CN106109428A - 瑞格列奈二甲双胍的制剂工艺 - Google Patents
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Abstract
本说明涉及药物制剂领域,具体而言,涉及瑞格列奈二甲双胍的制剂工艺。本发明通过优化瑞格列奈二甲双胍的制片工艺,通过简单的辅料组合,制备得到可压性好、无裂片的瑞格列奈二甲双胍片。通过控制瑞格列奈和二甲双胍的粒径和水分等工艺参数,制备的片剂满足了含量均匀度的要求,解决了二甲双胍可压性差的问题。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体而言,涉及降血糖药物瑞格列奈二甲双胍的制备方法。
背景技术
非胰岛素依赖型糖尿病是严重威胁人类健康的疾病,其并发症多样复杂,且病程发展最终累及肾脏,甚至威胁生命。2008年7月FDA批准了首个II型糖尿病的治疗复方制剂,盐酸二甲双胍和瑞格列奈的复方制剂,商品名PRANDIMET。
瑞格列奈与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合,促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭,抑制钾离子从β细胞外流,细胞膜去极化,钙通道开放,钙离子内流,促进胰岛素分泌。其作用快于磺酰脲类,故餐后降血糖作用较快。为第一个进餐时服用的葡萄糖调节药。最大的优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌,由此有效的控制餐后高血糖。
二甲双胍为双胍类口服降血糖药,可降低II型糖尿病患者空腹及餐后高血糖,抑制胰高血糖素释放等,从而提高胰岛素的敏感性,盐酸二甲双胍不会对II型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。
格列奈的含量只有几毫克,而二甲双胍的含量高达几百毫克,两主药的重量比相差悬殊,由于二甲双胍的自身问题,其可压性和可塑性差,在实际生产中主要存在含量均匀性和可压性差的问题。
世界专利WO2008037807公开了瑞格列奈二甲双胍的药物组合物,其特征是该制剂具有非pH依赖溶出特性,在低于相对湿度25%条件下与二甲双胍混合,还包含一种或多种药学上可接受的辅料,包括崩解剂波拉克林,但是在国内该崩解剂尚未获批,无法使用。CN201410236348.0保护了瑞格列奈/二甲双胍双层片,其中一层中含有浓甘油,作为层间分离防止剂,防止出现裂片。CN201410480362.5采用将瑞格列奈微粉化,多步混合法结合搅拌切割制粒技术解决均匀度问题。以上专利或采用特别的辅料,或采用复杂的制备工艺,因此,寻找比较简单,适合国内工业化生产的处方工艺,解决该复方制剂的可压性及裂片问题。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题,通过优化工艺参数,筛选得到工艺简单、可压性好的瑞格列奈二甲双胍制备工艺。
本发明的技术方案是通过以下技术实现的:
一种制备瑞格列奈二甲双胍药物组合物的方法,包括以下步骤:
(1)瑞格列奈进行湿法制粒;
(2)盐酸二甲双胍进行湿法制粒;
(3)将瑞格列奈颗粒、盐酸二甲双胍颗粒与崩解剂、润滑剂混合压片。
瑞格列奈进行湿法制粒包括以下辅料,碱性剂和填充剂。其中,所述碱性剂选自葡甲胺,所述填充剂为微晶纤维素、乳糖或甘露醇。盐酸二甲双胍进行湿法制粒还包括粘合剂,所述粘合剂为聚维酮或羟丙基纤维素。外加药用辅料所述外加药用辅料选自崩解剂和润滑剂。所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钠;所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅。
优选的,瑞格列奈二甲双胍药物组合物,组合物中各组分和重量百分比如下:
优选的,瑞格列奈二甲双胍药物组合物,组合物中各组分和重量百分比如下:
优选的,瑞格列奈二甲双胍药物组合物,组合物中各组分和重量百分比如下:
优选的,包括以下步骤:
(1)瑞格列奈颗粒:将碱性剂溶于乙醇溶液,将瑞格列奈和填充剂加入乙醇溶液中,进行制粒、干燥、整粒。
(2)二甲双胍颗粒:将盐酸二甲双胍与粘合剂溶液进行湿法制粒,干燥、整粒;
(3)总混:将瑞格列奈颗粒与盐酸二甲双胍颗粒与崩解剂、润滑剂混合直接压片。
更优选的,包括以下步骤:
(1)瑞格列奈颗粒:将葡甲胺加入到乙醇溶液中并搅拌溶解,将瑞格列奈和微晶纤维素加入到溶液中并搅拌溶解,制粒、干燥、整粒;
(2)二甲双胍颗粒:将盐酸二甲双胍与聚维酮溶液进行湿法制粒,干燥、整粒;
(3)总混:将瑞格列奈颗粒与盐酸二甲双胍颗粒与交联聚维酮混合,再与硬脂酸镁混合后,用压片机直接压片。
优选的,所述所述二甲双胍颗粒经干燥后水分含量控制在1.5~3.0%,优选2.0~3.0%;瑞格列奈颗粒经干燥后水分含量控制在1.0~2.5%。
优选的,所述瑞格列奈颗粒整粒、过筛后粒径为0.5~2.0mm,优选0.5~1.0mm;所述二甲双胍颗粒整粒、过筛后粒径为1.5~3.0mm,优选1.5~2.0mm。
优选的,所述乙醇溶液为95%的乙醇水溶液。
优选的,所述聚维酮溶液为30%~60%的乙醇水溶液。
优选的,瑞格列奈颗粒和二甲双胍颗粒采用等量递加法进行混合。
优选的,所述压片机的压力为25~40KN。
优选的,压片后片硬度控制在5kg/cm2~15kg/cm2,优选在5kg/cm2~10kg/cm2。
通过瑞格列奈颗粒二甲双胍分别制粒,有效的降低了有关杂质,改善产品的稳定性和安全性。经过对瑞格列奈二甲双胍制备工艺参数的进一步优化,不需要特殊的辅料,即可解决了二甲双胍可压性差的问题,制备得到的片剂表面均匀、光滑,无裂片,同时此制备工艺所得产品溶出性能优异,产品安全、质量可控,适合工业化应用。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的技术方案进行详细描述。以下实施例仅是对本发明进行说明,不应视为对本发明保护范围的限制。
实施例1
制备方法:
瑞格列奈颗粒:将95%的乙醇溶解于处方量的水中,制备得到60~75%的乙醇水溶液,将处方量葡甲胺加入到乙醇溶液中,搅拌使之充分溶解制成溶液A,将瑞格列奈和微晶纤维素加入到溶液A中;将湿颗粒装入沸腾干燥器内,颗粒水分控制在2.0%。干燥后的颗粒经多功能整粒机整粒,筛网孔径1.0mm。
二甲双胍颗粒:将处方量纯化水加入配料桶中,缓慢加入处方量聚维酮K30,边加入边搅拌,直至溶液澄清,即得盐酸二甲双胍颗粒粘合剂溶液。将处方量盐酸二甲双胍颗粒加到湿法混合制粒机中,将粘合剂溶液加到湿法混合制粒机中搅拌制粒。将湿颗粒装入沸腾干燥器内,颗粒水分控制在1.5%。干燥后的颗粒经多功能整粒机整粒,筛网孔径1.0mm。
总混:将瑞格列奈颗粒与等重量的盐酸二甲双胍颗粒进行混合,再将二甲双胍颗粒(与上述颗粒等重量)进行混合,将交联聚维酮和剩余的盐酸二甲双胍颗粒加入到混合机,再将硬脂酸镁加入到混合机中,混合均匀。
压片工艺参数:压片机主压力(KN)为30。
实施例2-6处方与实施例1相同,制备工艺参照实施例1,但瑞格列奈和二甲双胍的水分和粒径控制以及压片压力不同于实施例1,具体对比参数如下:
实验例1:外观观察
观察压片过程中是否出现裂片、粘冲等问题。
实施例 | 裂片 | 粘冲 |
实施例1 | 无裂片,片子表面均匀、光滑 | 无 |
实施例2 | 无裂片,片子表面均匀、光滑 | 无 |
实施例3 | 无裂片,片子表面均匀、光滑 | 无 |
实施例4 | 无裂片,片子表面均匀、光滑 | 无 |
实施例5 | 无裂片,片子表面均匀、光滑 | 无 |
实施例6 | 裂片占10% | 无 |
实施例7 | 片子表面不均匀、不光滑 | 有,粘冲频繁 |
实施例8 | 片子表面不光滑 | 无 |
实施例9 | 片子表面不光滑 | 无 |
实施例10 | 裂片占25% | 无 |
从压片过程可以看出,本发明通过控制瑞格列奈和二甲双胍的粒径和水分,制备得到的药片表面均匀、光滑。
实验例2:溶出度的测定
本实验比较了本发明实施例1~10自制片剂的溶出度。根据《中国药典2015版》附录部分溶出度测定法对瑞格列奈的溶出度进行了考察,结果如下:
