CN111249245A - 一种维生素b2速释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种维生素B₂速释片及其制备方法，属于药物制剂领域，一种维生素B₂速释片，按质量百分比计，是由维生素B₂5‑10％，填充剂73.5‑90％，崩解剂2‑10％，润滑剂0.9‑1.5％，粘合剂0.5‑5％组成的。其制备方法包括：按配比将物料维生素B₂、填充剂、二分之一至三分之二的崩解剂和润滑剂加到流化床中，调节进风频率7‑20Hz，加热预混10‑15min；设定进风温度70‑90℃，调节进风频率7‑20Hz，待物料温度到达30‑50℃开始喷粘合剂；物料的水分在2‑5wt%，过40目筛网进行整粒；将剩余的崩解剂加入颗粒中，进行总混，压片。本发明所采用流化床一步制粒技术，通过该技术方法制得的物料颗粒粒度均匀，具有良好的流动性，操作时间短，工艺过程简单等特点，可节约生产成本，提高生产效率。

Description

一种维生素B2速释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，更具体地说，它涉及一种维生素B₂速释片及其制备方法。

背景技术

维生素B₂化学名称7,8-二甲基-10-核糖基异咯，是动物维持机体正常功能的必需营养物质。维生素B₂又名核黄素。本品为橙黄色结晶性粉末，微臭，溶液易变质，在碱性溶液中或遇光变质更快。适应症为用于预防和治疗维生素B₂缺乏症，可治疗如口角炎、咽炎、脂溢性皮炎等。

美国食品药品监督委员会将维生素B₂归类为膳食补充剂。国家药审中心2017年发布的《289目录品种参比制剂基本情况表》，指出维生素B₂作为国外OTC活性成分，不推荐参比制剂，药学研究符合相应指导原则即可。国家药审中心仿制药一致性评价办公室发布2018年第32号文件，指出维生素B₂片为豁免BE品种，无参比制剂，满足药学研究和评价要求。因此，维生素B₂没有特定的参比制剂，为BE豁免品种，只需满足药学研究和评价。

查阅世界卫生组织发布的关于维生素B₂的BCS分类(2005年)可知，维生素B₂应为I型，即高溶高渗型药物。

目前申请公布号为CN110623930A的中国发明专利申请公开了一种快速溶出的核黄素片及其制备方法，其技术要点是：核黄素片有两种规格，第一规格的片剂、第二规格的片剂，其中，第一规格是104毫克/片且含10毫克的维生素B₂，第二规格是52毫克/片且含5毫克的维生素B₂。每一片的核黄素片包括按照下述质量份的各组分：10份的维生素B₂、78.5份的乳糖一水合物、8.3份的羧甲基淀粉钠、4.7份的玉米淀粉、0.5份的聚维酮K₃₀、0.4份的硬脂酸镁、0.5份的滑石粉、1.1份的胶态二氧化硅。本申请示例中的核黄素片具有改善的溶出度，能够达到快速溶出标准，满足人体生物等效性豁免。

上述中的现有技术方案存在以下缺陷：

上述发明申请中添加了聚维酮K₃₀这一成分，一般作为片剂、颗粒剂的粘合剂，聚维酮K₃₀溶于水、醇和异丙醇等有机溶剂。同时，还可用作胶囊的助流剂，眼药的去毒剂及润滑剂，注射剂的助溶剂，液体制剂的分散剂，酶及热敏药物的稳定剂。

上述聚维酮K₃₀的主要活性成分为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，具有引湿性(引湿增重小于15％但不小于2％)，因此增加了聚维酮K₃₀这一成分具有助溶作用，在一定程度上可以提高维生素B₂速溶片(片剂)的溶出速度。

但是由于聚维酮K₃₀是一种辅料，对于口角炎、咽炎、脂溢性皮炎等并无作用，同时聚维酮K₃₀也是一种化学添加剂(主要活性成分为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物)，逐步降低对辅料的添加是后期药物发展的重点发展方向之一。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的之一在于提供一种维生素B₂速释片，可明显提高片剂硬度，同时不影响崩解，即可加速药物的溶出度，提高药物释放速度。

本发明的上述发明目的一是通过以下技术方案得以实现的：

一种维生素B₂速释片，按照质量百分比计，按照质量百分比计，维生素B₂速释片是由维生素B₂ 5-10％，填充剂73.5-90％，崩解剂2-10％，润滑剂0.9-1.5％，粘合剂0.5-5％组成的；

所述填充剂为玉米淀粉、糊精、蔗糖和一水乳糖中的一种或多种，

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或低取代羟丙纤维素；

所述润滑剂为硬脂酸镁和/或滑石粉；

所述粘合剂为玉米淀粉和/或糊精。

通过采用上述技术方案，维生素B₂速释片采用玉米淀粉、糊精、蔗糖和一水乳糖作为填充剂，此时玉米淀粉、糊精不仅能够具有填充剂的作用，而且还具有粘合剂的作用，能够帮助维生素B₂速释片中各成分之间相互粘连成型；同时，一水乳糖具有较好的流动性和可压性，此外一水乳糖还可以作为稀释剂进行使用，可以有效提高维生素B₂速释片的溶出度。而交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙纤维素就是常用的崩解剂，其中低取代羟丙纤维素是一种多用途的非离子型纤维素衍生物，主要用作固体制剂崩解和粘合剂(低取代羟丙纤维素可以替代部分粘合剂进行使用，与玉米淀粉等粘合剂配合使用时，不仅可以减低对上述维生素B₂速释片辅料的加入量，而且还能提高维生素B₂速释片的硬度)，由于它的粉末有较大的表面积和孔隙率，故能快速吸水膨胀，用于片剂时，使片剂快速崩解，同时它的粗糙结构与药物和颗粒之间有较大的镶嵌，可明显提高片剂硬度，同时不影响崩解，即可加速药物的溶出度，提高了药物释放速度。

本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：按照重量百分比计，维生素B₂速释片是由维生素B₂ 6-10％，填充剂78.3-83％，崩解剂2-10％，润滑剂1-1.5％，粘合剂0.7-1％组成的。

通过优化上述各成分的用量和比例，可有效加速药物的溶出度，提高了药物释放速度。

本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述维生素B₂与玉米淀粉的质量比例为1:(3-7)。

通过控制维生素B₂与玉米淀粉的比例，可以有效提高单位组分内维生素B₂的含量。

本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述填充剂为玉米淀粉和一水乳糖。

通过采用上述技术方案，玉米淀粉作为粘合剂和填充剂，一水乳糖作为填充剂和稀释剂，两者搭配使用时不仅可以有效地填充在维生素B₂的周侧，同时借助一水乳糖的吸湿性可以再次加速维生素B₂速释片的溶出，而玉米淀粉的粘合作用可以维持维生素B₂速释片的硬度。由此不仅有效的维持了维生素B₂速释片的硬度，同时还能加快维生素B₂速释片的溶出速度。

针对现有技术存在的不足，本发明的目的之二在于提供一种维生素B₂速释片的制备方法，采用流化床一步制粒技术，制得的物料颗粒粒度均匀，具有良好的流动性，操作时间短，工艺过程简单等特点，可节约生产成本，提高生产效率。

本发明的上述发明目的二是通过以下技术方案得以实现的：

一种维生素B₂速释片的制备方法，包括如下操作步骤：

步骤一、按配比将物料维生素B₂、填充剂、二分之一至三分之二的崩解剂和润滑剂加入到硫化床中，调节进风频率7-20Hz，开启加热，预混10-15min；

步骤二、设定进风温度70-90℃，调节进风频率7-20Hz，待物料温度到达30-50℃，开始喷粘合剂；

步骤三、干燥至物料的水分在2-5wt％，然后过40目筛网进行整粒；

步骤四、将剩余的崩解剂加入颗粒中，进行总混，压片，即得维生素B₂速释片。

通过采用上述技术方案，采用流化床一步制粒技术，首先将维生素B₂、填充剂、二分之一至三分之二的崩解剂和润滑剂加入到流化床中进行预混，能够提高物料的流动性，同时在流化床内有效混合，还能提高物料分散的均匀度。其次，加入物料后喷入粘合剂，借助较高的温度(即30-50℃)，可以增加粘合剂的粘度，提高了物料之间的有效粘结，同时加热至较高的温度(即30-50℃)可以为下一步控制物料的干燥打好了基础。接着控制物料内的水分含量(即控制水分在2-5wt％)，此时物料相对干燥，可以有效提高整粒的效率和质量，减少了物料颗粒水分过多而相互粘连的情况发生。最后将剩余的崩解剂包复在物料颗粒的外层，此时有效提高了崩解剂与溶剂(例如水)接触时的表面积，从而加快了药物的溶出度，提高药物释放速度。

本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：在步骤二喷粘合剂过程中，控制蠕动泵流速1-7rpm，控制物料温度30-45℃。

通过进一步限定控制物料的温度(即30-45℃)，此时较高的温度可以有效增加粘结剂的粘度，提高了物料之间的有效粘结，同时加热至较高的温度(即30-45℃)即可为下一步控制物料的干燥打好了基础。而并不需要将温度升高至50℃，更加节能环保。

本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：在步骤三制粒过程中，物料温度控制在35-45℃。

通过采用上述技术方案，持续控制物料干燥的温度(即30-45℃)，有助于物料水分的挥发，可将物料内部的水分经由挥发作用集中在物料颗粒的表面，而保持上述温度一段时间，此时物料颗粒表面过多的水分被挥发至空气中，而剩余的水分含量可用于粘结剩余崩解剂，提高了制备维生素B₂速释片。

本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：在步骤三制粒过程中，所述颗粒干燥水分控制在1-5wt％。

通过采用上述技术方案，控制的颗粒水分在1-5wt％时，更有利于粘结剩余崩解剂，从而有助于制备维生素B₂速释片。

本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：在步骤四压片中，维生素B₂速释片的硬度控制在20-50N；维生素B₂速释片的溶出时间在15min时，维生素B₂速释片的溶出度在85％以上。

通过采用上述技术方案，经检测硬度控制在20-50N，同时15min时，维生素B₂速释片的溶出度在85％以上时，压片得到的维生素B₂速释片才是符合要求的维生素B₂速释片。

综上所述，本发明具有以下有益效果：

1、本发明所提供的一种维生素B₂速释片的处方组成和处方比例，按照该处方组成和配比制备的维生素B₂速释片，具有释药迅速、质量稳定和重复性好等优点。

2、本发明所采用流化床一步制粒技术，通过该技术方法制得的物料颗粒粒度均匀，具有良好的流动性，操作时间短，工艺过程简单等特点，可节约生产成本，提高生产效率。

3、本发明所制得的片剂的溶出曲线能够满足速释片释放要求，即溶出时间在15min时，药物释放可达到标示量的85％以上。同时，含量及含量均匀度、有关物质等符合相关限度要求。

附图说明

图1为实施例1制备的维生素B₂速释片、维生素B₂片A厂家、维生素B₂片B厂家与维生素B₂片C厂家的溶出曲线对比图。

具体实施方式

以下结合附图对本发明作进一步详细说明。

一、实施例

实施例1：一种维生素B₂速释片，维生素B₂速释片的配方和配比如下表1可知：

表1

实施例1中的维生素B₂片的制备方法如下：

步骤一、按照质量百分比计，将6.0％的维生素B₂、24.0％的玉米淀粉、54.3％的一水乳糖、4.0％的交联羧甲基纤维素钠(内加)和1.0％的硬脂酸镁加入到硫化床中，调节进风频率7Hz，开启加热，预混10min。

步骤二、设定进风温度70℃，调节进风频率7Hz，待物料温度到达30℃，开始0.5％的玉米淀粉(浆用)和0.2％的糊精(浆用)的混合液。在步骤二喷粘合剂过程中，控制蠕动泵流速1rpm，控制物料温度30℃。

步骤三、干燥至物料的水分在2wt％，然后过40目筛网进行整粒，得到颗粒。其中，在制粒过程中，物料温度控制在35℃。在步骤三制粒过程中，颗粒干燥水分控制在1wt％。

