CN104666274B

CN104666274B - 一种缬沙坦胶囊的制备方法

Info

Publication number: CN104666274B
Application number: CN201510051916.4A
Authority: CN
Inventors: 祝贺; 刘博雅; 蒋玲敏; 邹江; 杨琰; 王文峰; 刘蕴秀
Original assignee: China Resources Saike Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: China Resources Saike Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-01-30
Filing date: 2015-01-30
Publication date: 2017-06-16
Anticipated expiration: 2035-01-30
Also published as: CN104666274A

Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种缬沙坦胶囊及其制备方法。本发明所述的药物组合物，由以下单位为重量百分比的原料加工制成：缬沙坦50～100份，填充剂20～60份，崩解剂5～30份，粘合剂5‑30份，增溶剂0.1～0.5份。本发明所涉及的缬沙坦胶囊及其制备方法，产品工艺稳定，产品质量可靠，具有较好的溶出度，批内差异较小，能够满足工业化大生产的需要。

Description

一种缬沙坦胶囊的制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种缬沙坦胶囊的制备方法，包括一种缬沙坦原料药的预处理方法，以处理后的缬沙坦制备胶囊可以明显降低胶囊的批内差异。

技术背景

高血压是威胁人类健康的最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素。目前全世界超过三分之一的成年人有高血压，这一比率随着年龄增长而增长，在超过五十岁的人中高达50％。2004年10月12日国务院新闻办新闻发布会上发布的“中国居民营养与健康状况调查报告”中指出：我国成人高血压患病率为18.8％，估计全国现患病人数为1.6亿，比1991年增加7000多万，而人群高血压知晓率、治疗率和控制率仅为30.2％、24.7％和6.1％。这些数字使我国成为世界上高血压危害最严重的国家之一。而且，这种升高的势头仍然在持续。1998年，我国脑血管病居城市居民死亡原因的第二位，在农村居首位。全国每年死亡超过100万，存活的患者约500万～600万，其中75％以上留有不同程度的残疾，给个人、家庭和社会造成了沉重的负担。统计资料还显示，高血压治疗率城市为17.4％，农村为5.4％，控制率(经治疗收缩压<140mmHg，舒张压<90mmHg)仅2.9％。从上述统计数字可以看出我国高血压患病率不断增高，但治疗率、控制率低，形成巨大的反差。据WHO预测，到2020年非传染性疾病将占我国死亡原因的79％，其中心血管病将占首位。为了遏制这一心血管病高峰的到来，大力开展高血压病的防治，积极治疗高血压患者，已刻不容缓。

20世纪80年代开发的ACE抑制剂是一类很有效的降血压药物，但是他有着不可克服的不良反应，如非剂量相关的刺激性干咳(5％～20％),咽、喉、呼吸道和肺等致命性血管神经性水肿等。缬沙坦是一种口服有效的特异性强的血管紧张素(AT)Ⅱ受体拮抗剂，它选择性的作用于AT1型受亚型,具有全新的降压机制，无促进缓激肽和P物质生成的作用，因而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂不像ACE抑制剂那样能引起咳嗽。并且高血压患者服用缬沙坦，在血压下降时不影响心率。

英文名称：Valsartan；

化学名称:N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸；

分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃；分子量435.53；结构式：

缬沙坦的制剂在国外上市销售的均为片剂，而在国内上市销售的为胶囊剂。通过对诺华生产的代文(缬沙坦胶囊)进行溶出曲线测定，发现同一批胶囊各个时间的溶出度差异较大，即批内差异较大(具体数据见实施例7)。由于缬沙坦是高变异性的药物，生物利用度在个体间和个体内的变异系数大于30％；因此，减少制剂批内的差异显得尤其重要。

