CN102078309A - 含有抗精神病类药物的分散片及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型的分散片，它由一定量的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯或其混合物和任选的一定量的5-羟色胺再摄取抑制剂以及至少一种药学上可接受的载体组成，其中所述的抗精神病类药物为阿立哌唑、氟伏沙明、艾司西酞普兰、奥氮平、米氮平、氯氮平、齐拉西酮、米安色林、阿戈美拉汀、lurasidone、伊潘立酮、布南色林、吗氯贝胺、替米哌隆、帕利哌酮、曲米帕明、卡匹帕明、洛非帕明或莫沙帕明，用于预防、延缓进展或治疗患者抑郁症或精神分裂症。与普通片剂或胶囊剂相比，分散片具有分散迅速均匀、崩解时间短、药物吸收快、生物利用度高、稳定性好以及服用方便的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的分散片，它由一定量的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯或其混合物和任选一定量的的5-羟色胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物以及至少一种药学上可接受的载体组成，用于治疗或预防患者抑郁症或精神分裂症，属于医药技术领域。
背景技术
世界卫生组织2005年统计，各种抑郁症的患病率约占全球人口的11％。在中国，目前抑郁症的患病率约为3％～5％，抑郁症患者估计有3600万人，与高发病率形成鲜明反差的是，目前全国地市级以上医院对抑郁症的识别率不到20％。而在现有抑郁症患者中，只有不到10％的人接受了相关药物治疗。抑郁症在我国造成的直接经济负担为141亿元，间接经济损失约481亿元，总经济负担达到621亿元。
抑郁症的发病机制尚未完全明确。目前研究认为与遗传、心理、神经内分泌等因素诱发中枢去甲肾上腺素或(和)5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、乙酰胆碱(Ach)和神经肽等神经递质含量降低及其受体功能下降有关。近年来研究发现还与谷氨酸(也是一种中枢神经递质)传导功能障碍有关。抑郁症对精神分裂症患者有明显影响，对于抑郁症精神分裂症同病的患者来说，他们往往会出现比无抑郁症的精神分裂症患者更多的精神病性症状。因此抑郁症患者如果得不到及时治疗，会发展成为精神分裂症。
为了提高治疗效果，同时降低不良反应的发生率，不同类别抗精神类药物的联合应用是一条合理的途径。联合用药的益处还在于：不同作用机制的抗精神类药物作用可以累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高疗效；减少单一药用量过大而引起的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗，比如抗抑郁症药物和抗精神分裂症药物联合，可以同时治疗抑郁症和精神分裂症，并互相协同；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。因此当前国内外一致推荐采用包括剂量固定配比的复方制剂在内的联合用药。
专利文献1公开了对仅用传统抗抑郁治疗难以治疗的抑郁进行治疗的方法和组合物。还提供了对严重抑郁快速发生治疗作用的方法。
专利文献2公开了含有药用可接受的载体中的(1)喹诺酮衍生物和(2)5-羟色胺再摄取抑制剂。用于治疗患情绪障碍、特别是抑郁症或重性抑郁障碍患者。
专利文献3公开了涉及联合使用阿戈美拉汀和血清素再摄取抑制剂(SRI)，或其他任何化合物，用于治疗抑郁症和其他情感障碍。
本发明所述的分散片，每天给药1～3次，优选为每天1～2次，这样患者使用非常方便，同时改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。
专利文献1：中国专利CN1311681A
专利文献2：中国专利CN1726039A
专利文献3：中国专利CN1852706A
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的分散片，它由一定量的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯或其混合物和任选的一定量的5-羟色胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物以及至少一种药学上可接受的载体组成。与普通片剂或胶囊剂相比，分散片具有分散迅速均匀、崩解时间短、药物吸收快、生物利用度高、稳定性好以及服用方便的特点。
本发明的另一个目的还在于提供上述分散片在制备用于治疗或预防患者抑郁症或精神分裂症的药物中的应用。
本发明解决的技术方案如下：
(1)一种分散片，其特征在于，它由下述几部分组成：
(I)一定量的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯或其混合物和任选的一定量的5-羟色胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物，其中所述的抗精神病类药物为阿立哌唑、氟伏沙明、艾司西酞普兰、奥氮平、米氮平、氯氮平、齐拉西酮、米安色林、阿戈美拉汀、lurasidone、伊潘立酮、布南色林、吗氯贝胺、替米哌隆、帕利哌酮、曲米帕明、卡匹帕明、洛非帕明、莫沙帕明、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物；以及
(II)至少一种药学上可接受的载体。
本发明的一个优选方案，其特征在于，所述的分散片由一定量的阿立哌唑或其药学上可接受的盐或酯和一定量的5-羟色胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐或酯以及至少一种药学上可接受的载体组成。
本发明的一个优选方案，其特征在于，所述的分散片由一定量的齐拉西酮或其药学上可接受的盐或酯和一定量的5-羟色胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐或酯以及至少一种药学上可接受的载体组成。
本发明的一个优选方案，其特征在于，所述的分散片由一定量的阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐或酯和一定量的5-羟色胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐或酯以及至少一种药学上可接受的载体组成。
本发明的一个优选方案，其特征在于，所述的分散片由一定量的米安色林或其药学上可接受的盐或酯和一定量的5-羟色胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐或酯以及至少一种药学上可接受的载体组成。
本发明所述的一定量的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯或其混合物优选为阿立哌唑(Aripiprazole)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、艾司西酞普兰(Escitalopram)、奥氮平(Olanzapine)、米氮平(Mirtazapine)、氯氮平(Clozapine)、齐拉西酮(Ziprasidone)、米安色林(Mianserin)、阿戈美拉汀(agomelatine)、lurasidone、伊潘立酮(Iloperidone)、布南色林(Blonanserin)、吗氯贝胺(Moclobemide)、替米哌隆(Timiperone)、帕利哌酮(Paliperidone)、曲米帕明(Trimipramine)、卡匹帕明(Carpipramine)、洛非帕明(Lofepramine)、莫沙帕明(Mosapramine)、溴哌利多(Bromperidol)、苯哌利多(Benperidol)、氟哌啶醇(Haloperidol)、五氟利多(Penfluridol)、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物；更优选为阿立哌唑、马来酸氟伏沙明、草酸艾司西酞普兰、奥氮平、米氮平、氯氮平、盐酸齐拉西酮、甲磺酸齐拉西酮、盐酸米安色林、阿戈美拉汀、酒石酸阿戈美拉汀、lurasidone hydrochloride、伊潘立酮、布南色林、吗氯贝胺、盐酸吗氯贝胺、替米哌隆、帕利哌酮、马来酸曲米帕明、二盐酸卡匹帕明、盐酸洛非帕明、二盐酸莫沙帕明、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物。
Lurasidone hydrochloride的化学名称为N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R，3R)-2，3-四亚甲基-丁基]-(1’R，2’S，3’R，4’S)-2，3-双环[2，2，1]庚烷二酰亚胺盐酸盐，其结构式如下式所示：
对于阿立哌唑或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为1～240mg，更优选为1～120mg，更优选为1～90mg，更优选为2～60mg，进一步优选为约2mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg或约60mg；
对于氟伏沙明或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为1～400mg，更优选为6.25～400mg，更优选为12.5～200mg，更优选为12.5～100mg，进一步优选为约6.25mg、约12.5mg、约25mg、约50mg、约100mg或约200mg；
对于艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为1～160mg，更优选为2.5～160mg，更优选为2.5～80mg，更优选为5～40mg，进一步优选为约2.5mg、约5mg、约10mg、约20mg或约40mg；
对于奥氮平或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为1～160mg，更优选为1～80mg，更优选为1～40mg，更优选为1.5～40mg，进一步优选约为1.5mg、2.5mg、3mg、5mg、6mg、7.5mg、10mg、12mg、15mg、20mg、24mg、30mg或40mg；
