CN102688210A - 鲁拉西酮的药物组合物和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了鲁拉西酮的药物组合物和制备方法。该鲁拉西酮药物组合物，其包括：式(I)所示鲁拉西酮、糖醇、崩解剂、粘合剂、和表面活性剂，以及任选的水不溶性填充剂。本发明鲁拉西酮药物组合物，其表面与水的接触角不大于95度。本发明鲁拉西酮的制剂特别是片剂不但具有良好的释放性能，而且还具有良好的机械性能。

Description

鲁拉西酮的药物组合物和制备方法

技术领域

本发明涉及鲁拉西酮的固体药物组合物，特别是涉及鲁拉西酮片和制备方法。

背景技术

盐酸鲁拉西酮(Lurasidone HCl，在本发明中，该物质的盐酸盐可称为鲁拉西酮)为一新型非典型抗精神病药，2010年10月28日美国食品药品监督管理局(FDA)批准其上市，商品名为Latuda，用于治疗精神分裂症。是由日本住友制药公司开发的具有双重作用的新型抗精神病药物。它对5-HT2A受体和多巴胺D2受体均具有高度亲和力。对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效，有研究报道鲁拉西酮可以改善认知功能。推荐起始剂量为40mg/d，有效剂量范围为40～120mg/d，最大推荐剂量为80mg/d；鲁拉西酮应与食物同时服用。鲁拉西酮较少引起体重增加，不引起葡萄糖、脂质(类脂)、ECG和QT间期改变。

鲁拉西酮的化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮盐酸盐，英文化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazin-1ylmethyl]cyclohexylmethyl}hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dionehydrochloride，亦有文献称为：N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二酰亚胺盐酸盐，分子式为C28H36N4O2S·HCl，分子量为529.14；其化学结构式为：

目前临床上有鲁拉西酮片剂应用于患者。为了发挥以速效、起效时间短、持续性为特征的所期望的鲁拉西酮的药效，该制剂期待具有速释性。但是，由于鲁拉西酮是难溶性药物，在许多处方制剂条件下无法获得充分的速释性，因而有制成使之含有预胶化淀粉的制剂的报道(CN101184489A)。此外，期待鲁拉西酮的片剂是一种包衣制剂，然而包衣制剂在包衣操作中的机械损伤应特别考虑。因而，人们期待鲁拉西酮的制剂特别是片剂不但具有良好的释放性能，而且还期待具有良好的机械性能。

发明内容

本发明的目的在于提供一种鲁拉西酮的组合物特别是片剂，这种制剂期待有良好的药学性能。本发明通过以下方案所提供的鲁拉西酮的片剂实现了一种或多种期待的药学性能。

[1]、一种鲁拉西酮药物组合物，其包括：式(I)所示鲁拉西酮、糖醇、崩解剂、粘合剂、和表面活性剂，以及任选的水不溶性填充剂，

[2]、根据项目[1]的鲁拉西酮药物组合物，其表面与水的接触角不大于95度。

[3]、根据项目[1-2]的鲁拉西酮药物组合物，其中所述鲁拉西酮占药物组合物重量的10-50%(例如15-45%，例如20-45%)。

[4]、根据项目[1-3]的鲁拉西酮药物组合物，其中所述糖醇是选自下列的一种或多种：甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖、果糖，优选的糖醇是选自下列的一种或多种甘露醇、乳糖、山梨醇。

[5]、根据项目[1-4]的鲁拉西酮药物组合物，其中所述糖醇占药物组合物重量的5-50%(例如10-50%，例如10-45%)。

[6]、根据项目[1-5]的鲁拉西酮药物组合物，其中所述崩解剂是选自下列的一种或多种：玉米淀粉、微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚维酮(cPVP)，等等。所述崩解剂可以单独使用，或两种或更多种联合使用。所述崩解剂的用量例如为药物组合物重量的1至20wt%，例如为1至10wt%，例如为2至10wt%。