缬沙坦是一种堆密度小且在水中难溶的药物。按照常规思路，减小难溶性药物的粒径可以起到加快溶出的作用。但是在实际处方工艺的研究中我们发现缬沙坦堆密度越小，粒度越细，制备出来的胶囊溶出批内差异较大。根据溶出实验的观察发现缬沙坦胶囊的内容物出现发粘成团的现象，由于处方中辅料无遇水发粘的性质，因此判断由于缬沙坦遇水发粘导致其在溶出过程中出现发粘成团的现象。在解决溶出批内差异的探索中，我们发现提高缬沙坦的粒径可以有效降低缬沙坦胶囊的溶出批内差异。在进一步的探索研究中我们采用干法制粒和湿法制粒的工艺对缬沙坦原料药进行预处理，惊奇发现不是单纯提高缬沙坦的粒径就可以有效降低缬沙坦胶囊的批内差异。采用湿法制粒的预处理方式，能更好的降低缬沙坦胶囊溶出曲线的批内差异。

我们对比了两种制粒方式处理的缬沙坦原料药。发现以干法制粒和湿法制粒制备的缬沙坦原料药虽然粒度测定无明显差异，但是粉体学性质(如堆密度和流动性)有较大的差异。具体数据如下表：

由以上数据分析，干法制粒的工艺是将缬沙坦粉末进行挤压，生成缬沙坦颗粒。由于是干挤的方式，微小颗粒与微小颗粒由于挤压生成的缬沙坦颗粒为二级颗粒，颗粒外部不圆整，流动性差，颗粒内部空隙较大，水容易侵润到颗粒内部，导致缬沙坦颗粒仍然很粘，溶出批内差异大。采用湿法制粒工艺时，由于湿法制粒的工艺加入水后，部分溶解缬沙坦，同时由于制粒机搅拌挤压，有效的降低了缬沙坦颗粒的内部空隙，水不容易侵润到颗粒内部，同时颗粒外部较干法制粒圆整；流动性有了较大的改善。

因此，将缬沙坦进行预处理，得到较为规整的缬沙坦，减少其与水接触的几率而降低缬沙坦胶囊批内差异。

对于缬沙坦的制剂国内外专利中均采用交联聚维酮作为崩解剂。考虑到交联聚维酮易吸水，长时间储存有吸水固结的风险，所以考虑使用羧甲淀粉钠作为崩解剂。通过调整羧甲淀粉钠合适的比例，能够获得符合溶出度等质量标准的产品。

但是，现有的技术均没有提及缬沙坦胶囊(代文)批间差异大的问题，而通过预处理缬沙坦可以改善胶囊产品的批内差异。

发明内容

本发明的目的在于提供一种缬沙坦胶囊的制备方法，降低缬沙坦胶囊的批内差异，减少溶出曲线测定时的溶出度的变异性(RSD％)。

本发明所述的制备方法的特点在于，将缬沙坦先进行预处理，改善原料药的物理性质，使缬沙坦的表面更加圆整。在进行溶出度测定时，胶囊壳破裂后，不规则的原料药与水接触后发粘，导致胶囊粒与粒之间溶出度差异较大，通过湿法制粒，能够降低这种差异。

本发明所述的缬沙坦预处理的方式可以通过干法制粒或湿法制粒，而本发明中优选方式为湿法制粒。

本发明的缬沙坦胶囊的制备方法，包括以下步骤：

1)缬沙坦预处理：将缬沙坦先进行干法或者湿法预处理；

2)过筛：将微晶纤维素、羧甲淀粉钠过30目筛，备用；

3)粘合剂的配制：将十二烷基硫酸钠、聚维酮配制成聚维酮溶液；

4)制粒与干燥：将预处理后的缬沙坦、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入至流化床内，使用聚维酮溶液进行一步制粒，干燥；

5)整粒；

6)灌装胶囊；

7)包装。

其中，步骤1缬沙坦湿法预处理：将缬沙坦加入至湿法制粒机中，称取纯化水，喷至缬沙坦上，制粒，干燥，整粒，过筛，备用。

其中，缬沙坦和纯化水的重量比为1.25-2：1。

其中，缬沙坦和纯化水的重量比为1.5-2：1。

优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：

1)缬沙坦预处理：将缬沙坦加入至湿法制粒机中，称取0.5-0.67倍重量纯化水，喷至缬沙坦上，制粒，干燥，整粒，过筛，备用；

2)过筛：将微晶纤维素、羧甲淀粉钠过30目筛，备用；

3)粘合剂的配制：将处方量的聚维酮加入至处方量的纯化水中，搅拌至澄清后再加入十二烷基硫酸钠，充分搅拌至溶液澄清；

4)制粒与干燥：将预处理后的缬沙坦、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入至流化床内，使用20％聚维酮溶液进行一步制粒，进行干燥，干燥至颗粒水分在1-4％的范围内，即可停止干燥；

