CN112957339B - 缬沙坦胶囊的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种缬沙坦胶囊的制备工艺，该制备工艺包括：将缬沙坦和微晶纤维素进行称重，并进行预先混合；将混合后的缬沙坦和微晶纤维素与制备的粘合剂溶液进行制粒，得到湿颗粒；将湿颗粒在预设温度下进行干燥，得到干颗粒；将交联聚维酮和硬脂酸镁分别进行称重并混合，形成的混合物，将所述混合物与干颗粒再次混合，制得胶囊内容物；将胶囊内容物填充在明胶空心胶囊内的第一半壳内；通过图像采集器检测第一半壳的实时状态，并根据实时状态对胶囊内容物的流动性进行调节，进而改变第一半壳的倾斜状态，达到第一半壳的角度尽可能贴近胶囊槽的中轴线，以使第二半壳在与第一半壳进行组装配合时，便于组装，提高缬沙坦胶囊的制备效率。

Description

缬沙坦胶囊的制备工艺

技术领域

本发明涉及制药设备领域，尤其涉及一种缬沙坦胶囊的制备工艺。

背景技术

缬沙坦，是血管紧张素受体拮抗剂，对心脑肾有较好的保护作用。缬沙坦作为新型抗高血压药，对原发性高血压、高血压病及慢性心力衰竭等效果良好，临床应用越来越多。为了让该药更好地服务于临床，使广大患者获得价廉物美的药品，缬沙坦的临床需求量也越来越大。

现有制备缬沙坦胶囊的工艺大致包括三种，分别为原辅料直混粉末填充工艺和原辅料制粒混合填充工艺，而对于原辅料制粒混合填充工艺又包括两种，分别为湿法制粒工艺和干法制粒工艺，干法制粒的工艺是将缬沙坦粉末进行挤压，生成缬沙坦颗粒。由于是干挤的方式，微小颗粒与微小颗粒由于挤压生成的缬沙坦颗粒为二级颗粒，颗粒外部不圆整，流动性差，颗粒内部空隙较大，水容易浸润到颗粒内部，导致缬沙坦颗粒仍然很粘。采用湿法制粒工艺时，由于湿法制粒的工艺加入水后，部分溶解缬沙坦，同时由于制粒机搅拌挤压，有效的降低了缬沙坦颗粒的内部空隙，水不容易浸润到颗粒内部，同时颗粒外部较干法制粒圆整；流动性有了较大的改善。

将得到的缬沙坦颗粒由出料口填充至预先就位的胶囊壳内，从而完成缬沙坦胶囊的制作，之后经包装进行销售。

但是现有的缬沙坦胶囊的制备过程中，由于在制粒过程中形成的缬沙坦的流动性不可控，使得胶囊的药剂含量不统一，影响药物制备效率。

发明内容

为此，本发明提供一种缬沙坦胶囊的制备工艺，可以解决缬沙坦的流动性不可控进而缬沙坦制备效率低的问题。

为实现上述目的，本发明提供一种缬沙坦胶囊的制备工艺，包括：

将缬沙坦和微晶纤维素进行称重，并进行预先混合；

将纯化水、聚维酮K30和十二烷基硫酸钠分别进行称重，称重后进行混合制成粘合剂溶液；

将混合后的缬沙坦和微晶纤维素与制备的粘合剂溶液进行制粒，得到湿颗粒；

将湿颗粒在预设温度下进行干燥，将干燥后的颗粒进行筛网过滤，得到干颗粒；

将交联聚维酮和硬脂酸镁分别进行称重并混合，形成的混合物，将所述混合物与干颗粒再次混合，制得胶囊内容物；

将胶囊内容物填充在明胶空心胶囊内的第一半壳内，以在盖上第二半壳后制成缬沙坦胶囊；

所述将混合后的缬沙坦和微晶纤维素与制备的粘合剂溶液进行制粒包括：将缬沙坦和微晶纤维素由物料口加入制粒机内，将粘合剂溶液由粘合剂口注入，使得缬沙坦、微晶纤维素和粘合剂溶液在制粒机内切割、搅拌形成湿颗粒，其中物料口设置有第一电磁阀，在粘合剂口设置有第二电磁阀，第一电磁阀用以控制缬沙坦和微晶纤维素加入的质量，第二电磁阀用以控制粘合剂溶液加入的质量；

所述将交联聚维酮和硬脂酸镁分别进行称重并混合，形成的混合物，将所述混合物与干颗粒再次混合，制得胶囊内容物包括：混合机上设置有第一入料口和第二入料口，第一入料口设置在所述制粒机的下方，所述第一出料口设置在所述制粒机的侧壁上，用以将干颗粒排出至制粒机，第二入料口用以添加混合物，第二入料口上设置有第三电磁阀，用以控制混合物的质量，在所述混合机的下方设置有第二出料口，用以将胶囊内容物排出至第一半壳内，第二出料口上设置有第四电磁阀，用以对胶囊内容物排出速度的控制；