[7]、根据项目[1-6]的鲁拉西酮药物组合物，其中所述粘合剂是水溶性聚合物粘合剂。在一个实施方案中，所述粘合剂是选自下列的一种或多种：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，等等。更优选的包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。所述水溶性聚合物粘合剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。所述水溶性聚合物粘合剂用量例如为药物组合物重量的0.5至10wt%，优选1至8wt%，优选1至5wt%。

[8]、根据项目[1-7]的鲁拉西酮药物组合物，其中所述表面活性剂例如聚山梨酯类，其例如是选自下列的一种或多种：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85，优选是聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80。所述聚山梨酯类用量例如为药物组合物重量的0.5至10wt%，优选1至5wt%，例如1至4%，例如1至3%，例如1至2%。

[9]、根据项目[1-8]的鲁拉西酮药物组合物，其中还可以包含一种或多种选自下列的水不溶性填充剂：淀粉或其衍生物例如玉米淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉，糊精，纤维素及其衍生物例如甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素。这些填充剂可以单独使用，或两种或多种联合使用。在本发明中，所述水不溶性填充剂的用量不受特别的限制，一般而言可以是0~60%的范围内，例如0~50%的范围内，例如0~40%的范围内。

[10]、根据项目[1-9]的鲁拉西酮药物组合物，其中还可以包含一种或多种选自下列的润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、液状石蜡、聚乙二醇、氢化植物油、二氧化硅、胶体二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉等或其组合。其量占药物组合物重量的1-20%(例如2-15%，例如1-10%，例如1-5%)。

[11]、根据项目[1-10]的鲁拉西酮药物组合物，其中鲁拉西酮的平均粒径为0.1-8um，例如0.1-5um。

[12]、根据项目[1-11]的鲁拉西酮药物组合物，其是片剂。

[13]、根据项目[1-12]的鲁拉西酮药物组合物，其中每个药物组合物剂量单元(例如每片)中鲁拉西酮的量为10~160mg，例如20~120mg，例如约20mg，例如约40mg，例如约60mg，例如约80mg，例如约100mg，例如约120mg。

[14]、制备项目[1-13]的鲁拉西酮药物组合物的方法，其包括如下步骤：将粘合剂和聚山梨酯类溶解于水或者含水乙醇(例如浓度低于40%，例如低于20%)中，制成粘合剂溶液；将鲁拉西酮、糖醇、分部或者全部的崩解剂、任选的水不溶性填充剂混合均匀；用粘合剂溶液对该混合粉进行湿法制粒，干燥；加入余量的崩解剂(如果存在的话)以及任选的润滑剂，混合均匀；将得到的药物组合物进行压片；任选地进行片剂包衣。

具体实施方式

本发明优选的药物组合物是片剂。因此在本发明中，药物组合物可以与片剂互换使用。

鲁拉西酮己知具有治疗精神病的作用，其可用作针对精神分裂症等的治疗药物。将所述的化合物加入到所述制剂中，例如以片剂(素片)总重量的10至50wt%加入，优选以15至45wt%，特别是以20至40wt%。此外，优选将该化合物细细研磨，例如90%体积或更多的粒子具有27um或小粒径，以体积比率计的平均粒径(即，50%体积粒径)包括例如，0.1至8um，优选1至5um。每片中鲁拉西酮的含量为10-160mg，优选为20至120mg。

在本发明中，所述“糖醇”包括例如甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、果糖等。更优选的包括甘露醇和乳糖。同样，所述糖醇可以单独使用，或两种或更多种联合使用。所述糖醇用量例如为片剂(素片)重量的5-50%(例如10-45%，例如10-40%)。甘露醇和乳糖甘露醇的平均粒径例如为10至200um。

在本发明组合物中，其中所述崩解剂是选自下列的一种或多种：玉米淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮，等等。所述崩解剂可以单独使用，或两种或更多种联合使用。所述崩解剂的用量例如为药物组合物重量的1至20wt%，例如为2至20wt%。