5)整粒；

6)充填：以1号或2号胶囊壳灌装胶囊，控制装量在±5％范围内，

7)包装。

进一步优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：

1)缬沙坦预处理：将缬沙坦置于湿法制粒机中，称取0.5-0.67倍重量纯化水，将水均匀的喷洒在湿法制粒机内，喷液完成后，制粒3min，流化床或烘箱干燥，干燥温度为40℃，整粒，过筛，备用；

2)过筛：将微晶纤维素、羧甲淀粉钠过30目筛，备用；

5)整粒；

7)包装。

湿法制粒制备出来的缬沙坦颗粒粒度控制在D10小于5um，D50在20um～45um，D90在70um～150um；堆密度控制大于0.38g/ml。

本发明另一个目的在于提供缬沙坦胶囊的配方组成。

本发明的配方是经过优选得到的，特别是对崩解剂进行大量选择。现有的缬沙坦制剂普遍采用交联聚维酮作为崩解剂。但是经过研究发现，交联聚维酮易吸水，长时间储存有吸水固结的风险，而缬沙坦具有遇水容易发粘的特点，因此会影响到制剂的溶出度和稳定性。本发明选择一种吸湿性较弱的崩解剂，降低缬沙坦胶囊在高湿环境中对溶出度的影响，经过筛选发现选用羧甲淀粉钠作为崩解剂，可以解决上述问题。通过调整羧甲淀粉钠合适的比例，能够获得符合溶出度等质量标准的产品。

本发明所述缬沙坦胶囊，由以下重量份的原料加工制成：

以上组成中，缬沙坦是主药成分，填充剂优选微晶纤维素，崩解剂优选羧甲淀粉钠，粘合剂优选聚维酮，增溶剂优选十二烷基硫酸钠。

由于缬沙坦遇水发粘，而交联聚维酮易吸水，本发明的目的在于选择一种吸湿性较弱的崩解剂，降低缬沙坦胶囊在高湿环境中对溶出度的影响。经过优选发现，选用羧甲淀粉钠作为崩解剂可以解决上述问题。

优选的，本发明所述的缬沙坦胶囊，由以下原料加工组成：

本发明所述的缬沙坦胶囊的组分中，十二烷基硫酸钠是溶解于聚维酮的粘合剂中，在一步制粒的过程中加入。

本发明改进之处主要在于，在工艺方面，本发明通过对缬沙坦进行预处理，得到较为规整的缬沙坦，减少其与水接触的几率而降低缬沙坦胶囊批内差异，减少溶出曲线测定时的溶出度的变异性(RSD％)。在配方方面，本发明通过对崩解剂的改进，解决了缬沙坦制剂长时间放置容易吸水发粘的问题，，提高药品的质量和稳定性，延长保质期。

附图说明

图1：实施例1的胶囊的溶出曲线图

图2：实施例2的胶囊的溶出曲线图

图3：实施例3的胶囊的溶出曲线图

图4：实施例4的胶囊的溶出曲线图

图5：实施例5的胶囊的溶出曲线图

图6：实施例6的胶囊的溶出曲线图

图7：实施例7的胶囊的溶出曲线图

具体实施方式：

通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。

实施例1

处方为(规格80mg，每1000粒量计)；

将物料微晶纤维素和羧甲淀粉钠过30目筛网备用；将处方量的聚维酮加入至处方量的纯化水中，搅拌至澄清后再加入十二烷基硫酸钠，充分搅拌至溶液澄清；将缬沙坦、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入至流化床内，使用聚维酮溶液进行一步制粒；整粒；灌装胶囊。测定pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线，结果如下：

时间	1	2	3	4	5	6	平均值	RSD
									10min	21.97	18.14	48.02	23.38	38.69	23.20	28.90	40.59
15min	30.48	23.11	52.72	30.61	51.22	27.44	35.93	35.43
									30min	55.87	43.97	76.87	55.15	74.57	45.59	58.67	24.00
60min	78.56	66.79	87.95	71.26	93.81	59.11	76.25	17.19
									120min	91.38	85.73	90.82	91.22	94.20	88.16	90.25	3.25

由上表和图1可见，同一批颗粒灌装后的胶囊在测定溶出时差异较大，考虑到缬沙坦遇水容易变粘，粉末更易与水接触，可能是因为未制成粒的缬沙坦在不同的胶囊内分布不匀，与水接触的程度不同，导致有的胶囊溶出变缓。

实施例2

处方为(规格80mg，每1000粒量计)；

制备方法：

首先将缬沙坦进行预处理，预处理方式为压辊碾压：称取一定量的缬沙坦，将缬沙坦通过干法制粒机的碾压辊，压辊压力设定为设备最小值约10kg/cm²，碾压后通过1mm二级圆孔筛网整粒，整理后粉碎过筛，得到预处理后的缬沙坦。

将物料微晶纤维素和羧甲淀粉钠过30目筛网备用；将处方量的聚维酮加入至处方量的纯化水中，搅拌至澄清后再加入十二烷基硫酸钠，充分搅拌至溶液澄清，得聚维酮溶液；将预处理后的缬沙坦、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入至流化床内，使用聚维酮溶液进行一步制粒；整粒；灌装胶囊。测定pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线，结果如下：

时间

1

2

3

4

5

6

平均值

RSD

10min	22.51	28.27	25.55	22.97	24.25	30.34	25.65	12.06
									15min	32.55	39.79	33.90	31.77	31.14	42.13	35.21	13.08
30min	56.51	59.54	50.84	49.33	47.29	61.30	54.14	10.68
									60min	83.22	81.08	68.89	66.56	66.85	77.49	74.02	10.11
120min	91.05	93.14	88.96	90.12	89.86	92.05	90.86	1.69

由上表和图2可见，缬沙坦经过预处理能够显著降低缬沙坦胶囊的批内差异，但由于经过干法制粒机碾压时，缬沙坦是薄而透明的片，与一般的缬沙坦性状不一致，加之碾压的压力已经是干法制粒机所能使用的最小值，无法继续降低压力，所以决定放弃干法制粒的预处理方式。

实施例3

处方为(规格80mg，每1000粒量计)；

制备方法：

首先将缬沙坦进行预处理，预处理方式为湿法制粒：称取一定量的缬沙坦，将缬沙坦加入至湿法制粒机内，称取重量比缬沙坦：纯化水＝2:1的纯化水，以50g/min的速度均匀的喷入湿法制粒机内，制粒3min，干燥，整粒，过筛，得到预处理后的缬沙坦。

将物料微晶纤维素和羧甲淀粉钠过30目筛网备用；将聚维酮与十二烷基硫酸钠配成20％的聚维酮溶液；将预处理后的缬沙坦、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入至流化床内，使用聚维酮溶液进行一步制粒；整粒；灌装胶囊。测定pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线，结果如下：

时间	1	2	3	4	5	6	平均值	RSD
									10min	24.96	25.64	22.55	25.88	23.54	22.76	24.22	6.04
15min	37.86	38.69	33.92	36.44	34.28	36.07	36.21	5.23

30min	54.38	52.58	48.63	50.34	47.73	51.52	50.86	4.88
									60min	76.88	75.86	73.03	74.72	74.27	74.63	74.90	1.78
120min	95.85	95.41	95.24	91.65	94.00	93.91	94.34	1.63

实施例4

处方为(规格80mg，每1000粒量计)；

制备方法：

首先将缬沙坦进行预处理，预处理方式为湿法制粒：称取一定量的缬沙坦，将缬沙坦加入至湿法制粒机内，称取重量比缬沙坦：纯化水＝1.5:1的纯化水，以50g/min的速度均匀的喷入湿法制粒机内，制粒3min，干燥，整粒，过筛，得到预处理后的缬沙坦。

时间	1	2	3	4	5	6	平均值	RSD
									10min	25.36	24.10	21.36	23.83	24.49	22.08	23.54	6.44
15min	36.62	32.73	32.84	31.70	33.46	31.93	33.21	5.38
									30min	62.24	58.83	57.63	55.69	56.47	59.83	58.45	4.09
60min	78.37	75.33	72.13	74.69	72.15	76.23	74.82	3.23
									120min	92.40	92.90	92.00	90.08	93.40	95.17	92.66	1.81

实施例5

处方为(规格80mg，每1000粒量计)；

制备方法：

首先将缬沙坦进行预处理，预处理方式为湿法制粒：称取一定量的缬沙坦，将缬沙坦加入至湿法制粒机内，称取重量比缬沙坦：纯化水＝1.2:1的纯化水，以50g/min的速度均匀的喷入湿法制粒机内，制粒3min，干燥，整粒，过筛，得到预处理后的缬沙坦。

时间	1	2	3	4	5	6	平均值	RSD
									10min	20.32	19.12	22.15	23.40	26.72	28.40	23.35	15.49
15min	34.30	31.23	30.70	35.10	39.18	38.81	34.89	10.34
									30min	57.82	52.67	47.52	54.22	59.53	55.85	54.60	7.78
60min	79.43	70.73	61.67	73.36	77.50	73.79	72.75	8.60
									120min	90.87	87.93	84.47	86.38	91.86	89.89	88.57	3.19

由实施例3、4、5中的表格和图3-5可见，随着加入纯化水量的增加，批内的差异在逐渐增大，最终确定最优的缬沙坦和纯化水的质量比＝2-1.5:1之间。

实施例6

进行了中试规模的放大批次试验，批量为7万粒。处方如下(规格为80mg，每1000粒处方量)：

制备方法：

1)缬沙坦预处理：将10kg缬沙坦放入湿法制粒机中，准备5kg纯化水，均匀的喷入湿法制粒机中，制粒3min，湿整粒，流化床干燥，干整粒，粉碎过筛。

2)将羧甲淀粉钠、微晶纤维素过30目筛；

3)将聚维酮、十二烷基硫酸钠配制成20％的聚维酮水溶液；

4)将缬沙坦(预处理)、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入至流化床中，以150g/min的速度均匀的喷入聚维酮水溶液，进行一步制粒；

5)聚维酮水溶液喷入完毕后，直接进行干燥，干燥终点以水分值1-4％判定；

6)水分测定合格后整粒；

7)充填；

8)包装。

9)测定缬沙坦胶囊在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线，结果见下表和图6：

时间	1	2	3	4	5	6	平均值	RSD
									10min	22.51	27.27	25.55	22.97	24.25	26.34	24.82	7.63
15min	32.55	33.79	33.9	31.77	31.14	34.13	32.88	3.80
									30min	53.51	52.54	50.84	53.33	52.29	54.3	52.80	2.27
60min	73.22	73.08	75.89	76.56	76.85	77.49	75.52	2.52
									120min	93.22	91.08	98.89	96.56	94.58	93.49	94.64	2.90

实施例7

缬沙坦胶囊(代文)在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线，见下表和图7

时间	1	2	3	4	5	6	平均值	RSD
									10min	15.23	14.59	39.47	14.89	15.57	26.68	21.07	48.14
15min	20.75	23.34	48.23	25.87	26.21	26.77	28.53	34.75
									30min	40.88	53.62	62.27	43.63	53.70	55.06	51.53	15.35
60min	64.45	74.91	80.94	68.26	82.12	74.06	74.12	9.32
									120min	88.96	87.63	92.94	90.97	92.97	91.77	90.87	2.39

