CN118045052A - 药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药领域，特别涉及药物制剂及其制备方法。本发明提供的药物制剂包括TFX06、稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。采用本发明制备方法简单，步骤易于操作，制备得到的药物制剂成品外观较好、制剂质量稳定、口服给药方便、安全且依从性高、生产工艺可商业化。

Description

药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及药物制剂及其制备方法。

背景技术

乳腺癌已超越肺癌成为全球第一大癌症，发病率及死亡率居高不下，存在巨大的未被满足的临床需求。乳腺癌精准治疗的前提是明确患者的分子分型。根据ER、PR、HER2和Ki67表达状态，乳腺癌可以分为管腔上皮A(Luminal A)型、管腔上皮B(LuminalB)型、HER2阳性(包含HR阳性和阴性)和三阴型(Basal-like)；在乳腺癌分子分型中，ER阳性患者约占全部乳腺癌患者的70％以上。

乳腺癌精准治疗的前提是明确患者的分子分型。根据ER、PR、HER2和Ki67表达状态，乳腺癌可以分为管腔上皮A(Luminal A)型、管腔上皮B(Luminal B)型、HER2阳性(包含HR阳性和阴性)和三阴型(Basal-like)；在乳腺癌分子分型中，ER阳性患者约占全部乳腺癌患者的70％以上。

鉴于目前对于多线耐药及转移性ER阳性乳腺癌患者没有行之有效的诊疗手段，发展新型针对ER阳性乳腺癌患者的创新型药物，特别是口服、药效显著、可以克服耐药的新一代选择性雌激素受体降解剂，成为目前亟待解决的、未满足的临床需求。

TFX06是深圳扬厉医药技术有限公司研发的新型、选择性雌激素受体降解剂。通过与胞浆中ERα结合、阻碍ERα向核内迁移，TFX06有效拮抗ERα促转录功能；同时，与TFX06结合、迁移性受阻并在胞浆中滞留的ER会被胞浆内的蛋白酶降解，进一步消除ERα驱动细胞核内基因转录的作用。通过以上机制，TFX06阻断ER信号通路，进而抑制ER阳性(ER⁺)乳腺癌的生长。临床前研究证实TFX06对ESR1野生型及耐药突变的乳腺癌肿瘤细胞的体外增殖和小鼠异种移植瘤的体内生长均有显著的抑制作用。与作用机制相同的雌激素受体降解剂相比有更优的药效。然而，TFX06稳定性较差。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了药物制剂及其制备方法。本发明提供的药物制剂包括TFX06、稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。采用本发明制备方法简单，步骤易于操作，制备得到的药物制剂成品外观较好、制剂质量稳定、口服给药方便、安全且依从性高、生产工艺可商业化。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了药物制剂，包括TFX06、稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

在本发明的一些具体实施方案中，以重量份计，所述药物制剂包括如下组分：TFX0615份、稀释剂60～80份、粘合剂1～3份、崩解剂3～5份和润滑剂0.5～1.5份。

在本发明的一些具体实施方案中，以重量份计，所述药物制剂包括如下组分：TFX0615份、稀释剂78份、粘合剂2份、崩解剂4份和润滑剂1份。

在本发明的一些具体实施方案中，所述稀释剂包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉或蔗糖中的一种或多种。

在本发明的一些具体实施方案中，所述粘合剂包括淀粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮或聚乙二醇中的一种或多种。

在本发明的一些具体实施方案中，所述崩解剂包括干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联甲基纤维素钠或交联聚维酮中的一种或多种。

在本发明的一些具体实施方案中，所述润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉中的一种或多种。

在本发明的一些具体实施方案中，所述稀释剂包括微晶纤维素和甘露醇，所述微晶纤维素和甘露醇的比值包括53：25。

在本发明的一些具体实施方案中，以重量份计，所述TFX06药物制剂包括如下组分：TFX0615份、微晶纤维素53份、甘露醇25份、羟丙基纤维素2份、羧甲基淀粉钠4份和硬脂酸镁1份。