在本发明中，用作“水溶性聚合物”的粘合剂，其例如包括，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，等等。更有选的包括羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。所述水溶性聚合物粘合剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。所述水溶性聚合物粘合剂混合量例如为片剂总重量的0.5至10wt%，优选1至5wt%。采用本发明药物组合物形式的口服制剂是指配制成片剂、胶囊、颗粒或细颗粒的药物制剂。所述制剂可以通过使用本发明配方等经传统方法制成片剂、胶囊、颗粒或细颗粒。

在本发明中，其中表面活性剂是与粘合剂一起加入到组合物中的。

在本发明中，其中所述聚山梨酯类选自下列的一种或多种聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85，优选是聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80。所述聚山梨酯类用量例如为药物组合物重量的0.5至10wt%，优选1至5wt%。特别地，本发明的聚山梨酯类是与粘合剂一起加入到本发明组合物中的，这种加入方法对于物料的混匀是最有利的；然而本领域技术人员理解其它方法亦是可行的，例如使聚山梨酯类用水或含水乙醇溶解后喷入到一种或多种组分的物料例如活性成分中，除去水和/或乙醇后，再与其它物料混合。

在本发明中片剂中，还可以包括一种或多种选自下列的水不溶性填充剂：淀粉或其衍生物例如玉米淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉，糊精，纤维素及其衍生物例如甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素。这些填充剂可以单独使用，或两种或多种联合使用。在本发明中，有些水不溶性填充剂具有崩解性能，如果在添加了具有一定崩解性能的辅料的情况下，其用量可能超过崩解剂的用量范围，但这并不会使本领域技术人员误解本发明的精神和含义。

在本发明中，计算某组分的量占本发明片剂重量的百分数时，在未另外说明的情况下，其计算基础通常是素片即未包衣的片剂计，例如短语“鲁拉西酮占药物组合物重量的10-50%”，当该药物组合物是片剂时，表示在未包衣的素片中鲁拉西酮占该未包衣素片重量的10-50%。然而本领域技术人员理解，即使将本发明片剂包衣，由于包衣增重对于整个片剂的片重改变不大，因此上述计量方法及计量比率也可以适用于包衣片，即，例如，短语“鲁拉西酮占片剂重量的10-50%”表示在本发明片剂经包衣后，包衣片中鲁拉西酮占该包衣片重量的10-50%。

此外，在本发明中，除非有特殊的语境，否则%表示重量/重量的百分数。

在本发明中，润滑剂和助流剂可以起统称为润滑剂。润滑剂包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、液状石蜡、聚乙二醇、二氧化硅、胶体二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油等或其组合。

本发明的发明者们在将鲁拉西酮制成表面平坦且光滑的片剂，在这些片剂的表面滴加水，测定其接触角时，发现在片剂配方中加入聚山梨酯类后，片剂的接触角明显低于不加聚山梨酯类的配方，加入聚山梨酯类后可以使接触角小于95度，例如小于90度，例如小于85度，例如小于80度，例如小于75度，例如小于70度，然而从工业适用性讲，接触角不应小于30度。出人意料的发现是，具有本发明性能的片剂不但具有良好的硬度稳定性而且具有良好的溶出稳定性。因此，在本发明一个实施方案中，本发明药物组合物例如片剂与水的接触角为30度~95度，例如30度~90度，例如30度~85度，例如30度~80度，例如30度~75度。

在本发明中，本发明药物组合物或者片剂与水的接触角是指滴加于片剂等制剂组合物表面的水滴与组合物表面接触的角度。例如在针头(SNSO52/026；HAMILTON公司、不锈钢制、内径0.26mm、外径0.52mm)的针尖形成1μl纯水(MILLI-Q；MILLIPORE公司)液滴，通过接触角测定装置(OCA-15型；Data physics公司)测定滴加到片剂表面60毫秒后的接触角。片剂表面有曲率时，在解析时要校正为直线后再测定接触角。通常在室温下测定。对于剂型不是片剂的制剂，可以通过将制剂中含有的粉末、颗粒、半固体物质等成型来测定接触角。例如对于胶囊剂，可通过取出胶囊内容物，取其中200mg压成直径8mm、厚度3.50mm的表面平坦且光滑的片剂来测定接触角。

本发明的药物组合物例如片剂可以根据所需剂型采用传统方法进行制备：

(1)制备水溶性聚合物粘合剂的水溶液：将水溶性聚合物粘合剂和聚山梨酯类溶于纯水中，或者溶解于本文所述含水乙醇中。水溶性聚合物粘合剂的量例如为纯水或含水乙醇重量的1至20wt%，优选2至8wt%。聚山梨酯类的量例如为纯水或含水乙醇重量的1至20wt%，优选2至8wt%。由于制备片剂时粘合剂溶液的体积的加入量需要根据湿法制粒的经验和物料的实际情况调整，然而对于同一批物料而言，某一固定组成的粘合剂溶液的用量一般是不会变化的，因此对于不同的配方而言，为了确定添加的粘合剂和聚山梨酯类的量，可以在不同配方所用的粘合剂溶液中，配制具有不同浓度的粘合剂和/或聚山梨酯类的溶液。

(2)制备含有鲁拉西酮的颗粒：向流化床制粒机或者搅拌造粒机中加入含有鲁拉西酮、糖醇、全部或部分的崩解剂，和任选的水不溶性填充剂等赋型剂的混合物料，向其上喷雾在步骤(1)制备的水溶性聚合物粘合剂，制粒。用于制粒的设备包括例如：流化床制粒、高速切削制粒、转动流化床制粒等的设备，但不限于这些。

(3)干燥颗粒：将上述得到的颗粒在减压或大气压下干燥。干燥的标准是通过红外水分仪测得的干燥失重例如为3wt%以内，优选为1-2wt%。

(4)终混：向在上述(3)干燥的颗粒加入润滑剂以及(如果存在的话)余量的崩解剂，混合。为了达到混合目的，可以使用例如属于扩散混合器类型[滚筒]的搅拌机。特别地，使用滚筒型搅拌机、V搅拌机、双锥型搅拌机、料斗型搅拌机，等等，但并不限于这些。

(5)压片：如果将本发明药物组合物制备成片剂，则将上述混合物压片得到片剂。

用于压片的设备包括例如属于压片机类型的设备，等等。选择压片硬度，例如范围为30至200N。

(6)任选进行薄膜包衣：如果需要，上述得到的片剂可任选经薄膜包衣。用于包衣的设备包括例如属于包衣锅类型的设备。优选为包括属于穿孔包衣系统的设备。

包衣试剂包括例如，基体材料混合物(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等等)和增塑剂(如聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯，柠檬酸三乙酯，甘油，甘油脂肪酸酯，聚乙二醇，等等)。如果需要，可以向其中加入诸如氧化钛之类的添加剂。在薄膜包衣后，也可以加入巴西棕榈蜡等作为抛光剂。包衣材料可以直接选择使用商品化的包衣材料，例如欧巴代。(7)干燥：将上述得到的片剂干燥。干燥在减压或大气压下进行以使经红外水分仪测得的干燥失重例如为3wt%以内，优选为1-2wt%。

本发明的实施例如下所述。所述实施例用于示例性说明本发明而不是对本发明进行限制。

A、制备包含鲁拉西酮的片剂的一般方法

在下面的各实施例和对比例中，使用以下一般方法a或一般方法b制备片剂。

一般方法a：

(1)制备含粘合剂和聚山梨酯类的溶液：取水或者浓度低于40%(例如低于30%，例如低于20%)的乙醇作为溶剂，向其中加入下文配方所述粘合剂和聚山梨酯类，制成粘合剂溶液，根据不同配方设计粘合剂和聚山梨酯类的用量需求，可以根据片剂制备要求配制含有不同浓度的粘合剂和/或聚山梨酯类的不同粘合剂溶液，一般而言粘合剂在该溶液中的浓度为2-8%%，聚山梨酯类在该溶液中的浓度为2-8%。