对于米氮平或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为1～180mg，更优选为1～90mg，更优选为3.75～90mg，更优选为3.75～60mg，进一步优选为约3.75mg、约7.5mg、约15mg、约30mg、约45mg或约60mg；
对于氯氮平或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为1～400mg，更优选为6.25～400mg，更优选为6.25～200mg，更优选为12.5～200mg，进一步优选为约6.25mg、约12.5mg、约25mg、约50mg、约100mg、约150mg或约200mg；
对于齐拉西酮或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为2.5～320mg，更优选为2.5～160mg，更优选为5～160mg，更优选为5～80mg，进一步优选为约2.5mg、约5mg、约10mg、约20mg、约40mg、约60mg或约80mg；
对于米安色林或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为1～240mg，更优选为3.75～120mg，更优选为7.5～120mg，更优选为7.5～90mg，进一步优选为约3.75mg、约7.5mg、约15mg、约30mg或约60mg；
对于阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为1～200mg，更优选为3.75～200mg，更优选为7.5～200mg，更优选为15～200mg，进一步优选为约2mg、约3.75mg、约6.25mg、约12.5mg、约25mg、约50mg或约100mg；
对于lurasidone或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为1～320mg，更优选为2.5～320mg，更优选为5～160mg，更优选为10～120mg，进一步优选为约5mg、约10mg、约20mg、约40mg、约60mg或约80mg；
对于伊潘立酮或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量为1～96mg，优选为1～48mg，更优选为1～24mg，更优选约为1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg或12mg；
对于布南色林或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为1～96mg，更优选为1～48mg，进一步优选约为2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、或24mg；
对于吗氯贝胺或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为5～600mg，更优选为5～300mg，更优选为10～300mg，更优选为20～300mg，进一步优选为约6.25mg、约12.5mg、约25mg、约50mg、约100mg或约150mg；
对于替米哌隆或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为0.1～96mg，更优选为0.25～48mg，更优选为0.25～24mg，进一步优选为约0.25mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约6mg、约8mg或约12mg；
对于帕利哌酮或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为1～96mg，更优选为1.5～48mg，更优选为1.5～24mg，进一步优选为约1.5mg、约3mg、约6mg、约9mg或约12mg；
对于曲米帕明或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为1～200mg，更优选为2.5～200mg，更优选为5～200mg，更优选为10～100mg，进一步优选为约5mg、约10mg、约12.5mg、约20mg、约25mg、约50mg或约100mg；
对于卡匹帕明或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为1～200mg，更更优选为6.25～200mg，更优选为12.5～100mg，进一步优选为约6.25mg、约12.5mg、约25mg、约50mg或约100mg；
对于洛非帕明或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为1～200mg，更优选为2.5～200mg，更优选为5～200mg，更优选为10～100mg，进一步优选为约5mg、约10mg、约12.5mg、约20mg、约25mg、约50mg或约100mg；
对于莫沙帕明或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为1～200mg，更优选为2.5～200mg，更优选为5～200mg，更优选为10～100mg，进一步优选为约5mg、约10mg、约12.5mg、约20mg、约25mg、约50mg或约100mg；
对于溴哌利多或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为0.5～72mg，更优选为0.5～36mg，更优选为1～18mg，进一步优选为约0.5mg、约1mg、约3mg、约6mg、约12mg、约18mg或约36mg；
对于苯哌利多或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为0.1～32mg，更优选为0.1～16mg，更优选为0.1～8mg，更优选为0.25～8mg，进一步优选为约0.25mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约4mg或约8mg；
本发明所述的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学异构体存在。专利文献CN1311681A、CN1726039A、CN1989968A、CN101309671A、CN1850271A、CN101138562A、CN1794981A、CN1852706A、CN1927194A、CN1395486A、CN1942191A、US5006528A、CN1042537A、US4831031A、CN88101642A、CN1089607A、CN1048037A、CN1136275A、CN1305812A、CN1056693A、US4085225A、US4314081A、US3912743A、US4007196A、US4721723A、US4136193、US4943590、US RE34712、US3575990、US4062848、US4210754、US5023269、US5362886、US5225442、US3539573、CN101184489A、CN101198331A、EP1327440A1、US4536518、US4337260、US3637660、US3329683、US5021421、US5254556、US5352459、US6077843、US6555544、US3963727、US3438991、BE626307、US3438991、US3575990、US3534041、US2010104643A1、6B2458868A所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。
本发明所述的一定量的5-羟色胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物优选为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIS)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNaRI)、选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑郁剂(NaSSAS)、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物；
其中所述的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物优选已经上市的那些或其混合物；更优选为难溶于水的那些或其混合物；更优选为氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Sertraline)、西酞普兰(Citalopram)、艾司西酞普兰、帕罗西汀(Paroxetine)、氟伏沙明、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物；更优选为盐酸氟西汀、盐酸舍曲林、氢溴酸西酞普兰、草酸艾司西酞普兰、盐酸帕罗西汀、马来酸氟伏沙明、或其混合物；
其中所述的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物优选已经上市的那些或其混合物；更优选为难溶于水的那些或其混合物；更优选为度洛西汀或其药学上可接受的盐或酯；更优选为盐酸度洛西汀；
其中所述的选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑郁剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物优选已经上市的那些或其混合物；更优选为难溶于水的那些或其混合物；更优选为米氮平或其药学上可接受的盐或酯；更优选为米氮平、米氮平马来酸盐、米氮平氢溴酸盐或米氮平富马酸盐；更优选为米氮平。
对于氟西汀或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为2.5～200mg，更优选为5～200mg，更优选为10～120mg，进一步优选为约5mg、约10mg、约12.5mg、20mg、约25mg、约40mg、约50mg、约60mg、约100mg或约120mg；
对于舍曲林或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为6.25～400mg，更优选为12.5～400mg，更优选为12.5～200mg，进一步优选为约6.25mg、约12.5mg、约25mg、约50mg、约100mg、约150mg或约200mg；
