制备方法 | |
| CN106668016B (zh) | 阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂及其制备方法 | |
| JP2020518611A (ja) | 水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された組成物 | |
| CN100569223C (zh) | 琥珀酸舒马普坦速崩片及其制备方法 | |
| CN111467317B (zh) | 一种含有阿托伐他汀钙的药物组合物及其制备方法 | |
| CN114533677A (zh) | 固体分散体、制剂、其制备方法及其应用 | |
| CN101244068B (zh) | 雪胆素缓释制剂 | |
| CN104644601B (zh) | 一种卡培他滨片剂 | |
| Kumar et al. | Formulation and evaluation of nizatidine fast dissolving tablets | |
| CN104644589A (zh) | 一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备工艺 | |
| CN112057427A (zh) | 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法 | |
| CN102641253A (zh) | 缬沙坦缓释片及其制备方法 | |
| CN115531350B (zh) | 一种阿齐沙坦胶囊及其制备方法 | |
| CN115089550B (zh) | 一种枸橼酸莫沙必利颗粒的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |