CN106619618B

CN106619618B - 一种缬沙坦药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN106619618B
Application number: CN201611236116.0A
Authority: CN
Inventors: 吕会超; 常艳; 任丽萍; 邹江; 王文峰
Original assignee: China Resources Saike Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: China Resources Saike Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-12-28
Filing date: 2016-12-28
Publication date: 2019-12-13
Anticipated expiration: 2036-12-28
Also published as: CN106619618A

Abstract

本发明涉及一种缬沙坦药物组合物及其制备方法，所述组合物含有下述成分：(a)47‑48wt％的活性成分缬沙坦；(b)35‑36wt％的微晶纤维素；(c)8‑9wt％的羧甲基淀粉钠；(d)5‑6wt％的聚维酮；(e)1‑2wt％的十二烷基硫酸钠；和(f)0.5‑0.6wt％的硬脂酸镁。

Description

一种缬沙坦药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种缬沙坦药物组合物及其制备方法，包括一种缬沙坦颗粒的控制方法，以该颗粒灌装的缬沙坦胶囊可以明显降低缬沙坦胶囊在长期稳定性试验中溶出度降低的趋势，从而达到延长缬沙坦胶囊有效期的目的。

技术背景

高血压是威胁人类健康的最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素。目前全世界超过三分之一的成年人有高血压，这一比率随着年龄增长而增长，在超过五十岁的人中高达50％。2004年10月12日国务院新闻办新闻发布会上发布的“中国居民营养与健康状况调查报告”中指出：我国成人高血压患病率为18.8％，估计全国现患病人数为1.6亿，比1991年增加7000多万，而人群高血压知晓率、治疗率和控制率仅为30.2％、24.7％和6.1％。这些数字使我国成为世界上高血压危害最严重的国家之一。而且，这种升高的势头仍然在持续。1998年，我国脑血管病居城市居民死亡原因的第二位，在农村居首位。全国每年死亡超过100万，存活的患者约500万～600万，其中75％以上留有不同程度的残疾，给个人、家庭和社会造成了沉重的负担。统计资料还显示，高血压治疗率城市为17.4％，农村为5.4％，控制率(经治疗收缩压<140mmHg，舒张压<90mmHg)仅2.9％。从上述统计数字可以看出我国高血压患病率不断增高，但治疗率、控制率低，形成巨大的反差。据WHO预测，到2020年非传染性疾病将占我国死亡原因的79％，其中心血管病将占首位。为了遏制这一心血管病高峰的到来，大力开展高血压病的防治，积极治疗高血压患者，已刻不容缓。

20世纪80年代开发的ACE抑制剂是一类很有效的降血压药物，但是他有着不可克服的不良反应，如非剂量相关的刺激性干咳(5％～20％),咽、喉、呼吸道和肺等致命性血管神经性水肿等。缬沙坦是一种口服有效的特异性强的血管紧张素(AT)Ⅱ受体拮抗剂，它选择性的作用于AT1型受亚型,具有全新的降压机制，无促进缓激肽和P物质生成的作用，因而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂不像ACE抑制剂那样能引起咳嗽。并且高血压患者服用缬沙坦，在血压下降时不影响心率。

英文名称：Valsartan；

化学名称:N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸；

分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃；分子量435.53；结构式：

缬沙坦制剂在国外上市销售的均为片剂，而在国内上市销售的为胶囊剂。通过对缬沙坦胶囊长期稳定性试验的考察，缬沙坦胶囊随着时间的延长，溶出度下降趋势明显。这是国内上市的缬沙坦胶囊有效期定为24个月的主要原因。因此，通过研究解决缬沙坦胶囊溶出度降低的问题，进而有效延长缬沙坦胶囊的有效期是一件非常有意义的工作。

通常对于胶囊剂稳定性过程中溶出度降低的问题，解决的思路是控制胶囊的老化速率、控制胶囊内容物的水分进而减少内容物结块等。通过对长期稳定性试验的缬沙坦胶囊，重新装填新的胶囊壳后测定溶出度，发现胶囊壳不是引起溶出度降低的主要因素。长期稳定性试验的缬沙坦胶囊，内容物测定水分后没有明显变化，结块现象不明显。按照常规的思路，很难找到解决缬沙坦胶囊长期稳定性过程中溶出度降低的原因。现有的技术均没有提及缬沙坦胶囊溶出度降低的问题并有效解决。

发明内容

本发明的目的在于提供一种缬沙坦胶囊的制备方法，控制缬沙坦胶囊在长期稳定性试验中溶出度降低的趋势，从而达到延长缬沙坦胶囊有效期的目的。

本发明所述的制备方法的特点在于，令人惊异的发现通过控制总混前缬沙坦颗粒的粒度，能够减少缬沙坦胶囊在长期稳定性试验中的溶出度的降低。这种令人惊异的发现可能与缬沙坦颗粒大小和润滑剂硬脂酸镁之间的接触相关。与此同时，缬沙坦颗粒的大小可以直接影响充填的稳定性，进而影响含量及含均。因此，制定合适的中间体粒度标准是解决稳定性过程中溶出度降低问题的有效途径。