对于西酞普兰或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为1～160mg，更优选为2.5～160mg，更优选为2.5～80mg，更优选为5～80mg，进一步优选为约2.5mg、约5mg、约10mg、约20mg、约40mg或约80mg；
对于帕罗西汀或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为1～160mg，更优选为2.5～160mg，更优选为2.5～80mg，更优选为5～80mg，进一步优选为约2.5mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg或约80mg；
对于度洛西汀或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量优选为1～240mg，更优选为5～120mg，更优选为10～90mg，进一步优选为约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg或约60mg。
本发明所述的5-羟色胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学异构体存在。专利文献US4314081A、US4536518、US4136193、US4943590、US RE34712、US3912743A、US4007196A、US4721723A、US4085225A、US5023269、US5362886、US4062848、CN1942191A所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。
本发明所述的药学上可接受的载体是本领域公认的，并指参与运载或转运任何主题组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受的物质、组分或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组合物及其组分可配伍的意义上，每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。可用作药学上可接受的赋形剂的物质的一些实例包括：(a)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(b)淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(c)纤维素及其混合物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(d)粉末状的黄蓍胶；(e)麦芽；(f)明胶；(g)滑石；(h)赋形剂，如可可油和栓剂蜡；(i)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(j)二醇类，如丙二醇；(k)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(l)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(m)琼脂；(n)缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝；(o)藻酸；(p)无热原的水；(q)等渗盐水；(r)静脉内用的流体，包括但不限于林格氏溶液，含5％葡萄糖的水和半生理盐水；(s)乙醇；(t)磷酸盐缓冲液；和(v)其他药物制剂中所用的无毒的可配伍的物质。药学上可接受的每种载体在药物组合物中的量可在本领域常规范围内变化。
所述的药学上可接受的载体选自崩解剂、溶胀性辅料、粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、溶解度促进剂或它们的组合。
合适的粘合剂优选为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、麦芽糖糊精、糖粉、糖浆、淀粉浆、明胶、甘露聚糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖醇或木糖醇。
合适的填充剂可以选自甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、木糖醇、赤藻醇、优化微晶纤维素、粉状纤维素、预交化淀粉、乳糖、糊精、糖粉、淀粉、糖类、糖混合物、聚乙二醇、碳酸氢钠、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙钙或它们的组合。
合适的崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、交联羧甲淀粉钠、交联聚维酮、L-羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、干淀粉、羟丙基淀粉、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80或它们的组合。
合适的溶胀性辅料可以选自预交化淀粉、海藻酸钠、黄原胶、瓜耳胶、苍耳胶、葡聚糖、多糖类或亲水性纤维素衍生物；其中亲水性纤维素衍生物选自羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
合适的润滑剂可以选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硅酸钙或它们的组合。
合适的助流剂可以选自微粉硅胶、滑石粉、三硅酸镁或它们的组合。
合适的润湿剂或溶剂可以选自水、乙醇、聚乙二醇或乙醇水溶液；优选为水或乙醇水溶液；乙醇水溶液优选为30％～90％的乙醇水溶液。
合适的矫味剂选自蔗糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、阿斯巴甜或它们的组合。
合适的芳香剂选自草莓香精、桔子香精、苹果香精、香蕉香精、菠萝香精、柠檬香精、香橙香精、草莓粉末香精、鲜牛奶粉末香精或它们的组合。
合适的着色剂选自胭脂红、柠檬黄、日落黄、苋菜红、赤藓红、新红、靛蓝、亮蓝、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红或它们的组合。
合适的溶解度促进剂或溶出度促进剂可以选自交联聚维酮、聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、泊洛沙姆、司盘或它们的组合。
本发明所述的药学上可接受的盐或酯指的是可以根据本领域中众所周知的方法制备的药物工业中通常使用的无毒的盐或酯或衍生物。一方面，基于碱性基团的盐优选氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢卤酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类的芳磺酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、丁二酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐；另一方面，基于酸性基团的盐优选钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐、钙盐、镁盐之类的碱土金属盐、铝盐，铁盐等金属盐；铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。应当理解的是所述的无毒的盐包括药学上可接受的药理学活性混合物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于药学上可接受的盐或酯、前体药物、活性代谢产物、各种异构体或这些异构体的任何比例的混合物、结晶、部分结晶、非晶形形式或多晶形式、溶剂合物、水合物、氧化物、片段或放射性同位素。
本发明所述的分散片，可以用制药工业上的常规方法制备；可以采用湿法制粒、干法制粒、流化床制粒、喷雾干燥制粒、湿法混合制粒、球晶造粒或固体分散体制粒；可以采用粉末直接压片法压片；也可以采用双层或多层压片。其中所述的分散片可以任选地进行薄膜包衣或糖包衣；可以是胃溶包衣或肠溶包衣。
对于抗精神病类药物或5-羟色胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐或酯，可以采用微粉化或纳米化处理，也可以采用固体分散体处理，还可以采用熔体状态或半熔体状态处理。
普通片剂常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物的充分吸收，老人、儿童和吞咽困难的患者服用常有困难；当药品剂量、规格较大或需一次服用片数较多时，问题尤为突出。液体制剂虽服用方便，但稳定性较差，包装、运输、贮存均不便，且不易准确掌握服用剂量。分散片兼有片剂和液体制剂的优点，克服了两者的不足；与普通片剂相比，分散片具有分散迅速均匀、崩解时间短、药物溶出迅速、药物吸收快、生物利用度高、不良反应少和服用方便的特点。分散片可以加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。
国外在上世纪80年代即有分散片上市。英国药典1980年版即收载了分散片，欧洲药典2003版也已收载。目前，国家食品药品监督管理局已批准多个品种的分散片上市，例如盐酸氟西汀分散片、盐酸舍曲林分散片、阿奇霉素分散片和头孢克肟分散片；中国药典2010年版二部和中国药典2005年版二部也收载了多个品种的分散片，例如尼莫地平分散片、罗红霉素分散片和琥乙红霉素分散片等。
由于阿立哌唑、氟伏沙明、艾司西酞普兰、奥氮平、米氮平、氯氮平、齐拉西酮、米安色林、阿戈美拉汀、lurasidone、伊潘立酮、布南色林、吗氯贝胺、替米哌隆、帕利哌酮、曲米帕明、卡匹帕明、洛非帕明、莫沙帕明、溴哌利多、苯哌利多、氟哌啶醇、五氟利多、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀、度洛西汀均难溶于水，因此本发明将其制成分散片，不仅符合中国药典要求，而且具有比普通片剂和胶囊剂崩解更快、药效发挥更快、溶出度高、生物利用度显著性提高的优点，给临床用药带来了方便，获得了意想不到的治疗效果。
本发明所述的分散片的用途优选用于治疗或预防患者抑郁症或精神分裂症。