所述将胶囊内容物填充在明胶空心胶囊内的第一半壳内包括：胶囊座包括基座和设置在基座上的胶囊槽，胶囊槽用以放置第一半壳，第一半壳包括封闭端和开口端，所述封闭端与胶囊槽接触；在所述混合机的下方设置有图像采集器，所述图像采集器设置在所述第二出料口旁，用以对胶囊座上的第一半壳的实时状态进行采集；

中控单元，分别与第一电磁阀、第二电磁阀、第三电磁阀、第四电磁阀和图像采集器连接，用以根据所述图像采集器采集到的第一半壳的实时状态调整第一电磁阀、第二电磁阀、第三电磁阀以及第四电磁阀的状态。

进一步地，所述根据所述图像采集器采集到的第一半壳的实时状态调整第一电磁阀、第二电磁阀、第三电磁阀以及第四电磁阀的状态包括：

利用图像采集器采集到的图像，经过图像处理确定第一半壳的中轴线与胶囊槽中轴线的第0时刻夹角，若第0时刻夹角为0度，表示第一半壳在胶囊槽内的状态良好，无需对第一电磁阀、第二电磁阀、第三电磁阀以及第四电磁阀进行调节；

若第一半壳的中轴线与胶囊槽中轴线的第0时刻夹角≥α1，则关闭第四电磁阀，停止将胶囊内容物注入至第一半壳内；

若α1>第一半壳的中轴线与胶囊槽中轴线的第0时刻夹角α>0度，则调节第一电磁阀、第二电磁阀、第三电磁阀以及第四电磁阀的状态。

进一步地，所述调节第一电磁阀、第二电磁阀、第三电磁阀以及第四电磁阀的状态包括：

当α1>第0时刻夹角α≥0度时，中控单元内设置有第二出料口的第一口径R1，第二口径R2和第三口径R3，

若1/3×α1>第0时刻夹角α≥0度，则调节第四电磁阀使第二出料口的口径为第一口径R1，

若2/3×α1>第0时刻夹角α≥1/3×α1，则调节第四电磁阀使第二出料口的口径为第二口径R2，

若α1>第0时刻夹角α≥2/3×α1，则调节第四电磁阀使第二出料口的口径为第三口径R3。

进一步地，在将胶囊内容物注入至第一半壳的过程中，中控单元内设置有时间矩阵T(T0，T1,T2…Tn),其中，T0表示第一半壳内没有胶囊内容物时，为第0时刻，Tn表示第一半壳内的胶囊内容物的质量满足药剂要求含量，为第n时刻，其他时刻为中间时刻；

当第一半壳内的胶囊内容物质量为m1时，确定当前时刻的夹角αa1，进而确定当前时刻与第0时刻夹角变化量Δα1，若Δα1≥标准变化量Δα10，则表示胶囊内容物的流动性较好，若Δα1<标准变化量Δα10，则表示胶囊内容物的流动性较差，此时调整第三电磁阀，以增加第二入料口的混合物的质量，以增加胶囊内容物的流动性；

在后续添加胶囊内容物质量为m1时，再次对当前时刻的夹角αa2，进而确定当前时刻与第1时刻夹角变化量Δα2，若Δα2≥标准变化量Δα10，则表示胶囊内容物的流动性经过第一次调节之后有所改变，若Δα2<标准变化量Δα10，则表示胶囊内容物的流动性在经过第一个调节后仍然未产生改观，此时调整第二电磁阀，以增加粘合剂口的粘合剂的质量，以增加胶囊内容物的流动性。

进一步地，经过两次调节之后，若第一半壳的中轴线与胶囊槽中轴线的夹角已满足预设要求角度，则将剩余的胶囊内容物质量注入至第一半壳内，若经过两次调节之后，第一半壳的中轴线与胶囊槽中轴线的夹角未满足预设要求角度，则调节第一电磁阀以增加由物料口注入原料的质量，减少胶囊内容物的总质量M0。

进一步地，剩余的胶囊内容物质量为总质量M0-2×m1，当需要对胶囊内容物注入质量减少时，则第三次加入的质量为0.99×M0-2×m1。

进一步地，在步骤600之后还包括：

步骤700：将缬沙坦胶囊进行内包装和外包装后，制成成品；

将缬沙坦胶囊进行内包装包括利用内包材在D级洁净区内进行内包装，形成半成品，将半成品在在一般生产区利用外包材进行外包装，形成成品用以在医疗临床流通。

进一步地，在步骤400中，将湿颗粒在70摄氏度的环境下进行干燥，对干燥温度的控制误差范围为±10摄氏度，将干燥后的颗粒进行筛网过滤，筛网的孔径为16mm。

进一步地，在所述中控单元内还设置有第一湿度W1,第二湿度W2和第三湿度W3，其中第一湿度表示胶囊内容物的湿度大，第二湿度表示胶囊内容物的湿度适中，第三湿度表示胶囊内容物的湿度小，中控单元根据胶囊内容物的湿度对注入质量m1进行调整；