实施例1-6与代文比较f2

序号	10min	15min	30min	60min	120min	f2
							代文	21.07	28.53	51.53	74.12	90.87	——
实施例1	28.90	35.93	58.67	76.25	90.25	61
							实施例2	25.65	35.21	54.14	74.02	90.86	70
实施例3	24.22	36.21	50.86	74.90	94.34	69
							实施例4	23.54	33.21	58.45	74.82	92.66	69
实施例5	23.35	34.89	54.60	72.75	88.57	72
							实施例6	24.82	32.88	52.80	75.52	94.64	74

药品：选用市售的缬沙坦胶囊(代文)，规格：80mg

通过f2比较可以发现，实施例1中虽然f2大于50，符合相似因子比较的要求，但批内差异较大，所以API需要经预处理。而实施例2-6也证明通过预处理API能够减小批内差异。

另外，对实施例1-6的颗粒进行了粉体学性质的测定，结果如下：

由粉体学测定结果可以看出，API经过预处理再进行一步制粒，不仅可以使颗粒表面的圆整度提高，降低胶囊内容物发粘成团的现象，还能够明显降低细粉的比例，进一步减少未成颗粒的缬沙坦细粉的量，彻底改善缬沙坦胶囊批内差异较大的问题。

实施例8

制备方法：

首先将缬沙坦进行预处理，预处理方式为湿法制粒：将缬沙坦加入至湿法制粒机内，称取0.5重量倍的纯化水，以50g/min的速度均匀的喷入湿法制粒机内，制粒3min，干燥，整粒，过筛，得到预处理后的缬沙坦；

将微晶纤维素和羧甲淀粉钠过30目筛网备用，将聚维酮与十二烷基硫酸钠配成20％的聚维酮溶液备用，将预处理后的缬沙坦、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入至流化床内，用聚维酮溶液进行一步制粒；整粒；灌装胶囊。

实施例9

制备方法：

实施例10

制备方法：

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种缬沙坦胶囊的制备方法，包括以下步骤：

2)过筛：将微晶纤维素、羧甲淀粉钠过30目筛，备用；

3)粘合剂的配制：将十二烷基硫酸钠、聚维酮配制成20％的聚维酮溶液：将聚维酮加入纯化水中，搅拌至澄清后再加入十二烷基硫酸钠，充分搅拌至溶液澄清，聚维酮溶液；

4)制粒与干燥：将预处理后的缬沙坦、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入至流化床内，使用聚维酮溶液进行一步制粒，进行干燥，干燥至颗粒水分在1-4％的范围内，即可停止干燥；

5)整粒；

6)充填：以1号或2号胶囊壳灌装胶囊，控制装量在±5％范围内；

7)包装；

其中，缬沙坦胶囊由以下重量份的成分制成：

2.根据权利要求1所述的制备方法，包括以下步骤：

2)过筛：将微晶纤维素、羧甲淀粉钠过30目筛，备用；

3)粘合剂的配制：将聚维酮加入至纯化水中，搅拌至澄清后再加入十二烷基硫酸钠，充分搅拌至溶液澄清，得到聚维酮溶液；

5)整粒；

7)包装。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，湿法制粒制备出来的缬沙坦颗粒粒度控制在D10小于5um，D50在20um～45um，D90在70um～150um；堆密度控制大于0.38g/ml。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缬沙坦胶囊由以下原料制成：

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缬沙坦胶囊由以下原料制成：

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

制备方法：

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

制备方法：

首先将缬沙坦进行预处理，预处理方式为湿法制粒：将缬沙坦加入至湿法制粒机内，称取重量比缬沙坦：纯化水＝1.5:1的纯化水，以50g/min的速度均匀的喷入湿法制粒机内，制粒3min，干燥，整粒，过筛，得到预处理后的缬沙坦；将微晶纤维素和羧甲淀粉钠过30目筛网备用；将聚维酮与十二烷基硫酸钠配成20％的聚维酮溶液；将预处理后的缬沙坦、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入至流化床内，用聚维酮溶液进行一步制粒；整粒；灌装胶囊。