(2)如权利要求(1)所述的分散片，其特征在于，它由一定量的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成，其中所述的抗精神病类药物为阿立哌唑、氟伏沙明、艾司西酞普兰、奥氮平、米氮平、氯氮平、齐拉西酮、米安色林、阿戈美拉汀、lurasidone、伊潘立酮、布南色林、吗氯贝胺、替米哌隆、帕利哌酮、曲米帕明、卡匹帕明、洛非帕明、莫沙帕明、或其药学上可接受的盐或酯。更佳地，其中所述的一定量的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体的总量的重量百分比为0.01～99.9％，更优选为0.2～70％，更优选为0.2～50％，更优选为0.5～30％。
本发明的一个优选方案，其特征在于，所述的分散片由一定量的米氮平或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成。
本发明的一个优选方案，其特征在于，所述的分散片由一定量的氯氮平或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成。
本发明的一个优选方案，其特征在于，所述的分散片由一定量的米安色林或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成。
本发明的一个优选方案，其特征在于，所述的分散片由一定量的阿戈美拉汀或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成。
本发明的一个优选方案，其特征在于，所述的分散片由一定量的lurasidone或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成。
本发明的一个优选方案，其特征在于，所述的分散片由一定量的伊潘立酮或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成。
本发明的一个优选方案，其特征在于，所述的分散片由一定量的布南色林或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成。
本发明的一个优选方案，其特征在于，所述的分散片由一定量的吗氯贝胺或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成。
本发明的一个优选方案，其特征在于，所述的分散片由一定量的替米哌隆或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成。
本发明的一个优选方案，其特征在于，所述的分散片由一定量的帕利哌酮或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成。
本发明的一个优选方案，其特征在于，所述的分散片由一定量的曲米帕明或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成。
本发明的一个优选方案，其特征在于，所述的分散片由一定量的卡匹帕明或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成。
本发明的一个优选方案，其特征在于，所述的分散片由一定量的洛非帕明或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成。
本发明的一个优选方案，其特征在于，所述的分散片由一定量的莫沙帕明或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成。
对于阿立哌唑、氟伏沙明、艾司西酞普兰、奥氮平、米氮平、氯氮平、齐拉西酮、米安色林、阿戈美拉汀、lurasidone、伊潘立酮、布南色林、吗氯贝胺、替米哌隆、帕利哌酮、曲米帕明、卡匹帕明、洛非帕明、莫沙帕明、或其药学上可接受的盐或酯或衍生物，单位剂量分别优选上述所述的那些。
(3)如权利要求(2)所述的分散片，其特征在于，所述的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯为1～120mg的阿立哌唑或其药学可接受的盐或酯。更佳地，其中所述的阿立哌唑或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体的总量的重量百分比为0.01～90％，优选为0.1～70％，更优选为0.5～50％。
阿立哌唑或其药学上可接受的盐或酯的单位剂量优选约为1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、60mg、80mg或120mg；更优选为2mg、5mg、10mg、15mg、20mg或30mg。
本发明所述的阿立哌唑或其药学上可接受的盐或酯优选为阿立哌唑。
(4)如权利要求(2)所述的分散片，其特征在于，所述的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯为1～400mg的氟伏沙明或其药学可接受的盐或酯。更佳地，其中所述的氟伏沙明或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体的总量的重量百分比为0.01～90％，优选为0.1～70％，更优选为0.5～50％。
氟伏沙明或其药学上可接受的盐或酯的单位剂量优选约为6.25mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg；更优选约为12.5mg、25mg、50mg或100mg。
本发明所述的氟伏沙明或其药学上可接受的盐或酯优选为马来酸氟伏沙明。
(5)如权利要求(2)所述的分散片，其特征在于，所述的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯为1～160mg的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐或酯。更佳地，其中所述的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐或酯和药学可接受的载体的总量的重量百分比为0.01～90％，优选为0.1～70％，优选为0.5～50％。
艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐或酯的单位剂量优选约为1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg或80mg；更优选约为5mg、10mg或20mg。
所述的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐或酯优选为草酸艾司西酞普兰。
(6)如权利要求(2)所述的分散片，其特征在于，所述的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯为1～160mg的奥氮平或其药学上可接受的盐或酯。更佳地，其中所述的奥氮平或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体的总量的重量百分比为0.01～90％，优选为0.1～70％，更优选为0.5～50％。
奥氮平或其药学上可接受的盐或酯的单位剂量优选约为1.25mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg或60mg；更优选约为2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg或20mg。
本发明所述的奥氮平或其药学上可接受的盐或酯优选为奥氮平。
(7)如权利要求(2)所述的分散片，其特征在于，所述的抗精神病类药物或其药学可接受的盐或酯为2.5～160mg的齐拉西酮或其药学可接受的盐或酯。更佳地，其中所述的齐拉西酮或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体的总量的重量百分比为0.1～90％，优选为0.3～70％，更优选为0.5～50％。
齐拉西酮或其药学上可接受的盐或酯的单位剂量优选约为5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg或160mg；更优选约为10mg、20mg、40mg、60mg或80mg。
本发明所述的齐拉西酮或其药学上可接受的盐或酯优选为盐酸齐拉西酮、或甲磺酸齐拉西酮；更优选为盐酸齐拉西酮。
(8)如权利要求(1)所述的分散片，其特征在于，它由一定量的奥氮平或其药学上可接受的盐或酯和一定量的5-羟色胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐或酯以及至少一种药学上可接受的载体组成。更佳地，其中所述的奥氮平或其药学上可接受的盐或酯和5-羟色胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐或酯的重量百分比为0.001∶1～1000∶1，优选为0.01∶1～100∶1，更优选为0.01∶1～50∶1，更优选为0.01∶1～25∶1，更优选为0.1∶1～25∶1。
本发明所述的一定量的奥氮平或其药学上可接受的盐或酯优选为奥氮平。
本发明所述的一定量的5-羟色胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐或酯优选为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑郁剂、或其药学上可接受的盐或酯；更优选为难溶于水的那些；更优选为氟西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、度洛西汀、米氮平、或其药学上可接受的盐或酯；更优选为盐酸氟西汀、盐酸舍曲林、氢溴酸西酞普兰、草酸艾司西酞普兰、盐酸帕罗西汀、马来酸氟伏沙明、米氮平、马来酸米氮平、氢溴酸米氮平或富马酸米氮平。
对于奥氮平、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、度洛西汀、米氮平、或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量分别优选上述所述的那些。
(9)如权利要求(8)所述的分散片，其特征在于，所述的奥氮平或其药学上可接受的盐或酯为奥氮平，所述的5-羟色胺再摄取抑制剂或其药学可接受的盐或酯为盐酸氟西汀，且盐酸氟西汀和奥氮平选自下述固定剂量的组合：
12.5mg盐酸氟西汀和1.5mg奥氮平；12.5mg盐酸氟西汀和3mg奥氮平；12.5mg盐酸氟西汀和6mg奥氮平；12.5mg盐酸氟西汀和12mg奥氮平；12.5mg盐酸氟西汀和24mg奥氮平；