当胶囊内容物的湿度为第一湿度W1时，则减少注入质量m1，注入的实际质量为W1/(W1+W2+W3)×m1；

当胶囊内容物的湿度为第二湿度W2时，则保持注入质量m1；

当胶囊内容物的湿度为第三湿度W3时，则增加注入质量m1，注入的实际质量为(1+W3/(W1+W2+W3))×m1。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于，通过图像采集器检测第一半壳的实时状态，并根据实时状态对各电磁阀进行调节，以使得在电磁阀的调节过程中改变胶囊内容物的流动性，进而改变第一半壳的倾斜状态，达到第一半壳的角度尽可能贴近胶囊槽的中轴线，以使第二半壳在与第一半壳进行组装配合时，便于组装，提高缬沙坦胶囊的制备效率。

尤其，通过图像采集器采集第一半壳在起始时刻的状态，确定第二出料口的口径，以在后续的胶囊内容物填充时，胶囊内容物可以进入至第一半壳，有效防止胶囊内容物无法对准第一半壳的开口而造成胶囊内容物的浪费，有效提高制备原料的利用率。

尤其，在将胶囊内容物进行填充的过程中，通过分批次填充，进而改变第一半壳在胶囊槽内的状态，以使得第一半壳的中轴线不断接近胶囊槽中轴线，而且在填充的过程中调整胶囊内容物的流动性能，促使进入第一半壳的胶囊内容物滑至第一半壳的壳底，以改变第一半壳在胶囊槽内的状态。

尤其，根据胶囊内容物的湿度对注入质量进行调节，使得湿度大的减少注入质量，防止胶囊内容物的流动性差在第一半壳的内壁上进行推积，而较少注入质量则表示在后续的注入过程中可以注入流动性更好的胶囊内容物，从而改变第一半壳与胶囊槽的中轴线相对位置，实现对第一半壳实时状态的动态调整，提高制备效率。

尤其，通过先后调节制备过程中的聚维酮K30和硬脂酸镁的质量，以改变胶囊内容物的流动性，进而由于胶囊内容物的流动性改变第一半壳的中轴线与胶囊槽的中轴线贴近重合，以有便利第一半壳与第二半壳的组装，提高制备效率，而在经过两次改变胶囊内容的流动性却无法进行改变第一半壳的中轴线状态时，则停止改变胶囊内容物的流动性，通过提高胶囊内容的原料浓度和减少胶囊内容物的质量来提早结束胶囊内容物的注入至第一半壳内，在保证缬沙坦胶囊中原料含量的基础上结束胶囊内容物的注入，并记录该第一半壳的位置，以在后续第二半壳的装配过程中，可以适应性调整第二半壳的起始状态，便于装配，提高缬沙坦胶囊的制备效率。

尤其，通过在不同的生产区进行内包装和外包装，保证产品质量且通过内包装可以有效掩盖药物的气味，保证缬沙坦胶囊直接接触的环境的稳定性，进而保证药物的稳定性。

尤其，利用胶囊内容物的流动性易于改变的特点，通过在注入过程中改变胶囊内容物的流动性，减少胶囊内容物在第一半壳的内壁上的堆积，利用流动性，滑入第一半壳底部，从而改变第一半壳的中心轴线与胶囊槽的中心轴线的夹角，提高第一半壳和第二半壳的组装效率，进而提高缬沙坦胶囊的制备效率。

附图说明

图1为本发明实施例提供的缬沙坦胶囊的制备工艺的流程图；

图2为本发明实施例提供的缬沙坦胶囊的制作设备结构示意图；

图3为本发明实施例提供的胶囊座的俯视图；

图4为本发明实施例提供的第一半壳的中轴线与胶囊槽的中轴线重合时的标准状态示意图；

图5为本发明实施例提供的第一半壳的中轴线与胶囊槽的中轴线不重合的状态示意图；

图6为本发明实施例中的胶囊内容物在第一半壳的内壁上堆积产生力的作用的示意图；

图7为本发明实施例提供的缬沙坦胶囊的制备工艺的简易流程图。

具体实施方式

为了使本发明的目的和优点更加清楚明白，下面结合实施例对本发明作进一步描述；应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。

下面参照附图来描述本发明的优选实施方式。本领域技术人员应当理解的是，这些实施方式仅仅用于解释本发明的技术原理，并非在限制本发明的保护范围。

需要说明的是，在本发明的描述中，术语“上”、“下”、“左”、“右”、“内”、“外”等指示的方向或位置关系的术语是基于附图所示的方向或位置关系，这仅仅是为了便于描述，而不是指示或暗示所述装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。