步骤四、将4％的交联羧甲基纤维素钠(外加)加入颗粒中，进行总混，压片，即得维生素B₂速释片。

实施例2-4：一种维生素B₂速释片，与实施例1的不同之处在于：配方中各物料的配比不同；实施例2-4中的维生素B₂速释片的配方和配比如下表2可知。

表2

实施例5：一种维生素B₂速释片，维生素B₂速释片的配方和配比如下表3可知。实施例5与实施例1的不同之处在于：采用低取代羟丙甲纤维素(内加)代替交联羧甲基纤维素钠(内加)；同时将低取代羟丙甲纤维素(外加)代替交联羧甲基纤维素钠(外加)。

表3

实施例6-8：一种维生素B₂速释片，与实施例1的不同之处在于：配方中各物料的配比不同；实施例6-8中的维生素B₂速释片的配方和配比如下表4可知。

表4一种维生素B₂速释片中实施例6-8的物料组分以及质量份数

实施例9：一种维生素B₂速释片，与实施例1的不同之处在于：维生素B₂与玉米淀粉的质量比例为1:3。

实施例10：一种维生素B₂速释片，与实施例1的不同之处在于：维生素B₂与玉米淀粉的质量比例为1:7。

实施例11：一种维生素B₂速释片的制备方法，与实施例1的不同之处在于：工艺的参数不同。

上述维生素B₂片的制备方法如下：

步骤一、按照质量百分比计，将6.0％的维生素B₂、24.0％的玉米淀粉、54.3％的一水乳糖、4.0％的交联羧甲基纤维素钠(内加)和1.0％的硬脂酸镁加入到硫化床中，调节进风频率10Hz，开启加热，预混12min。

步骤二、设定进风温度80℃，调节进风频率15Hz，待物料温度到达40℃，开始0.5％的玉米淀粉(浆用)和0.2％的糊精(浆用)的混合液。在步骤二喷粘合剂过程中，控制蠕动泵流速5rpm，控制物料温度35℃。

步骤三、干燥至物料的水分在3.5wt％，然后过40目筛网进行整粒，得到颗粒。其中，在制粒过程中，物料温度控制在40℃。在步骤三制粒过程中，颗粒干燥水分控制在3wt％。

步骤四、将4％的交联羧甲基纤维素钠(外加)加入颗粒中，进行总混，压片，即得维生素B₂速释片。

实施例12：一种维生素B₂速释片的方法，与实施例1的不同之处在于：工艺的参数不同。

上述维生素B₂片的制备方法如下：

步骤一、按照质量百分比计，将6.0％的维生素B₂、24.0％的玉米淀粉、54.3％的一水乳糖、4.0％的交联羧甲基纤维素钠(内加)和1.0％的硬脂酸镁加入到硫化床中，调节进风频率20Hz，开启加热，预混15min。

步骤二、设定进风温度90℃，调节进风频率20Hz，待物料温度到达50℃，开始0.5％的玉米淀粉(浆用)和0.2％的糊精(浆用)的混合液。在步骤二喷粘合剂过程中，控制蠕动泵流速7rpm，控制物料温度45℃。

步骤三、干燥至物料的水分在5wt％，然后过40目筛网进行整粒，得到颗粒。其中，在制粒过程中，物料温度控制在45℃。在步骤三制粒过程中，所述颗粒干燥水分控制在5wt％。

步骤四、将4％的交联羧甲基纤维素钠(外加)加入颗粒中，进行总混，压片，即得维生素B₂速释片。

二、对比例

对比例1：一种维生素B₂速释片，其具体内容参考申请公布号为CN110623930A的中国发明专利申请公开的一种快速溶出的核黄素片及其制备方法，其技术要点是：核黄素片有两种规格，第一规格的片剂、第二规格的片剂，其中，第一规格是104毫克/片且含10毫克的维生素B₂，第二规格是52毫克/片且含5毫克的维生素B₂。每一片的核黄素片包括按照下述质量份的各组分：10份的维生素B2、78.5份的乳糖一水合物、8.3份的羧甲基淀粉钠、4.7份的玉米淀粉、0.5份的聚维酮K₃₀、0.4份的硬脂酸镁、0.5份的滑石粉、1.1份的胶态二氧化硅。