本发明所述的缬沙坦胶囊中缬沙坦颗粒的制备方式为通过湿法制粒中的一步制粒。

为此，本发明提供一种缬沙坦药物组合物，所述组合物含有下述成分：

(a)47-48wt％的活性成分缬沙坦；

(b)35-36wt％的微晶纤维素；

(c)8-9wt％的羧甲基淀粉钠；

(d)5-6wt％的聚维酮；

(e)1-2wt％的十二烷基硫酸钠；和

(f)0.5-0.6wt％的硬脂酸镁。

优选的，所述组合物含有下述成分：

(g)47.34wt％的活性成分缬沙坦；

(h)35.50wt％的微晶纤维素；

(i)8.87wt％的羧甲基淀粉钠；

(j)5.92wt％的聚维酮；

(k)1.78wt％的十二烷基硫酸钠；和

(l)0.59wt％的硬脂酸镁。

本发明还提供所述组合物的制备方法，所述方法，步骤如下：

(1)过筛：将微晶纤维素、羧甲淀粉钠过30目筛；

(2)粘合剂的配制：将十二烷基硫酸钠、聚维酮和水配制成聚维酮溶液；

(3)制粒与干燥：将缬沙坦、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入至流化床内，喷入聚维酮溶液进行一步制粒后，干燥；

(4)整粒，整理后的颗粒满足D50≥250um，平均粒径350～450um；

(5)将整粒后的颗粒与硬脂酸镁混合；

(6)灌装胶囊；

(7)包装。

该胶囊在48个月的长期稳定性试验中，溶出度大于80％。

优选的，本发明所述的制备方法，包括以下步骤：

(1)过筛：将微晶纤维素、羧甲淀粉钠过30目筛；

(4)整粒，整理后的颗粒满足D50≥250um，平均粒径350～450um；

(5)将整粒后的颗粒与硬脂酸镁混合；

(6)灌装胶囊；

(7)包装。

本发明所述的制备方法，其中整粒后的颗粒D50≥250um，

本发明所述的制备方法，优选的其中整粒后的颗粒平均粒径350～450um。

本发明的制备方法是通过筛选获得的，本发明的筛选过程如下：

按照如下处方和工艺制备缬沙坦胶囊：

将物料微晶纤维素和羧甲淀粉钠过30目筛网备用；将聚维酮与十二烷基硫酸钠加入水中配成聚维酮溶液；将缬沙坦、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入至流化床内，使用聚维酮溶液进行一步制粒；整粒；与硬脂酸镁混合；灌装胶囊；包装。

其中，对于整粒操作采用不同的筛网和整粒强度，制备得到的四种不同粒度分布的颗粒，如下表所示

序号	D50	平均粒径
			实施例1	≥580um	≥650um
实施例2	425um	600um
			实施例3	250um	425um
实施例4	180um	250um

对上述四种样品进行稳定性考察，令人惊异的发现，稳定性过程中的溶出度数据表明，实施例4的溶出度降低趋势明显。详细数据如下表所示

序号	0个月	12个月	24个月	36个月	48个月
						实施例1	95	92	92	90	90
实施例2	94	92	91	91	89
						实施例3	98	97	95	95	93
实施例4	100	90	85	78	70

经过筛选以及和对比实验，本发明意外的发现，本发明的存在以下优点：本发明制备的胶囊在48个月的长期稳定性试验中，溶出度大于80％。

具体实施方式：

通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。

实施例1

处方为(规格80mg，每10000粒量计)：

将物料微晶纤维素和羧甲淀粉钠过30目筛网备用；将聚维酮与十二烷基硫酸钠加入水中配成聚维酮溶液；将缬沙坦、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入至流化床内，使用聚维酮溶液进行一步制粒；整粒，整粒后的颗粒满足D50≥580um，平均粒径≥650um；与硬脂酸镁混合；灌装胶囊；包装。取10粒进行含量均匀度测量，A+1.80S＝13。

实施例2

处方为(规格80mg，每10000粒量计)：

将物料微晶纤维素和羧甲淀粉钠过30目筛网备用；将聚维酮与十二烷基硫酸钠加入水中配成聚维酮溶液；将缬沙坦、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入至流化床内，使用聚维酮溶液进行一步制粒；整粒，整粒后的颗粒满足D50＝425um，平均粒径＝600um；与硬脂酸镁混合；灌装胶囊；包装。取10粒进行含量均匀度测量，A+1.80S＝10。

实施例3处方为(规格80mg，每10000粒量计)：

将物料微晶纤维素和羧甲淀粉钠过30目筛网备用；将聚维酮与十二烷基硫酸钠加入水中配成聚维酮溶液；将缬沙坦、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入至流化床内，使用聚维酮溶液进行一步制粒；整粒，整粒后的颗粒满足D50＝250um，平均粒径＝425um；与硬脂酸镁混合；灌装胶囊；包装。取10粒进行含量均匀度测量，A+1.80S＝4.5。