此外，还需要说明的是，在本发明的描述中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域技术人员而言，可根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。

请参阅图1所示，本发明实施例提供的缬沙坦胶囊的制备工艺包括：

步骤100、将缬沙坦和微晶纤维素进行称重，并进行预先混合；

步骤200、将纯化水、聚维酮K30和十二烷基硫酸钠分别进行称重，称重后进行混合制成粘合剂溶液；

步骤300、将混合后的缬沙坦和微晶纤维素与制备的粘合剂溶液进行制粒，得到湿颗粒；

步骤400、将湿颗粒在预设温度下进行干燥，将干燥后的颗粒进行筛网过滤，得到干颗粒；

步骤500、将交联聚维酮和硬脂酸镁分别进行称重并混合，形成的混合物，将所述混合物与干颗粒再次混合，制得胶囊内容物；

步骤600、将胶囊内容物填充在明胶空心胶囊内的第一半壳内，以在盖上第二半壳后制成缬沙坦胶囊。

在步骤300中，利用制粒机进行制粒，具体将缬沙坦和微晶纤维素由物料口加入制粒机内，将粘合剂溶液由粘合剂口注入，使得缬沙坦、微晶纤维素和粘合剂溶液在制粒机内切割、搅拌形成湿颗粒，其中物料口设置有第一电磁阀，在粘合剂口设置有第二电磁阀，第一电磁阀用以控制缬沙坦和微晶纤维素加入的质量，第二电磁阀用以控制粘合剂溶液加入的质量；

在步骤500中，混合机上设置有第一入料口和第二入料口，第一入料口设置在所述制粒机的下方，所述第一出料口设置在所述制粒机的侧壁上，用以将干颗粒排出至制粒机，第二入料口用以添加混合物，第二入料口上设置有第三电磁阀，用以控制混合物的质量，在所述混合机的下方设置有第二出料口，用以将胶囊内容物排出至第一半壳内，第二出料口上设置有第四电磁阀，用以对胶囊内容物排出速度的控制。

在步骤600中，胶囊座包括基座和设置在基座上的胶囊槽，胶囊槽用以放置第一半壳，第一半壳包括封闭端和开口端，所述封闭端与胶囊槽接触。

在所述混合机的下方设置有图像采集器，所述图像采集器设置在所述第二出料口旁，用以对胶囊座上的第一半壳的实时状态进行采集。

中控单元，分别与第一电磁阀、第二电磁阀、第三电磁阀、第四电磁阀和图像采集器连接，用以根据所述图像采集器采集到的第一半壳的实时状态调整第一电磁阀、第二电磁阀、第三电磁阀以及第四电磁阀的状态。

具体而言，本发明实施例通过图像采集器检测第一半壳的实时状态，并根据实时状态对各电磁阀进行调节，以使得在电磁阀的调节过程中改变胶囊内容物的流动性，进而改变第一半壳的倾斜状态，达到第一半壳的角度尽可能贴近胶囊槽的中轴线，以使第二半壳在与第一半壳进行组装配合时，便于组装，提高缬沙坦胶囊的制备效率。

具体而言，利用图像采集器采集到的图像，经过图像处理确定第一半壳的中轴线与胶囊槽中轴线的第0时刻夹角，若第0时刻夹角为0度，表示第一半壳在胶囊槽内的状态良好，无需对第一电磁阀、第二电磁阀、第三电磁阀以及第四电磁阀进行调节；

若第一半壳的中轴线与胶囊槽中轴线的第0时刻夹角≥α1，则关闭第四电磁阀，停止将胶囊内容物注入至第一半壳内。

若α1>第一半壳的中轴线与胶囊槽中轴线的第0时刻夹角α>0度，则调节第一电磁阀、第二电磁阀、第三电磁阀以及第四电磁阀的状态。

所述调节第一电磁阀、第二电磁阀、第三电磁阀以及第四电磁阀的状态包括：

当α1>第0时刻夹角α≥0度时，中控单元内设置有第二出料口的第一口径R1，第二口径R2和第三口径R3，

若1/3×α1>第0时刻夹角α≥0度，则调节第四电磁阀使第二出料口的口径为第一口径R1，

若2/3×α1>第0时刻夹角α≥1/3×α1，则调节第四电磁阀使第二出料口的口径为第二口径R2，

若α1>第0时刻夹角α≥2/3×α1，则调节第四电磁阀使第二出料口的口径为第三口径R3。

具体而言，本发明实施例通过图像采集器采集第一半壳在起始时刻的状态，确定第二出料口的口径，以在后续的胶囊内容物填充时，胶囊内容物可以进入至第一半壳，有效防止胶囊内容物无法对准第一半壳的开口而造成胶囊内容物的浪费，有效提高制备原料的利用率。