25mg盐酸氟西汀和1.5mg奥氮平；25mg盐酸氟西汀和3mg奥氮平；25mg盐酸氟西汀和6mg奥氮平；25mg盐酸氟西汀和12mg奥氮平；25mg盐酸氟西汀和24mg奥氮平；
50mg盐酸氟西汀和1.5mg奥氮平；50mg盐酸氟西汀和3mg奥氮平；50mg盐酸氟西汀和6mg奥氮平；50mg盐酸氟西汀和12mg奥氮平；50mg盐酸氟西汀和24mg奥氮平；
100mg盐酸氟西汀和1.5mg奥氮平；100mg盐酸氟西汀和3mg奥氮平；100mg盐酸氟西汀和6mg奥氮平；100mg盐酸氟西汀和12mg奥氮平；100mg盐酸氟西汀和24mg奥氮平；
其中盐酸氟西汀的重量按氟西汀计算。
(10)如权利要求(1)至(9)任一项所述的分散片在制备用于预防、延缓进展或治疗患者抑郁症或精神分裂症的药物中的应用。
术语“患者”指动物，优选哺乳动物，最优选人，且包括男性和女性。
附图说明
以下将通过结合下列附图对发明进行说明，本发明的上述及其他目的与特征将因此变得显而易见；这些附图分别为：
附图1：实施例1～5累积溶出速率曲线；
附图2：实施例20累积溶出速率曲线。
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明。
实施例1：阿立哌唑分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) | 剂量4(mg) |
| 阿立哌唑 | 5.00 | 10.00 | 15.00 | 20.00 |
| 微晶纤维素 | 15.00 | 30.00 | 45.00 | 60.00 |
| 甘露醇 | 19.87 | 39.74 | 79.48 | 158.96 |
| 三氯蔗糖 | 0.25 | 0.50 | 0.75 | 1.00 |
| 聚维酮K30 | 5.00 | 10.00 | 15.00 | 20.00 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.50 | 1.00 | 1.50 | 2.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 2.50 | 5.00 | 7.50 | 10.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.50 | 3.00 | 4.50 | 6.00 |
| 微粉硅胶 | 0.33 | 0.66 | 0.99 | 1.32 |
| 草莓粉末香精 | 0.05 | 0.10 | 0.15 | 0.20 |
| 片重 | 50.00 | 100.00 | 150.00 | 200.00 |
制备方法：
(A)将主药干燥后微粉化，粒径控制在5～100μm之间，备用；
(B)将各种药学上可接受的载体分别过80目筛粉碎，然后在混合设备中混合均匀；
(C)将已微粉化的主药，与已混合均匀的其他各种药学上可接受的载体在V型混合机中按等量递加法混合均匀，制成混合粉末；
(D)测定混合粉末中的主药含量，计算片重；
(E)使用压片设备将混合粉末直接压制成分散片，制成1000片，即得。
实施例2：马来酸氟伏沙明分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
| 马来酸氟伏沙明 | 25.00 | 50.00 | 100.00 |
| 甘露醇 | 54.90 | 109.80 | 219.60 |
| 三氯蔗糖 | 0.50 | 1.00 | 2.00 |
| 聚维酮K30 | 10.00 | 20.00 | 40.00 |
| 聚山梨酯80 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| L-羟丙基纤维素 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 3.00 | 6.00 | 12.00 |
| 硬脂酸镁 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 微粉硅胶 | 0.60 | 1.20 | 2.40 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 100.00 | 200.00 | 400.00 |
实施例3：草酸艾司西酞普兰分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
| 草酸艾司西酞普兰 | 6.39※ | 12.78 | 25.56 |
| 山梨醇 | 32.57 | 65.14 | 130.28 |
| 甜菊素 | 0.50 | 1.00 | 2.00 |
| 聚维酮K30 | 5.00 | 10.00 | 20.00 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.25 | 0.50 | 1.00 |
| L-羟丙基纤维素 | 2.50 | 5.00 | 10.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 1.50 | 3.00 | 6.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 | 2.00 | 4.00 |
| 微粉硅胶 | 0.29 | 0.58 | 1.16 |
| 50％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 50.00 | 100.00 | 200.00 |
※6.39mg草酸艾司西酞普兰相当于5.00mg艾司西酞普兰。
实施例4：奥氮平分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
| 奥氮平 | 5.00 | 10.00 | 20.00 |
| 赤藻醇 | 32.72 | 65.44 | 130.88 |
| 阿斯巴甜 | 0.50 | 1.00 | 2.00 |
| 聚维酮K30 | 5.00 | 10.00 | 20.00 |
| 预交化淀粉 | 1.50 | 3.00 | 6.00 |
| 交联聚维酮 | 2.50 | 5.00 | 10.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 1.50 | 3.00 | 6.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 | 2.00 | 4.00 |
| 微粉硅胶 | 0.28 | 0.56 | 1.12 |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 50.00 | 100.00 | 200.00 |
实施例5：米氮平分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
| 米氮平 | 15.00 | 30.00 | 45.00 |
| 甘露醇 | 58.88 | 117.76 | 235.52 |
| 甜菊素 | 1.50 | 3.00 | 4.50 |
| 聚维酮K30 | 10.00 | 20.00 | 30.00 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.00 | 2.00 | 3.00 |
| 羧甲基纤维素钙 | 3.00 | 6.00 | 9.00 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 5.00 | 10.00 | 15.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 3.00 | 6.00 | 9.00 |
| 硬脂酸镁 | 2.00 | 4.00 | 6.00 |
| 微粉硅胶 | 0.62 | 1.24 | 1.86 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 100.00 | 200.00 | 300.00 |
实施例6：氯氮平分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
| 氯氮平 | 25.00 | 50.00 | 100.00 |
| 木糖醇 | 48.90 | 97.80 | 195.60 |
| 三氯蔗糖 | 1.00 | 2.00 | 4.00 |
| 聚维酮K30 | 10.00 | 20.00 | 40.00 |
| 聚山梨酯80 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 海藻酸钠 | 2.50 | 5.00 | 10.00 |
| L-羟丙基纤维素 | 5.00 | 10.00 | 20.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 3.00 | 6.00 | 12.00 |
| 硬脂酸镁 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 微粉硅胶 | 0.60 | 1.20 | 2.40 |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 100.00 | 200.00 | 400.00 |
实施例7：盐酸齐拉西酮分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
| 盐酸齐拉西酮 | 22.65 | 45.30※ | 90.60 |
| 甘露醇 | 53.85 | 107.70 | 215.40 |
| 甜菊素 | 1.00 | 2.00 | 4.00 |
| 聚维酮K30 | 10.00 | 20.00 | 40.00 |
| 预交化淀粉 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 羧甲基纤维素钠 | 5.00 | 10.00 | 20.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 3.00 | 6.00 | 12.00 |
| 硬脂酸镁 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 微粉硅胶 | 0.50 | 1.00 | 2.00 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 100.00 | 200.00 | 400.00 |
※45.30mg盐酸齐拉西酮相当于40.00mg齐拉西酮。