(2)制粒：将鲁拉西酮(预先粉碎至粒径0.1-5um)、糖醇(粉碎并过100目筛)、全部或部分的崩解剂(粉碎并过100目筛，湿颗粒内加部分)和任选的水不溶性填充剂，装入流化床制粒机中，通过在下述条件下利用在上述(1)制备的粘合剂溶液经喷雾制粒将混合物制成颗粒而得到颗粒粉末。向所得的颗粒粉末中加入崩解剂(如果存在，干颗粒外加部分)和润滑剂，混合，得到用于的压片颗粒。其中制粒条件为：供给空气温度：60℃，气流：50至65立方米/小时，喷雾速度：13g/分钟，喷嘴直径：1.2mm，喷雾压力：0.12MPa，喷枪位置：中间位置。在下面实例中，如果未另外说明，全部配方量的崩解剂与鲁拉西酮和糖醇一起混合；如果是部分崩解剂与鲁拉西酮和糖醇混合的情况下，即存在干颗粒外加部分的情况下，以“内/外比”注明两部分崩解剂的比率，但配方中所给崩解剂是此两部分的总量。

(3)压片：在上述(2)制备的用于压片的颗粒经旋转式压片机得到片剂。根据不同配方片重选择冲模规格，使片径为6-14mm，厚度为2-6mm，并在压片时适当调节压力。在以下各制备片剂的例子中，如未另外说明，片剂均用同一型号的压片机进行压制；并且各种片剂在压制时，将片剂的硬度均控制在5-6kgf(即49~59牛)的范围内(使用同一型号的片剂硬度测试仪测定片剂硬度)。在以下各样品制备的实例中，如未另外说明，每批次制备批量均为5000片。如未另外说明，本步骤所得素片用于下文相关性能的测试，例如片剂的脆碎度检查、片剂溶出度测试等。

任选地(4)包衣：将在上述(3)制备的未包衣片剂(素片)放入包衣锅内，预热30min，转速为25-40rpm，片床温度控制在35-45℃，用已配好的欧巴代(市售商品)薄膜包衣液，喷雾包衣，包衣增重为1.5-3.0%，检验、包装、得成品。

一般方法b：

(1)制备含粘合剂和聚山梨酯类的溶液：取水或者浓度低于40%(例如低于30%，例如低于20%)的乙醇作为溶剂，向其中加入下文配方所述粘合剂和聚山梨酯类，制成粘合剂溶液，根据不同配方设计粘合剂和聚山梨酯类的用量需求，可以根据片剂制备要求配制含有不同浓度的粘合剂和/或聚山梨酯类的不同粘合剂溶液，一般而言粘合剂在该溶液中的浓度为2-8%%，聚山梨酯类在该溶液中的浓度为2-8%。

(2)制粒：将鲁拉西酮(预先粉碎至粒径0.2-5um)、糖醇(粉碎并过80目筛)、全部或部分的崩解剂(粉碎并过100目筛，湿颗粒内加部分)和任选的水不溶性填充剂(粉碎并过80目筛)，装入高速搅拌造粒机中进行充分搅拌；然后添加步骤(1)的粘合剂溶液，进行高速搅拌造粒。将得到的颗粒进行整粒、干燥；向所得的颗粒粉末中加入崩解剂(如果存在，干颗粒外加部分)和润滑剂，混合，得到用于的压片颗粒。在下面实例中，如果未另外说明，全部配方量的崩解剂与鲁拉西酮和糖醇一起混合；如果是部分崩解剂与鲁拉西酮和糖醇混合的情况下，即存在干颗粒外加部分的情况下，以“内/外比”注明两部分崩解剂的比率，但配方中所给崩解剂是此两部分的总量。