在将胶囊内容物注入至第一半壳的过程中，中控单元内设置有时间矩阵T(T0，T1,T2…Tn),其中，T0表示第一半壳内没有胶囊内容物时，为第0时刻，Tn表示第一半壳内的胶囊内容物的质量满足药剂要求含量，为第n时刻，其他时刻为中间时刻。

当第一半壳内的胶囊内容物质量为m1时，确定当前时刻的夹角αa1，进而确定当前时刻与第0时刻夹角变化量Δα1，若Δα1≥标准变化量Δα10，则表示胶囊内容物的流动性较好，若Δα1<标准变化量Δα10，则表示胶囊内容物的流动性较差，此时调整第三电磁阀，以增加第二入料口的混合物的质量，以增加胶囊内容物的流动性；

在后续添加胶囊内容物质量为m1时，再次对当前时刻的夹角αa2，进而确定当前时刻与第1时刻夹角变化量Δα2，若Δα2≥标准变化量Δα10，则表示胶囊内容物的流动性经过第一次调节之后有所改变，若Δα2<标准变化量Δα10，则表示胶囊内容物的流动性在经过第一个调节后仍然未产生改观，此时调整第二电磁阀，以增加粘合剂口的粘合剂的质量，以增加胶囊内容物的流动性；

经过两次调节之后，若第一半壳的中轴线与胶囊槽中轴线的夹角已满足预设要求角度，则将剩余的胶囊内容物质量注入至第一半壳内，若经过两次调节之后，第一半壳的中轴线与胶囊槽中轴线的夹角未满足预设要求角度，则调节第一电磁阀以增加由物料口注入原料的质量，减少胶囊内容物的总质量M0。

具体而言，剩余的胶囊内容物质量为总质量M0-2×m1，当需要对胶囊内容物注入质量减少时，则第三次加入的质量为0.99×M0-2×m1。

具体而言，本发明实施例提供的缬沙坦胶囊的制备工艺在将胶囊内容物进行填充的过程中，通过分批次填充，进而改变第一半壳在胶囊槽内的状态，以使得第一半壳的中轴线不断接近胶囊槽中轴线，而且在填充的过程中调整胶囊内容物的流动性能，促使进入第一半壳的胶囊内容物滑至第一半壳的壳底，以改变第一半壳在胶囊槽内的状态。

具体而言，在所述中控单元内还设置有第一湿度W1,第二湿度W2和第三湿度W3，其中第一湿度表示胶囊内容物的湿度大，第二湿度表示胶囊内容物的湿度适中，第三湿度表示胶囊内容物的湿度小，中控单元根据胶囊内容物的湿度对注入质量m1进行调整；

当胶囊内容物的湿度为第一湿度W1时，则减少注入质量m1，注入的实际质量为W1/(W1+W2+W3)×m1；

当胶囊内容物的湿度为第二湿度W2时，则保持注入质量m1；

当胶囊内容物的湿度为第三湿度W3时，则增加注入质量m1，注入的实际质量为(1+W3/(W1+W2+W3))×m1。

具体而言，本发明实施例根据胶囊内容物的湿度对注入质量进行调节，使得湿度大的减少注入质量，防止胶囊内容物的流动性差在第一半壳的内壁上进行推积，而较少注入质量则表示在后续的注入过程中可以注入流动性更好的胶囊内容物，从而改变第一半壳与胶囊槽的中轴线相对位置，实现对第一半壳实时状态的动态调整，提高制备效率。

具体而言，本发明实施例通过先后调节制备过程中的聚维酮K30和硬脂酸镁的质量，以改变胶囊内容物的流动性，进而由于胶囊内容物的流动性改变第一半壳的中轴线与胶囊槽的中轴线贴近重合，以有便利第一半壳与第二半壳的组装，提高制备效率，而在经过两次改变胶囊内容的流动性却无法进行改变第一半壳的中轴线状态时，则停止改变胶囊内容物的流动性，通过提高胶囊内容的原料浓度和减少胶囊内容物的质量来提早结束胶囊内容物的注入至第一半壳内，在保证缬沙坦胶囊中原料含量的基础上结束胶囊内容物的注入，并记录该第一半壳的位置，以在后续第二半壳的装配过程中，可以适应性调整第二半壳的起始状态，便于装配，提高缬沙坦胶囊的制备效率。

具体而言，本发明实施例提供的缬沙坦胶囊的制备工艺，在步骤600之后还包括：

步骤700：将缬沙坦胶囊进行内包装和外包装后，制成成品。

将缬沙坦胶囊进行内包装包括利用内包材在D级洁净区内进行内包装，形成半成品，将半成品在在一般生产区利用外包材进行外包装，形成成品用以在医疗临床流通。

具体而言，本发明实施例通过在不同的生产区进行内包装和外包装，保证产品质量且通过内包装可以有效掩盖药物的气味，保证缬沙坦胶囊直接接触的环境的稳定性，进而保证药物的稳定性。