对比例2：一种维生素B₂速释片，与实施例1的不同之处在于：A厂家为拜耳(中国)有限公司。

对比例3：一种维生素B₂速释片，与实施例1的不同之处在于：B厂家为东北制药集团股份有限公司。

对比例4：一种维生素B₂速释片，与实施例1的不同之处在于：C厂家为Mibe GmbHArzneimittel。

三、性能检测分析试验一：各性能检测结果

试验对象：将实施例1-12作为试验样1-12，将对比例2-4作为对照样2-4。

本发明的试验样1-12和对照样2-4制备的维生素B₂速释片在水介质中，参考中国药典2015年版和美国药典USP42中对维生素B₂片溶出检测方法的规定，采用桨法，转速为50rpm的条件下的溶出度数据等结果如表5和表6所示。

表5

表6

试验结果：如图1、表5和表6可知，与对照样2-4相比较，试验样1-12制备的维生素B₂速释片硬度可控，其范围控制在33-35N，脆碎度有所下降。满足速释片溶出度与释放度检测要求，即15min时溶出度大于85％，即维生素B₂速释片的溶出度在标示量的85％以上。且含量在95％-115％之间，表明本发明所述片剂处方和制备工艺具有生产可行性。

与对照样1相比较，试验样1-12制备的维生素B₂速释片的脆碎度降低较多，同时其含量和硬度相差不大，但是试验样1-12的溶出度均高于对照样1的数据。

具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (9)

1.一种维生素B₂速释片，其特征在于，按照质量百分比计，维生素B₂速释片是由维生素B₂ 5-10％，填充剂73.5-90％，崩解剂2-10％，润滑剂0.9-1.5％，粘合剂0.5-5％组成的；

所述填充剂为玉米淀粉、糊精、蔗糖和一水乳糖中的一种或多种，

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或低取代羟丙纤维素；

所述润滑剂为硬脂酸镁和/或滑石粉；

所述粘合剂为玉米淀粉和/或糊精。

2.根据权利要求1所述的一种维生素B₂速释片，其特征在于，按照重量百分比计，维生素B₂速释片是由维生素B₂ 6-10％，填充剂78.3-83％，崩解剂2-10％，润滑剂1-1.5％，粘合剂0.7-1％组成的。

3.根据权利要求1或2所述的一种维生素B₂速释片，其特征在于，所述维生素B₂与玉米淀粉的质量比例为1:（3-7）。

4.根据权利要求3所述的一种维生素B₂速释片，其特征在于，所述填充剂为玉米淀粉和一水乳糖。

5.一种根据权利要求1或2或4所述的一种维生素B₂速释片的制备方法，其特征在于，包括如下操作步骤：

步骤一、按配比将物料维生素B₂、填充剂、二分之一至三分之二的崩解剂和润滑剂加入到硫化床中，调节进风频率7-20 Hz，开启加热，预混10-15 min；

步骤二、设定进风温度70-90℃，调节进风频率7-20 Hz，待物料温度到达30-50℃，开始喷粘合剂；

步骤三、干燥至物料的水分在2-5wt%，然后过40目筛网进行整粒；

步骤四、将剩余的崩解剂加入颗粒中，进行总混，压片，即得维生素B₂速释片。

6.根据权利要求5所述的一种维生素B₂速释片的制备方法，其特征在于，在步骤二喷粘合剂过程中，控制蠕动泵流速1-7 rpm，控制物料温度30-45℃。

7.根据权利要求5所述的一种维生素B₂速释片的制备方法，其特征在于，在步骤三制粒过程中，物料温度控制在35-45℃。

8.根据权利要求7所述的一种维生素B₂速释片的制备方法，其特征在于，在步骤三制粒过程中，所述颗粒干燥水分控制在1-5wt%。

9.根据权利要求8所述的一种维生素B₂速释片的制备方法，其特征在于，在步骤四压片中，维生素B₂速释片的硬度控制在20-50N；维生素B₂速释片的溶出时间在15min时，维生素B₂速释片的溶出度在标示量的85%以上。

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