实施例8：盐酸米安色林分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
| 盐酸米安色林 | 10.00 | 30.00 | 60.00 |
| 甘露醇 | 87.95 | 67.95 | 37.95 |
| 微晶纤维素 | 20.00 | 20.00 | 20.00 |
| 三氯蔗糖 | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
| 聚维酮K30 | 15.00 | 15.00 | 15.00 |
| 瓜尔豆胶 | 0.15 | 0.15 | 0.15 |
| 交联聚维酮 | 7.50 | 7.50 | 7.50 |
| 羧甲淀粉钠 | 4.50 | 4.50 | 4.50 |
| 硬脂酸镁 | 3.00 | 3.00 | 3.00 |
| 微粉硅胶 | 0.90 | 0.90 | 0.90 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 150.00 | 150.00 | 150.00 |
实施例9：阿戈美拉汀分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
| 阿戈美拉汀 | 25.00 | 50.00 | 100.00 |
| 甘露醇 | 35.13 | 70.26 | 140.52 |
| 甜菊素 | 0.75 | 1.50 | 3.00 |
| 聚维酮K30 | 5.00 | 10.00 | 20.00 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.00 | 2.00 | 4.00 |
| 羧甲基纤维素钙 | 2.20 | 4.40 | 8.80 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.50 | 5.00 | 10.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 1.50 | 3.00 | 6.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 | 2.00 | 4.00 |
| 微粉硅胶 | 0.92 | 1.84 | 3.68 |
| 50％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 75.00 | 150.00 | 300.00 |
实施例10：Lurasidone分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
| Luresidone hydrochloride | 40.00 | 80.00 | 120.00 |
| 甘露醇 | 33.34 | 66.68 | 133.36 |
| 三氯蔗糖 | 1.00 | 2.00 | 4.00 |
| 聚维酮K30 | 10.00 | 20.00 | 40.00 |
| 聚山梨酯80 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 预交化淀粉 | 2.80 | 5.60 | 11.20 |
| L-羟丙基纤维素 | 5.00 | 10.00 | 20.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 3.00 | 6.00 | 12.00 |
| 硬脂酸镁 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 滑石粉 | 0.86 | 1.72 | 3.44 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 100.00 | 200.00 | 400.00 |
实施例11：伊潘立酮分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
| 伊潘立酮 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 甘露醇 | 74.00 | 148.00 | 296.00 |
| 三氯蔗糖 | 0.50 | 0.50 | 0.50 |
| 聚维酮K30 | 10.00 | 10.00 | 10.00 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.50 | 0.50 | 0.50 |
| 羧甲基纤维素钙 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| 羧甲淀粉钠(内加) | 3.00 | 3.00 | 3.00 |
| 羧甲淀粉钠(外加) | 2.00 | 2.00 | 2.00 |
| 硬脂酸镁 | 2.00 | 2.00 | 2.00 |
| 微粉硅胶 | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
实施例12：布南色林分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
| 布南色林 | 4.00 | 8.00 | 16.00 |
| 山梨醇 | 38.70 | 77.40 | 154.80 |
| 乳糖 | 30.00 | 30.00 | 30.00 |
| 聚维酮K30 | 10.00 | 10.00 | 10.00 |
| 聚山梨酯80 | 1.80 | 1.80 | 1.80 |
| 预交化淀粉 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| L-羟丙基纤维素 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 3.00 | 3.00 | 3.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.50 | 1.50 | 1.50 |
| 微粉硅胶 | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
实施例13：吗氯贝胺分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
| 吗氯贝胺 | 100.00 | 150.00 | 300.00 |
| 甘露醇 | 65.00 | 130.00 | 260.00 |
| 甜菊素 | 1.00 | 1.50 | 3.00 |
| 聚维酮K30 | 10.00 | 15.00 | 30.00 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.00 | 1.50 | 3.00 |
| 海藻酸钠 | 8.00 | 12.00 | 24.00 |
| 交联聚维酮 | 6.00 | 9.00 | 18.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 3.00 | 4.50 | 9.00 |
| 硬脂酸镁 | 4.00 | 6.00 | 12.00 |
| 微粉硅胶 | 2.00 | 3.00 | 6.00 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 200.00 | 300.00 | 600.00 |
实施例14：替米哌隆分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
| 替米哌隆 | 0.50 | 1.00 | 3.00 |
| 甘露醇 | 53.24 | 106.48 | 212.96 |
| 乳糖 | 20.20 | 20.20 | 20.20 |
| 聚维酮K30 | 10.00 | 10.00 | 10.00 |
| 聚山梨酯80 | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
| 预交化淀粉 | 5.50 | 5.50 | 5.50 |
| L-羟丙基纤维素 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 1.80 | 1.80 | 1.80 |
| 硬脂酸镁 | 1.80 | 1.80 | 1.80 |
| 微粉硅胶 | 0.96 | 0.96 | 0.96 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
实施例15：帕利哌酮分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) | 剂量4(mg) |
| 帕利哌酮 | 3.00 | 6.00 | 9.00 | 12.00 |
| 甘露醇 | 75.65 | 72.65 | 69.65 | 66.65 |
| 三氯蔗糖 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
| 聚维酮K30 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 |
| 黄原胶 | 0.10 | 0.10 | 0.10 | 0.10 |
| L-羟丙基纤维素 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 1.80 | 1.80 | 1.80 | 1.80 |
| 硬脂酸镁 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 |
| 微粉硅胶 | 0.95 | 0.95 | 0.95 | 0.95 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
实施例16：马来酸曲米帕明分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
| 马来酸曲米帕明 | 34.86 | 69.72※ | 139.44 |
| 木糖醇 | 39.94 | 79.88 | 159.76 |
| 三氯蔗糖 | 1.00 | 2.00 | 4.00 |
| 聚维酮K30 | 10.00 | 20.00 | 40.00 |
| 预交化淀粉 | 3.20 | 6.40 | 12.80 |
| L-羟丙基纤维素 | 5.00 | 10.00 | 20.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 3.00 | 6.00 | 12.00 |