具体而言，在步骤100中，微晶纤维素是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性，有较强的结合力，能够将缬沙坦中的分子物质进行有效的结合，而通过充分混合可以提高分子物质之间的有效结合。

在步骤200中，在制备粘合剂溶液时，聚维酮K30是粘合剂，可以作为胶囊的助流剂，十二烷基硫酸钠为表面活性剂，在粘合剂溶液中的作用为崩解剂，在制备前需要对纯化水、聚维酮K30和十二烷基硫酸钠分别进行称重，以确定粘合剂溶液中各物质的含量配比是均匀稳定的，而粘合剂溶液的增加则表示三种物质的同时增加。

在步骤400中，将湿颗粒在70摄氏度的环境下进行干燥，在实际干燥过程中，对干燥温度的控制误差范围为±10摄氏度，将干燥后的颗粒进行筛网过滤，筛网的孔径为16mm，本发明实施例通过干燥和过滤，制得一定孔径一定湿度的干颗粒。

在步骤500中，交联聚维酮的作用是崩解剂，硬脂酸镁的作用是润滑剂，通过调整硬脂酸镁和聚维酮K30的质量均可以改变胶囊内容物的流动性。

而本发明实施例正是利用胶囊内容物的流动性易于改变的特点，通过在注入过程中改变胶囊内容物的流动性，减少胶囊内容物在第一半壳的内壁上的堆积，利用流动性，滑入第一半壳底部，从而改变第一半壳的中心轴线与胶囊槽的中心轴线的夹角，提高第一半壳和第二半壳的组装效率，进而提高缬沙坦胶囊的制备效率。

具体而言，进入D级洁净区的原辅料、内包装材料、容器及工具均需在缓冲间(物净室)对外表面进行清洁，或剥去污染的外皮(或换成洁净的不锈钢桶、加盖)，采用浸有75％乙醇溶液的抹布擦拭外表面或经紫外灯照射15分钟，通过传递窗或气闸室进入D级洁净区。进入洁净区内的材料应控制在最低限度，经净化程序进出，洁净区内不能存放大量多余的物料及与生产无关的物料。洁净区内的原辅材料，内包装材料、容器、工具必须放在不影响或者少影响气流的规定位置。

具体而言，如图2所示，本发明实施例提供的缬沙坦胶囊的制备设备包括制粒机10、混合机20和胶囊座30，本发明实施例提供的胶囊座30包括基座31和设置在基座上基板32，基板上设置有胶囊槽33，制粒机设置有将缬沙坦和微晶纤维素由物料口11加入制粒机内，将粘合剂溶液由粘合剂口13注入，使得缬沙坦、微晶纤维素和粘合剂溶液在制粒机内切割、搅拌形成湿颗粒，其中物料口设置有第一电磁阀12，在粘合剂口设置有第二电磁阀14，第一电磁阀12用以控制缬沙坦和微晶纤维素加入的质量，第二电磁阀14用以控制粘合剂溶液加入的质量；

混合机上设置有第一入料口23和第二入料口21，第一入料口设置在所述制粒机的下方，所述第一出料口17设置在所述制粒机的侧壁上，用以将干颗粒排出至制粒机，第二入料口用以添加混合物，第二入料口上设置有第三电磁阀22，用以控制混合物的质量，在所述混合机的下方设置有第二出料口24，用以将胶囊内容物排出至第一半壳40内，第二出料口上设置有第四电磁阀25，用以对胶囊内容物50排出速度的控制。

如图3所示，图3是本发明实施例提供的胶囊座的俯视图。胶囊座上设置的胶囊槽33用以放置第一半壳，实现缬沙坦胶囊的批量制作，提高制备效率，而且本发明实施例中的胶囊槽可以有效保护第一半壳，胶囊槽的内壁光滑，减少阻力摩擦，使得在第一半壳在非标准状态下由于胶囊内容物的注入等外力作用，便于恢复至第一半壳的标准状态，提高缬沙坦胶囊的制备效率。

如图4所示，图4和图5为本发明实施例中第一半壳40的中心轴线和胶囊槽33的轴心轴线的示意图，图4和图5代表两种不同的状态。图4代表一种理想状态，第一半壳的中心轴线与胶囊槽的中心轴线重合，且第一半壳在胶囊槽内是稳定的，而图5示出了一种不稳定的状态，随着胶囊内容物的注入，第一半壳的状态会随着胶囊内容物的注入逐渐向图4的标准状态去接近，实现对第一半壳在胶囊槽内的状态的动态调整，使得在完成胶囊内容物的注入后，便于第一半壳与第一半壳的组装，有助于提高缬沙坦胶囊的制备效率。