(3)压片：在上述(2)制备的用于压片的颗粒经旋转式压片机得到片剂。根据不同配方片重选择冲模规格，使片径为6-14mm，厚度为2-6mm，并在压片时适当调节压力。在以下各制备片剂的例子中，如未另外说明，片剂均用同一型号的压片机进行压制；并且各种片剂在压制时，将片剂的硬度均控制在5-6kgf(即49~59牛)的范围内(使用同一型号的片剂硬度测试仪测定片剂硬度)。在以下各样品制备的实例中，如未另外说明，每批次制备批量均为5000片。如未另外说明，本步骤所得素片用于下文相关性能的测试，例如片剂的硬度检查、片剂溶出度测试等。

任选地(4)包衣：将在上述(3)制备的未包衣片剂(素片)放入包衣锅内，预热30min，转速为25-40rpm，片床温度控制在35-45℃，用已配好的欧巴代(市售商品)薄膜包衣液，喷雾包衣，包衣增重为1.5-3.0%，检验、包装、得成品。

B、片剂制备例

实施例1-3：制备本发明的片剂

配方(mg/片)

注：以上各实施例中粘合剂和聚山梨酯类用水配制成适宜该配方用量浓度的溶液。各实施例1-3的制备方法照一般方法a进行。

实施例4-6：制备本发明的片剂

配方(mg/片)

注：以上各实施例4-6中粘合剂和聚山梨酯类用30%乙醇水溶液配制成适宜该配方用量浓度的溶液。各实施例4-6的制备方法照一般方法a进行。

实施例7-9：制备本发明的片剂

配方(mg/片)

注：以上各实施例中粘合剂和聚山梨酯类用水配制成适宜该配方用量浓度的溶液。各实施例7-9的制备方法照一般方法b进行。

对比例：制备鲁拉西酮的片剂

配方和制法分别参考以上实施例1-9，不同的只是不用其中的聚山梨酯类，分别制备得到对比例1-9的素片。

对比例10和11分别是照CN101184489A中<试验13>中批号034-15-40和034-15-120的方法和配方制备得到的素片(未经包衣)，但压片条件参见本发明上文一般方法a所记载的，使片剂硬度控制在与本发明片剂类似。

对比例12-13分别是照上文实施例8的方法和配方，不同的只是分别将其中的聚山梨酯类用量减少到素片配方量的0.75%、0.25%。对比例14是照上文实施例8的方法和配方，不同的只是将其中的聚山梨酯类更换为月桂基硫酸钠。

试验1、片剂溶出度的测定方法

用上文“B、片剂制备例”部分中的实施例和对比例制备的片剂(均取未经过包衣的素片)，密封包装在双层铝箔袋中(避湿)，在50°C下放置50天，取样测定溶出度。另取未经上述高湿处置的实施例和对比例制备的片剂，测定溶出度。

照溶出度测定法(中华人民共和国药典2010年版二部附录XC桨法)，用pH4.0的Mcilvaine氏缓冲溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释，用以下HPLC条件测试：

色谱柱：YMC-Pack AM-312(5μm，

YMC公司制造)；

检测器：紫外检测器，检测波长230nm；

柱温：25°C

流动相：用以下A液和B液混合进行梯度洗脱

A液：0.025%三氟乙酸水溶液/乙腈混合溶液(4：1)

B液：0.025%三氟乙酸乙腈溶液

梯度条件

时间(min)	0.0	60	60.1	75.0
					A液(%)	90.0	40.0	90.0	90.0
B液(%)	10.0	60.0	10.0	10.0

流速：1ml/min。

测定未经高温处置的样品和经高温处置的样品在30分钟时的溶出度；并计算各批样品在高温处置后的溶出度相对于该样品未经高温处置时的溶出度的溶出变化(%)，即溶出变化(%)=(高温处置样品的溶出度÷该样品未经高温处置的溶出度)×100%。