| 硬脂酸镁 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 微粉硅胶 | 1.00 | 2.00 | 4.00 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 100.00 | 200.00 | 400.00 |
※69.72mg马来酸曲米帕明相当于50.00mg曲米帕明。
实施例17：盐酸卡匹帕明分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
| 二盐酸卡匹帕明 | 30.09 | 60.18※ | 120.36 |
| 甘露醇 | 42.61 | 85.22 | 170.44 |
| 甜菊素 | 1.50 | 3.00 | 6.00 |
| 聚维酮K30 | 10.00 | 20.00 | 40.00 |
| 十二烷基硫酸钠 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 预交化淀粉 | 2.80 | 5.60 | 11.20 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 5.00 | 10.00 | 20.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 3.00 | 6.00 | 12.00 |
| 硬脂酸镁 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 微粉硅胶 | 1.00 | 2.00 | 4.00 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 100.00 | 200.00 | 400.00 |
※60.18mg二盐酸卡匹帕明相当于50.00mg卡匹帕明。
实施例18：盐酸洛非帕明分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) | 剂量3(mg) |
| 盐酸洛非帕明 | 10.87 | 27.18 | 54.36 | 76.10※ |
| 木糖醇 | 26.06 | 52.12 | 104.24 | 82.50 |
| 三氯蔗糖 | 0.50 | 1.00 | 2.00 | 2.00 |
| 聚维酮K30 | 5.00 | 10.00 | 20.00 | 20.00 |
| 聚山梨酯80 | 0.50 | 1.00 | 2.00 | 2.00 |
| 预交化淀粉 | 1.45 | 2.90 | 5.80 | 5.80 |
| L-羟丙基纤维素 | 2.50 | 5.00 | 10.00 | 10.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 1.50 | 3.00 | 6.00 | 6.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 | 2.00 | 4.00 | 4.00 |
| 微粉硅胶 | 0.62 | 1.24 | 2.48 | 2.48 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 50.00 | 100.00 | 200.00 | 200.00 |
※76.10mg盐酸洛非帕明相当于70.00mg洛非帕明。
实施例19：盐酸莫沙帕明分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) | 剂量4(mg) |
| 二盐酸莫沙帕明 | 10.00 | 25.00 | 50.00 | 100.00 |
| 甘露醇 | 26.52 | 53.04 | 106.08 | 56.08 |
| 三氯蔗糖 | 0.50 | 1.00 | 2.00 | 3.00 |
| 聚维酮K30 | 5.00 | 10.00 | 20.00 | 30.00 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.00 | 2.00 | 4.00 | 6.00 |
| 海藻酸钠 | 1.48 | 2.96 | 5.92 | 8.88 |
| L-羟丙基纤维素 | 2.50 | 5.00 | 10.00 | 15.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 1.50 | 3.00 | 6.00 | 9.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 | 2.00 | 4.00 | 6.00 |
| 微粉硅胶 | 0.50 | 1.00 | 2.00 | 3.00 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 50.00 | 100.00 | 200.00 | 300.00 |
实施例2～19制备方法：
(A)将主药干燥后微粉化，粒径控制在5～100μm之间，备用；
(B)将各种药学上可接受的载体分别过80目筛粉碎；除聚维酮K30、外加崩解剂(羧甲淀粉钠)、硬脂酸镁和微粉硅胶外，将其他各种药学上可接受的载体在混合机中混合均匀；
(C)将已微粉化的主药，与已混合均匀的其他各种药学上可接受的载体在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(D)称取聚维酮K30，溶于润湿剂中制成5～15％的溶液，做粘合剂用；
(E)将已混合均匀的各种原辅料，加入上述聚维酮K30溶液中制软材，过24～50目筛制粒，60℃～80℃烘干，加入外加崩解剂(羧甲淀粉钠)、硬脂酸镁和微粉硅胶，过16～24目筛整粒，制得颗粒，备用；
(F)测定颗粒中的主药含量，计算片重；
(G)使用压片设备将颗粒压制成分散片，制成1000片，即得。
实施例20：奥氮平氟西汀分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) | 剂量4(mg) |
| 奥氮平 | 1.50 | 3.00 | 6.00 | 12.00 |
| 盐酸氟西汀 | 13.97※ | 27.94 | 55.88 | 111.76 |
| 甘露醇 | 21.20 | 42.40 | 84.80 | 127.20 |
| 三氯蔗糖 | 0.50 | 1.00 | 2.00 | 3.00 |
| 聚维酮K30 | 5.00 | 10.00 | 20.00 | 30.00 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.00 | 2.00 | 4.00 | 6.00 |
| 预交化淀粉 | 1.28 | 2.56 | 5.12 | 7.68 |
| L-羟丙基纤维素 | 2.50 | 5.00 | 10.00 | 15.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 1.50 | 3.00 | 6.00 | 9.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 | 2.00 | 4.00 | 6.00 |
| 微粉硅胶 | 0.55 | 1.10 | 2.20 | 3.30 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 50.00 | 100.00 | 200.00 | 300.00 |
※13.97mg盐酸氟西汀相当于12.50mg氟西汀。
实施例21：阿立哌唑舍曲林分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) | 剂量4(mg) |
| 阿立哌唑 | 0.62 | 1.25 | 2.50 | 5.00 |
| 盐酸舍曲林 | 13.99※ | 27.98 | 55.96 | 111.92 |
| 木糖醇 | 20.95 | 41.90 | 83.80 | 167.60 |
| 三氯蔗糖 | 0.50 | 1.00 | 2.00 | 4.00 |
| 聚维酮K30 | 5.00 | 10.00 | 20.00 | 40.00 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.00 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 预交化淀粉 | 1.36 | 2.72 | 5.44 | 10.88 |
| L-羟丙基纤维素 | 2.50 | 5.00 | 10.00 | 20.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 1.50 | 3.00 | 6.00 | 12.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 微粉硅胶 | 0.58 | 1.16 | 2.32 | 4.64 |
| 草莓粉末香精 | 1.00 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 50.00 | 100.00 | 200.00 | 400.00 |
※13.99mg盐酸舍曲林相当于12.50mg舍曲林。
实施例22：齐拉西酮艾司西酞普兰分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) | 剂量4(mg) |
| 盐酸齐拉西酮 | 11.32 | 22.65 | 45.30※ | 90.60 |
| 草酸艾司西酞普兰 | 3.20 | 6.39※ | 12.78 | 25.56 |
| 甘露醇 | 21.04 | 42.08 | 84.16 | 168.32 |
| 三氯蔗糖 | 0.50 | 1.00 | 2.00 | 4.00 |
| 聚维酮K30 | 5.00 | 10.00 | 20.00 | 40.00 |
| 聚山梨酯80 | 1.00 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 预交化淀粉 | 1.48 | 2.96 | 5.92 | 11.84 |