图6示出了胶囊内容物在第一半壳的内壁上堆积的力的示意图。当胶囊内容物由第二出料口定量注入至第一半壳后，第一半壳的受力作用如图6所示，可以看出，若胶囊内容物的流动性较好，则可以在重力的作用下帮助胶囊内容物象向第一半壳的底部进行运动，但是随着胶囊内容物的增加，就可以使得第一半壳的中轴线接近胶囊槽的中轴线，进而使得第一半壳在胶囊槽内的位置状态得到了调整。

图7示出了本发明实施例提供的缬沙坦胶囊的制备工艺的简易流程图。本发明实施例提供的缬沙坦胶囊的制备工艺，实现对缬沙坦的仿制，在实际应用中，在进行填充时所使用的明胶空心胶囊可以是1号胶囊壳，还可以是2号胶囊壳，不同的明胶空心胶囊的黏性也是不同的，而胶囊的黏性可以通过胶囊的柔软度来进行界定，而若是胶囊较为柔软，则其与胶囊内容物的摩擦力就会增加，反之与胶囊内容物的摩擦力就会减少，在实际应用中，对于胶囊内容物流动性的调节还要考虑明胶空心胶囊的柔软度，进而实现对胶囊内容物的精确调节，使得胶囊内容物可以顺利的滑至第一半壳的底部，便于缬沙坦胶囊的制备，提高制备效率。

至此，已经结合附图所示的优选实施方式描述了本发明的技术方案，但是，本领域技术人员容易理解的是，本发明的保护范围显然不局限于这些具体实施方式。在不偏离本发明的原理的前提下，本领域技术人员可以对相关技术特征做出等同的更改或替换，这些更改或替换之后的技术方案都将落入本发明的保护范围之内。

以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明；对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种缬沙坦胶囊的制备工艺，其特征在于，包括：

步骤100、将缬沙坦和微晶纤维素进行称重，并进行预先混合；

步骤200、将纯化水、聚维酮K30和十二烷基硫酸钠分别进行称重，称重后进行混合制成粘合剂溶液；

步骤300、将混合后的缬沙坦和微晶纤维素与制备的粘合剂溶液进行制粒，得到湿颗粒；

步骤400、将湿颗粒在预设温度下进行干燥，将干燥后的颗粒进行筛网过滤，得到干颗粒；

步骤500、将交联聚维酮和硬脂酸镁分别进行称重并混合，形成的混合物，将所述混合物与干颗粒再次混合，制得胶囊内容物；

步骤600、将胶囊内容物填充在明胶空心胶囊内的第一半壳内，以在盖上第二半壳后制成缬沙坦胶囊；

所述将混合后的缬沙坦和微晶纤维素与制备的粘合剂溶液进行制粒包括：将缬沙坦和微晶纤维素由物料口加入制粒机内，将粘合剂溶液由粘合剂口注入，使得缬沙坦、微晶纤维素和粘合剂溶液在制粒机内切割、搅拌形成湿颗粒，其中物料口设置有第一电磁阀，在粘合剂口设置有第二电磁阀，第一电磁阀用以控制缬沙坦和微晶纤维素加入的质量，第二电磁阀用以控制粘合剂溶液加入的质量；

所述将交联聚维酮和硬脂酸镁分别进行称重并混合，形成的混合物，将所述混合物与干颗粒再次混合，制得胶囊内容物包括：混合机上设置有第一入料口和第二入料口，第一入料口设置在所述制粒机的下方，第一出料口设置在所述制粒机的侧壁上，用以将干颗粒排出至制粒机，第二入料口用以添加混合物，第二入料口上设置有第三电磁阀，用以控制混合物的质量，在所述混合机的下方设置有第二出料口，用以将胶囊内容物排出至第一半壳内，第二出料口上设置有第四电磁阀，用以对胶囊内容物排出速度的控制；

所述将胶囊内容物填充在明胶空心胶囊内的第一半壳内包括：胶囊座包括基座和设置在基座上的胶囊槽，胶囊槽用以放置第一半壳，第一半壳包括封闭端和开口端，所述封闭端与胶囊槽接触；在所述混合机的下方设置有图像采集器，所述图像采集器设置在所述第二出料口旁，用以对胶囊座上的第一半壳的实时状态进行采集；

中控单元，分别与第一电磁阀、第二电磁阀、第三电磁阀、第四电磁阀和图像采集器连接，用以根据所述图像采集器采集到的第一半壳的实时状态调整第一电磁阀、第二电磁阀、第三电磁阀以及第四电磁阀的状态；

所述根据所述图像采集器采集到的第一半壳的实时状态调整第一电磁阀、第二电磁阀、第三电磁阀以及第四电磁阀的状态包括：

利用图像采集器采集到的图像，经过图像处理确定第一半壳的中轴线与胶囊槽中轴线的第0时刻夹角，若第0时刻夹角为0度，表示第一半壳在胶囊槽内的状态良好，无需对第一电磁阀、第二电磁阀、第三电磁阀以及第四电磁阀进行调节；