各样品经高温处置后溶出变化(％)见下表：

试验2、片剂的硬度检查

用上文“B、片剂制备例”部分中的实施例和对比例制备的片剂(均取未经过包衣的素片)，密封包装在双层铝箔袋中(避湿)，在50°C下放置50天，取样测定片剂的硬度。另取未经上述高湿处置的实施例和对比例制备的片剂，测定片剂的硬度。

测定未经高温处置的样品和经高温处置的样品片剂的硬度；并计算各批样品在高温处置后的硬度相对于该样品未经高温处置时的硬度变化(%)，即硬度变化(%)=(高温处置样品的硬度÷该样品未经高温处置的硬度)×100%。

经测定，未经高温处置的实施例和对比例各样品的硬度均在49~59牛的范围内。各样品经高温处置后硬度变化(%)见下表：

试验3、片剂表面与水的接触角

照上文所述方法测试，各片剂试样表面与水的接触角如下：

发明人还发现，在制备上述各实施例和对比例的片剂时，对于相关制片工序完成之后对压片机和造粒机等设备清洗(一般用水)而言，实施例1-9表现出更容易清洗，而各对比例均表现出明显比各实施例难清洗。

Claims (10)

1.一种鲁拉西酮药物组合物，其包括：式(I)所示鲁拉西酮、糖醇、崩解剂、粘合剂、和表面活性剂，以及任选的水不溶性填充剂，

2.根据权利要求1的鲁拉西酮药物组合物，其表面与水的接触角不大于95度。

3.根据权利要求1-2的鲁拉西酮药物组合物，其中所述鲁拉西酮占药物组合物重量的10-50%。

4.根据权利要求1-3的鲁拉西酮药物组合物，其中所述糖醇是选自下列的一种或多种：甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖、果糖；进一步讲，其中所述糖醇占药物组合物重量的5-50%。

5.根据权利要求1-4的鲁拉西酮药物组合物，其中所述崩解剂是选自下列的一种或多种：玉米淀粉、微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚维酮(cPVP)，等等；进一步讲，所述崩解剂的用量为药物组合物重量的1至20wt%。

6.根据权利要求1-5的鲁拉西酮药物组合物，其中所述粘合剂是选自下列的一种或多种：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，等等。更优选的包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇；进一步讲，所述粘合剂用量为药物组合物重量的0.5至10wt%。

7.根据权利要求1-6的鲁拉西酮药物组合物，其中所述表面活性剂例如聚山梨酯类，其例如是选自下列的一种或多种：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85，优选是聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80；进一步讲，所述聚山梨酯类用量为药物组合物重量的0.5至10wt%。

8.根据权利要求1-7的鲁拉西酮药物组合物，其中还可以包含一种或多种选自下列的水不溶性填充剂：淀粉或其衍生物例如玉米淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉，糊精，纤维素及其衍生物例如甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素；和/或，其中还可以包含一种或多种选自下列的润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、液状石蜡、聚乙二醇、氢化植物油、二氧化硅、胶体二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉等或其组合。

9.根据权利要求1-8的鲁拉西酮药物组合物，其中鲁拉西酮的平均粒径为0.1-8um；和/或，该药物组合物是片剂；和/或，该药物组合物中每个药物组合物剂量单元中鲁拉西酮的量为10~160mg。

10.制备权利要求1-9的鲁拉西酮药物组合物的方法，其包括如下步骤：将粘合剂和聚山梨酯类溶解于水或者含水乙醇中，制成粘合剂溶液；将鲁拉西酮、糖醇、分部或者全部的崩解剂、任选的水不溶性填充剂混合均匀；用粘合剂溶液对该混合粉进行湿法制粒，干燥；加入余量的崩解剂(如果存在的话)以及任选的润滑剂，混合均匀；将得到的药物组合物进行压片；任选地进行片剂包衣。