从溶出度试验可以看出除实施例5和9外,其他样品在15分钟内实现95%以上的释放率,说明压片压力过大会降低溶出速率。
实验例3含量均匀度和脆脆度的考察
本实验比较了本发明实施例1~10自制片剂的含量均匀度。根据《中国药典2015版》二部附录部分含量均匀度检查法对瑞格列奈进行了考察,并考察了片子的脆碎度,结果如下:
样品 | A+2.2S | 脆碎度 |
实施例1 | 2.01 | 0.009% |
实施例2 | 1.87 | 0.010% |
实施例3 | 2.04 | 0.006% |
实施例4 | 2.07 | 0.215% |
实施例5 | 2.16 | 0.012% |
实施例6 | 3.17 | 0.215% |
实施例7 | 7.94 | 0.459% |
实施例8 | 2.63 | 0.063% |
实施例9 | 2.92 | 0.084% |
实施例10 | 8.32 | 0.535% |
Claims (12)
1.瑞格列奈二甲双胍药物组合物的制备方法,包括以下步骤:
1)瑞格列奈、碱性剂和填充剂进行湿法制粒;
2)盐酸二甲双胍和粘合剂进行湿法制粒;
3)将瑞格列奈颗粒、盐酸二甲双胍颗粒与崩解剂、润滑剂混合压片。
2.根据权利要求1所述的瑞格列奈二甲双胍药物组合物的制备方法,其特征在于,组合物中各组分和重量百分比如下:
3.根据权利要求2所述的瑞格列奈二甲双胍药物组合物的制备方法,其特征在于,组合物中各组分和重量百分比如下:
4.根据权利要求1-3任一项所述的瑞格列奈二甲双胍药物组合物的制备方法,其特征在于,所述碱性剂选自葡甲胺;所述填充剂为微晶纤维素、乳糖或甘露醇;所述粘合剂为聚维酮或羟丙基纤维素;所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钠;所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅;优选的,所述碱性剂选自葡甲胺,所述填充剂为微晶纤维素,所述粘合剂为聚维酮,所述崩解剂选自交联聚维酮,所述润滑剂选自硬脂酸镁。
5.根据权利要求1所述的瑞格列奈二甲双胍药物组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)瑞格列奈颗粒:将碱性剂溶于乙醇溶液,将瑞格列奈和填充剂中加入溶液中,进行制粒、干燥、整粒;
2)二甲双胍颗粒:将盐酸二甲双胍与粘合剂溶液进行湿法制粒,干燥、整粒;
3)总混:将瑞格列奈颗粒与盐酸二甲双胍颗粒与崩解剂、润滑剂混合直接压片。
6.根据权利要求4所述的瑞格列奈二甲双胍药物组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)瑞格列奈颗粒:将葡甲胺加入到乙醇溶液中并搅拌溶解,将瑞格列奈和微晶纤维素加入到溶液中并搅拌溶解,制粒、干燥、整粒;
2)二甲双胍颗粒:将盐酸二甲双胍与聚维酮溶液进行湿法制粒,干燥、整粒;
3)总混:将瑞格列奈颗粒与盐酸二甲双胍颗粒与交联聚维酮混合,再与硬脂酸镁混合后,直接压片。
7.根据权利要求1、5或6所述的瑞格列奈二甲双胍药物组合物的制备方法,其特征在于,所述瑞格列奈颗粒水分含量控制在1.0~2.5%,所述二甲双胍颗粒水分含量控制在1.5~3.0%。
8.根据权利要求1、5或6所述的瑞格列奈二甲双胍药物组合物的制备方法,其特征在于,所述瑞格列奈颗粒粒径为0.5~2.0mm,优选0.5~1.0mm;所述二甲双胍颗粒粒径为1.5~3.0mm,优选1.5~2.0mm。
9.根据权利要求5或6所述的瑞格列奈二甲双胍药物组合物的制备方法,其特征在于,所述乙醇溶液为60%~75%的乙醇水溶液。
10.根据权利要求5或6所述的瑞格列奈二甲双胍药物组合物的制备方法,其特征在于,所述聚维酮溶液为30%~60%的乙醇水溶液。
11.根据权利要求1、5或6所述的瑞格列奈二甲双胍药物组合物的制备方法,其特征在于,瑞格列奈颗粒和二甲双胍颗粒采用等量递加法进行混合。
12.根据权利要求1、5或6所述的瑞格列奈二甲双胍药物组合物的制备方法,其特征在于,所述压片压力为25~40KN。
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