若第一半壳的中轴线与胶囊槽中轴线的第0时刻夹角≥α1，则关闭第四电磁阀，停止将胶囊内容物注入至第一半壳内；

若α1>第一半壳的中轴线与胶囊槽中轴线的第0时刻夹角α>0度，则调节第一电磁阀、第二电磁阀、第三电磁阀以及第四电磁阀的状态；

所述调节第一电磁阀、第二电磁阀、第三电磁阀以及第四电磁阀的状态包括：

当α1>第0时刻夹角α≥0度时，中控单元内设置有第二出料口的第一口径R1，第二口径R2和第三口径R3，

若1/3×α1>第0时刻夹角α≥0度，则调节第四电磁阀使第二出料口的口径为第一口径R1，

若2/3×α1>第0时刻夹角α≥1/3×α1，则调节第四电磁阀使第二出料口的口径为第二口径R2，

若α1>第0时刻夹角α≥2/3×α1，则调节第四电磁阀使第二出料口的口径为第三口径R3。

2.根据权利要求1所述的缬沙坦胶囊的制备工艺，其特征在于，

在将胶囊内容物注入至第一半壳的过程中，中控单元内设置有时间矩阵T（T0，T1,T2…Tn）,其中，T0表示第一半壳内没有胶囊内容物时，为第0时刻，Tn表示第一半壳内的胶囊内容物的质量满足药剂要求含量，为第n时刻，其他时刻为中间时刻；

当第一半壳内的胶囊内容物质量为m1时，确定当前时刻的夹角αa1，进而确定当前时刻与第0时刻夹角变化量Δα1，若Δα1≥标准变化量Δα10，则表示胶囊内容物的流动性较好，若Δα1<标准变化量Δα10，则表示胶囊内容物的流动性较差，此时调整第三电磁阀，以增加第二入料口的混合物的质量，以增加胶囊内容物的流动性；

在后续添加胶囊内容物质量为m1时，再次对当前时刻的夹角αa2，进而确定当前时刻与第1时刻夹角变化量Δα2，若Δα2≥标准变化量Δα10，则表示胶囊内容物的流动性经过第一次调节之后有所改变，若Δα2<标准变化量Δα10，则表示胶囊内容物的流动性在经过第一个调节后仍然未产生改观，此时调整第二电磁阀，以增加粘合剂口的粘合剂的质量，以增加胶囊内容物的流动性。

3.根据权利要求2所述的缬沙坦胶囊的制备工艺，其特征在于，经过两次调节之后，若第一半壳的中轴线与胶囊槽中轴线的夹角已满足预设要求角度，则将剩余的胶囊内容物质量注入至第一半壳内，若经过两次调节之后，第一半壳的中轴线与胶囊槽中轴线的夹角未满足预设要求角度，则调节第一电磁阀以增加由物料口注入原料的质量，减少胶囊内容物的总质量M0。

4.根据权利要求3所述的缬沙坦胶囊的制备工艺，其特征在于，

剩余的胶囊内容物质量为总质量M0-2×m1，当需要对胶囊内容物注入质量减少时，则第三次加入的质量为0.99×M0-2×m1。

5.根据权利要求1所述的缬沙坦胶囊的制备工艺，其特征在于，在步骤600之后还包括：

步骤700：将缬沙坦胶囊进行内包装和外包装后，制成成品；

将缬沙坦胶囊进行内包装包括利用内包材在D级洁净区内进行内包装，形成半成品，将半成品在一般生产区利用外包材进行外包装，形成成品用以在医疗临床流通。

6.根据权利要求5所述的缬沙坦胶囊的制备工艺，其特征在于，在步骤400中，将湿颗粒在70摄氏度的环境下进行干燥，对干燥温度的控制误差范围为±10摄氏度，将干燥后的颗粒进行筛网过滤，筛网的孔径为16mm。

7.根据权利要求2所述的缬沙坦胶囊的制备工艺，其特征在于，在所述中控单元内还设置有第一湿度W1,第二湿度W2和第三湿度W3，其中第一湿度表示胶囊内容物的湿度大，第二湿度表示胶囊内容物的湿度适中，第三湿度表示胶囊内容物的湿度小，中控单元根据胶囊内容物的湿度对注入质量m1进行调整；

当胶囊内容物的湿度为第一湿度W1时，则减少注入质量m1，注入的实际质量为W1/（W1+W2+ W3）×m1；

当胶囊内容物的湿度为第二湿度W2时，则保持注入质量m1；

当胶囊内容物的湿度为第三湿度W3时，则增加注入质量m1，注入的实际质量为（1+W3/（W1+ W2+ W3））×m1。

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