实施例4

处方为(规格80mg，每1000粒量计)：

将物料微晶纤维素和羧甲淀粉钠过30目筛网备用；将聚维酮与十二烷基硫酸钠加入水中配成聚维酮溶液；将缬沙坦、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入至流化床内，使用聚维酮溶液进行一步制粒；整粒，整粒后的颗粒满足D50＝180um，平均粒径＝250um；与硬脂酸镁混合；灌装胶囊；包装。取10粒进行含量均匀度测量，A+1.80S＝3。

实施例5

将实施例1至实施例5的样品，进行长期稳定性试验，试验条件为温度为30℃±2℃，湿度为65％±10％。考察12个月、24个月、36个月和48个月的溶出度。溶出度条件为：

A.采用篮法测定，调整转篮底部距溶出杯底部距离为25±2mm；

B.溶出介质：以经脱气处理磷酸盐缓冲液(pH6.8)(取磷酸二氢钾6.80g与氢氧化钠0.90g,加水溶解成1000ml，调节pH至6.8)1000mL为溶剂；

C.温度：37±0.5℃；

D.转速：每分钟100转；

取样时间：30分钟。

溶出数据如下表所示：

从以上数据可以看出，虽然实施例1、实施例2、实施例3和实施例4的含量均匀度均符合中国药典的要求，即取10粒进行测量，A+1.80S≤15.0；但是实施例1和实施例2的含量均匀度明显劣于实施例3和实施例4。稳定性过程中的溶出度数据表明，实施例4的溶出度降低趋势明显。综合二个方面的数据，将颗粒的粒度范围控制在D50≥250um，平均粒径350～450um。

实施例6

进行了中试规模的放大批次试验，批量为10万粒。处方如下：

制备方法：

1)将羧甲淀粉钠、微晶纤维素过30目筛；

2)将聚维酮、十二烷基硫酸钠配制成20％的聚维酮水溶液；

3)将缬沙坦、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入至流化床中，以150g/min的速度均匀的喷入聚维酮水溶液，进行一步制粒；

4)聚维酮水溶液喷入完毕后，直接进行干燥，干燥终点以水分值1-4％判定；

5)水分测定合格后整粒；粒度范围：D50≥250um，平均粒径350～450um；

6)整粒后的颗粒与硬脂酸镁总混；

7)充填；

8)包装。

将实施例6的样品，进行长期稳定性试验，试验条件为温度为30℃±2℃，湿度为65％±10％。考察12个月、24个月、36个月和48个月的溶出度。溶出度条件为：

E.采用篮法测定，调整转篮底部距溶出杯底部距离为25±2mm；

F.溶出介质：以经脱气处理磷酸盐缓冲液(pH6.8)(取磷酸二氢钾6.80g与氢氧化钠0.90g,加水溶解成1000ml，调节pH至6.8)1000mL为溶剂；

G.温度：37±0.5℃；

H.转速：每分钟100转；

取样时间：30分钟。

溶出数据如下表所示：

序号	0个月	12个月	24个月	36个月	48个月
						实施例6	99	97	96	95	95

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种缬沙坦药物组合物的制备方法，其特征在于，由以下单位为重量比的成分加工制成：

(a)47-48wt％的活性成分缬沙坦；

(b)35-36wt％的微晶纤维素；

(c)8-9wt％的羧甲基淀粉钠；

(d)5-6wt％的聚维酮；

(e)1-2wt％的十二烷基硫酸钠；和

(f)0.5-0.6wt％的硬脂酸镁；

制备方法，步骤如下：

(1)过筛：将微晶纤维素、羧甲淀粉钠过30目筛；

(4)整粒，整粒后的颗粒满足D50≥250μ m ，平均粒径350～450μ m ；

(5)将整粒后的颗粒与硬脂酸镁混合；

(6)灌装胶囊；

(7)包装。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由以下单位为重量比的成分加工制成：

(a)47.34wt％的活性成分缬沙坦；

(b)35.50wt％的微晶纤维素；

(c)8.87wt％的羧甲基淀粉钠；

(d)5.92wt％的聚维酮；

(e)1.78wt％的十二烷基硫酸钠；和

(f)0.59wt％的硬脂酸镁；

制备方法，步骤如下：

1)过筛：将微晶纤维素、羧甲淀粉钠过30目筛；

2)粘合剂的配制：将十二烷基硫酸钠、聚维酮和水配制成聚维酮溶液；

3)制粒与干燥：将缬沙坦、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入至流化床内，喷入聚维酮溶液进行一步制粒后，干燥；

4)整粒，整粒后的颗粒满足D50≥250μ m ，平均粒径350～450μ m ；

5)将整粒后的颗粒与硬脂酸镁混合；

6)灌装胶囊；

7)包装。