本发明还提供了所述药物制剂的制备方法，包括如下步骤：

步骤1、取所述药物制剂处方量的TFX06、稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂混合；

步骤2、压片；

步骤3、包装。

在本发明的一些具体实施方案中，步骤1所述混合的转速包括20Hz±5Hz；混合时间包括20min。

在本发明的一些具体实施方案中，所述混合包括2步混合，具体为：第一步混合时间2min，转速30r/min；第二步混合15或20min，转速45r/min。

在本发明的一些具体实施方案中，步骤2所述压片的转速包括7～30r/min。

在本发明的一些具体实施方案中，所述药物制剂的硬度包括7～20kg。

在本发明的一些具体实施方案中，步骤2所述压片的转速包括7～20r/min。

在本发明的一些具体实施方案中，步骤3所述包装包括铝塑包装。

在本发明的一些具体实施方案中，所述铝塑包装包括设定上下加热温度在110℃±10℃和热封温度在150℃±10℃，待预热将至设定温度时开始冷却，调整冲裁速度10～40次/分钟进行铝塑。

在本发明的一些具体实施方案中，所述药物制剂的规格包括10mg或50mg。

在本发明的一些具体实施方案中，所述药物制剂的剂型包括片剂。

本发明包括但不限于提供了如下有益效果：

本发明提供的药物制剂包括TFX06、稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。采用本发明制备方法简单，步骤易于操作，制备得到的药物制剂成品外观较好、制剂质量稳定、口服给药方便、安全且依从性高、生产工艺可商业化。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1示TFX06制剂的工艺流程图；

图2示实施例3制得的制剂在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出度曲线；

图3示实施例3制得的制剂在pH1.2盐酸溶液中的溶出度曲线；

图4示实施例3制得的制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度曲线；

图5示实施例3制得的制剂在水中的溶出度曲线；

图6示实施例4制得的制剂在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出度曲线；

图7示实施例4制得的制剂在pH1.2盐酸溶液中的溶出度曲线；

图8示实施例4制得的制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度曲线；

图9示实施例4制得的制剂在水中的溶出度曲线。

具体实施方式

本发明公开了药物制剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

TFX06作为1类创新药，成本高，研发周期长。本发明的目的是申请创新药的制剂专利保护。本发明将TFX06制剂开发成口服片剂，制剂规格10mg、50mg，临床拟用于ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗。该产品现有技术均无任何专利、期刊、书籍等报道。

本发明提供了用于TFX06制剂组成及制备方法，包括如下步骤：

1、制剂剂型

根据本品化合物的性质，开发为口服固体制剂，作为创新药首选片剂。

2、制剂规格

根据本品化合物在多个动物模型中的起效剂量和毒理实验的安全剂量，本发明规格为10mg、50mg。

3、制剂组成

TFX06制剂组成分别有活性成份、稀释剂、黏合剂、崩解剂和润滑剂。

稀释剂可以是：微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、蔗糖等。

黏合剂可以是：淀粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、聚乙二醇等。

崩解剂可以是：干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联甲基纤维素钠、交联聚维酮等。

润滑剂可以是硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。

4、制剂组成配比

稀释剂组成占比60-80％；黏合剂组成占比1-3％；崩解剂组成占比3-5％；润滑剂组成占比0.5-1.5％。

5、制剂工艺

原辅料混合-压片-包装。

混合转速：40Hz±5Hz，混合时间20min；压片转速：7～30r/min，最适合的范围是7～20r/min。此条件下可将物料混合均匀，压片速度适中可保证片剂的硬度、脆碎度、重量差异合格。

本发明提供的口服片剂具有如下有益效果：

1)相对于注射剂，口服给药方便、安全且依从性高；

2)作为创新药，在开发化合物时的目标就是开发满足口服性质的新分子；TFX06在动物体内可以被良好吸收，系统暴露量随剂量增加而增长，呈现线性动力学特征，生物利用度50％以上，适合开发成口服制剂；