| L-羟丙基纤维素 | 2.50 | 5.00 | 10.00 | 20.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 1.50 | 3.00 | 6.00 | 12.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 微粉硅胶 | 0.46 | 0.92 | 1.84 | 3.68 |
| 草莓粉末香精 | 1.00 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 50.00 | 100.00 | 200.00 | 400.00 |
※45.30mg盐酸齐拉西酮相当于40.00mg齐拉西酮；※6.39mg草酸艾司西酞普兰相当于5.00mg艾司西酞普兰。
实施例23：阿戈美拉汀西酞普兰分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) | 剂量4(mg) |
| 阿戈美拉汀 | 6.25 | 12.50 | 25.00 | 50.00 |
| 氢溴酸西酞普兰 | 6.24 | 12.49 | 24.98※ | 49.96 |
| 甘露醇 | 22.34 | 44.67 | 89.34 | 178.68 |
| 甜菊素 | 0.75 | 1.50 | 3.00 | 6.00 |
| 聚维酮K30 | 5.00 | 10.00 | 20.00 | 40.00 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.00 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 预交化淀粉 | 1.92 | 3.84 | 7.68 | 15.36 |
| L-羟丙基纤维素 | 2.50 | 5.00 | 10.00 | 20.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 1.50 | 3.00 | 6.00 | 12.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 微粉硅胶 | 0.50 | 1.00 | 2.00 | 4.00 |
| 柠檬粉末香精 | 1.00 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 50.00 | 100.00 | 200.00 | 400.00 |
※24.98mg氢溴酸西酞普兰相当于20.00mg西酞普兰。
实施例24：米安色林氟伏沙明分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) | 剂量4(mg) |
| 盐酸米安色林 | 7.50 | 15.00 | 30.00 | 60.00 |
| 马来酸氟伏沙明 | 12.50 | 25.00 | 50.00 | 100.00 |
| 甘露醇 | 53.22 | 33.22 | 66.44 | 132.88 |
| 三氯蔗糖 | 0.50 | 0.50 | 1.00 | 2.00 |
| 聚维酮K30 | 10.00 | 10.00 | 20.00 | 40.00 |
| 十二烷基硫酸钠 | 2.00 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 预交化淀粉 | 4.80 | 4.80 | 9.60 | 19.20 |
| 羧甲基纤维素钠 | 5.00 | 5.00 | 10.00 | 20.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 1.50 | 1.50 | 3.00 | 6.00 |
| 硬脂酸镁 | 2.00 | 2.00 | 4.00 | 8.00 |
| 微粉硅胶 | 0.98 | 0.98 | 1.96 | 3.92 |
| 30％乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 片重 | 100.00 | 100.00 | 200.00 | 400.00 |
实施例20～24制备方法：
(A)将两主药干燥后分别微粉化，粒径控制在5～100μm之间，然后在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(B)将各种药学上可接受的载体分别过80目筛粉碎；除聚维酮K30、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和微粉硅胶外，将其他各种药学上可接受的载体在混合机中混合均匀；
(C)将已混合均匀的两主药，与已混合均匀的其他各种药学上可接受的载体在V型混合机中按等量递加法混合均匀；
(D)称取聚维酮K30，溶于润湿剂中制成5～15％的聚维酮K30溶液，做粘合剂用；
(E)将已混合均匀的各种原辅料，加入上述聚维酮K30溶液中制软材，过24～50目筛制粒，60℃～80℃烘干，加入羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和微粉硅胶，过16～24目筛整粒，制得颗粒，备用；
(F)测定颗粒中的两主药含量，计算片重；
(G)使用压片设备将颗粒压制成分散片，制成1000片，即得。
实施例25：稳定性考察
取本发明实施例1～8、20制备的分散片在温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，进行加速试验，分别于0、1、2、3、6月末取样一次，按重点考察项目进行测定，结果见表1：
表1稳定性考察结果
说明：99.7/99.5※表示奥氮平99.7/氟西汀99.5，下同。
试验结果表明，本发明实施例1～8、20制备的样品60～90秒钟左右全部崩解，溶出度为98～100％左右，总杂质均无明显变化，说明由本发明制备的分散片在提高药物生物利用度和稳定性方面有其优越性，获得了意想不到的效果。
检验仪器型号与厂家：
A、YPD-200C型片剂硬度仪(上海黄海药检仪器有限公司)；
B、ZB-1D型智能崩解仪(天津市天大天发科技有限公司)；
C、ZRS-8G型智能溶出试验仪(天津市天大天发科技有限公司)。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。本发明所述的专利文献，在此将其全文引入作为参考。
Claims (10)
1.一种分散片，其特征在于，它由下述几部分组成：
(I)一定量的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯或其混合物和任选的一定量的5-羟色胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物，其中所述的抗精神病类药物为阿立哌唑、氟伏沙明、艾司西酞普兰、奥氮平、米氮平、氯氮平、齐拉西酮、米安色林、阿戈美拉汀、lurasidone、伊潘立酮、布南色林、吗氯贝胺、替米哌隆、帕利哌酮、曲米帕明、卡匹帕明、洛非帕明、莫沙帕明、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物；以及
(II)至少一种药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的分散片，其特征在于，它由一定量的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的载体组成，其中所述的抗精神病类药物为阿立哌唑、氟伏沙明、艾司西酞普兰、奥氮平、米氮平、氯氮平、齐拉西酮、米安色林、阿戈美拉汀、lurasidone、伊潘立酮、布南色林、吗氯贝胺、替米哌隆、帕利哌酮、曲米帕明、卡匹帕明、洛非帕明、莫沙帕明、或其药学上可接受的盐或酯。
3.如权利要求2所述的分散片，其特征在于，所述的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯为1～120mg的阿立哌唑或其药学上可接受的盐或酯。
4.如权利要求2所述的分散片，其特征在于，所述的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯为1～400mg的氟伏沙明或其药学上可接受的盐或酯。
5.如权利要求2所述的分散片，其特征在于，所述的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯为1～160mg的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐或酯。
6.如权利要求2所述的分散片，其特征在于，所述的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯为1～160mg的奥氮平或其药学上可接受的盐或酯。
7.如权利要求2所述的分散片，其特征在于，所述的抗精神病类药物或其药学上可接受的盐或酯为2.5～160mg的齐拉西酮或其药学上可接受的盐或酯。
8.如权利要求1所述的分散片，其特征在于，它由一定量的奥氮平或其药学上可接受的盐或酯和一定量的5-羟色胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐或酯以及至少一种药学上可接受的载体组成。
9.如权利要求8所述的分散片，其特征在于，所述的奥氮平或其药学上可接受的盐或酯为奥氮平，所述的5-羟色胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐或酯为盐酸氟西汀，且盐酸氟西汀和奥氮平选自下述固定剂量的组合：
12.5mg盐酸氟西汀和1.5mg奥氮平；12.5mg盐酸氟西汀和3mg奥氮平；12.5mg盐酸氟西汀和6mg奥氮平；12.5mg盐酸氟西汀和12mg奥氮平；12.5mg盐酸氟西汀和24mg奥氮平；
25mg盐酸氟西汀和1.5mg奥氮平；25mg盐酸氟西汀和3mg奥氮平；25mg盐酸氟西汀和6mg奥氮平；25mg盐酸氟西汀和12mg奥氮平；25mg盐酸氟西汀和24mg奥氮平；
50mg盐酸氟西汀和1.5mg奥氮平；50mg盐酸氟西汀和3mg奥氮平；50mg盐酸氟西汀和6mg奥氮平；50mg盐酸氟西汀和12mg奥氮平；50mg盐酸氟西汀和24mg奥氮平；
100mg盐酸氟西汀和1.5mg奥氮平；100mg盐酸氟西汀和3mg奥氮平；100mg盐酸氟西汀和6mg奥氮平；100mg盐酸氟西汀和12mg奥氮平；100mg盐酸氟西汀和24mg奥氮平；
其中盐酸氟西汀的重量按氟西汀计算。
10.如权利要求1至9任一项所述的分散片在制备用于预防、延缓进展或治疗抑郁症或精神分裂症的药物中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110601 |