3)化合物的目标性质是口服给药，首选会选择口服片剂。相对其他口服溶液剂型，片剂稳定性也会更好。

本发明所述原料药TFX06结构信息参见申请号为PCT/CN2021/102808的专利。

如无特殊说明，本发明提供的药物制剂及其制备方法中所用辅料及试剂均可由市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1制剂的生产工艺

生产过程主要包括：原辅料预处理，称量、混合、压片、包装，工艺流程图如图1所示。详细工艺描述如下：

①过筛：将有结块的原、辅料过60目筛除结块。

②称量：按批处方要求的型号及用量，称取原辅料。

③混合：将称量好的原料和辅料倒入万向混合机料筒中，混合2min，转速30转/分，倒出物料过60目筛后，再倒入万向混合机料筒中总混20min、转速45转/分。

④压片：根据总混颗粒含量检测结果，确定片重范围后使用浅凹圆形冲压50mg规格片剂，使用/>浅凹圆形冲压10mg规格片剂，7～30r/min；硬度控制参数7～13kg。

⑤铝塑包装：设定上下加热温度在110℃±10℃和热封温度在150℃±10℃，待预热将至设定温度时打开冷却水管，调整冲裁速度10～40次/分钟进行铝塑包装。

实施例2物料混合参数及压片参数的选择

物料混合参数：2步混合法。混合参数：第一次混合时间2分钟，转速30转/分；第二次混合15或20分钟，转速45转/分。采用上述混合参数进行混合后检测主成分TFX06的含量和片重，结果如表1和2所示，采用此混合参数，物料混合均匀

表1混合均匀度结果

压片参数：转速20r/min；硬度控制参数7～20kg。

表2压片结果

实施例3稀释剂选择

采用实施例1的实验方法，对填充剂(稀释剂)微晶纤维素、乳糖、甘露醇进行筛选，考察不同稀释剂对制剂特性及溶出度的影响。结果见表3，两种填充剂组合方式的溶出曲线检测结果有差异。单独使用不如联用，故选择选择微晶纤维素、甘露醇作为处方中的填充剂。

表350mg规格处方及试验现象

实施例4崩解剂选择

采用实施例1的实验方法，选择交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠进行崩解剂筛选，考察对制剂工艺及溶出度的影响。结果见表4，选用羧甲淀粉钠作为崩解剂，相同条件下药物能更快释放。

表450mg规格处方及试验现象

实施例5TFX06制剂的制备

利用实施例1的实验方法，采用如下处方制备规格10mg和50mg的TFX06制剂。

成品质量检测结果如下：

结果表明，采用本发明可以制备出成本可控、质量稳定、可工业化生产的TFX06制剂。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.药物制剂，其特征在于，包括TFX06、稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，以重量份计，所述药物制剂包括如下组分：TFX0615份、稀释剂60～80份、粘合剂1～3份、崩解剂3～5份和润滑剂0.5～1.5份。

3.如权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，以重量份计，所述药物制剂包括如下组分：TFX0615份、稀释剂78份、粘合剂2份、崩解剂4份和润滑剂1份。

4.如权利要求1至3任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述稀释剂包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉或蔗糖中的一种或多种；或

所述粘合剂包括淀粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮或聚乙二醇中的一种或多种；或

所述崩解剂包括干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联甲基纤维素钠或交联聚维酮中的一种或多种；或

所述润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉中的一种或多种。

5.如权利要求1至4任一项所述药物制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1、取如权利要求1至4任一项所述药物制剂处方量的TFX06、稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂混合；

步骤2、压片；

步骤3、包装。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述混合的转速包括20Hz±5Hz；混合时间包括20min。

7.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述混合包括2步混合，具体为：第一步混合时间2min，转速30r/min；第二步混合15或20min，转速45r/min。

8.如权利要求5至7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述压片的转速包括7～30r/min；或

所述药物制剂的硬度包括7～20kg。

9.如权利要求5至8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述压片的转速包括7～20r/min。

10.如权利要求1至4任一项所述的药物制剂、或如权利要求5至9任一项所述制备方法制得的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型包括片剂。