CN103054824A

CN103054824A - 盐酸鲁拉西酮口崩片制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103054824A
Application number: CN2012105896948A
Authority: CN
Inventors: 付珊珊; 郭夏; 宋雪梅
Original assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2012-12-21
Publication date: 2013-04-24

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种盐酸鲁拉西酮口崩片及其制备方法。所述的口崩片各组分及其质量百分比为：盐酸鲁拉西酮5％-60％、填充剂25％-80％、崩解剂5％-20％、润湿剂0.02％-0.15％、矫味剂0.2％-5％、润滑剂0.5％-2％。本发明的目的是提供一种制备工艺简单、成本低、并且服用方便、对适应症起效快的盐酸鲁拉西酮口崩片；本剂型与常规口服制剂相比，可减少吞咽困难，提高依从性，适用于特殊人群用药，容易为老人、儿童和有吞咽困难的和某些精神病患者，并且该制剂可在60s内完全崩解，崩解成极细的粉末，药物溶出加快，吸收快，对于难溶性药物如盐酸鲁拉西酮，可提高其生物利用度。

Description

盐酸鲁拉西酮口崩片制剂及其制备方法

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸鲁拉西酮口崩片以及此种口崩片的制备方法。

背景技术：

精神分裂症(schizophrenia)是一种常见的精神病，据世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8‰-8.4‰，美国的研究，终身患病率高达13‰；我国1994年调查数据，城市地区患病率7.11‰，农村4.26‰，且呈逐年增长趋势。精神分裂症病因复杂，尚末完全阐明。多起病于青壮年，表现为感知、思维、情感、意志行为等多方面障碍，精神活动与周围环境和内心体验不协调，脱离现实。一般无意识障碍和明显的智能障碍，可有注意、工作记忆、抽象思维和信息整合等方面认知功能损害。病程多迁延，反复发作，部分患者发生精神活动衰退和不同程度社会功能缺损。随着社会发展和生活压力的日益加剧，人们对抗精神病药物的需求量日益增加。盐酸鲁拉西酮(lurasidone，商品名LATUDA)是由日本住友制药株式会社研制成功，是一种非典型抗精神病药物，适用于精神分裂症患者的治疗。于2010年在美国批准上市，是以盐酸鲁拉西酮普通片剂形式在市场上销售，目前有普通片剂在国内上市，但未见有口崩片剂型报道。

吞咽困难时抗精神病药物的常见副作用，因此对于精神病患者，普通片剂不易吞服的缺点，会导致病人顺应性差，甚至出现咳呛或噎食等危机生命的可能。故一种可以在口腔内迅速崩解，无需吞咽的口服制剂将会大大减少以上副作用的产生。

口崩片(orally disintegrating tablet)是今年来新兴的新剂型，与普通片剂相比，该剂型无需用水也无需咀嚼，药物置于舌上，遇唾液迅速崩解分散成细微颗粒，借吞咽动作入胃起效，也可以置于舌下，迅速崩解后药物通过粘膜吸收起效。药物溶出加快，在胃肠道面积分布大，具有起效快，生物利用度高的特点。

盐酸鲁拉西酮属于苯并异噻唑类衍生药物。其中，盐酸鲁拉西酮化学名为N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R，3R)-2，3-四亚甲基-丁基]-(1’R，2’S，3’R，4’S)-2，3-双环[2，2，1]庚烷二酰亚胺·盐酸盐(lurasidone)，分子结构如结构式1所示：

结构式1：

分子式：C₂₈H₃₆N₄O₂S·HCl

分子量：529.14

目前临床上盐酸鲁拉西酮的制剂主要有胶囊剂、普通片剂，尚未见关于口崩片制剂的相关报道。

发明内容：

本发明是提供一种盐酸鲁拉西酮口腔崩解片，使药物具有迅速溶出，起效快的特点，且具有药物性质稳定、口感良好、适合吞咽困难的病人服用的特点。

本发明提供一种盐酸鲁拉西酮口腔崩解片的制备方法。

本发明所提供的盐酸鲁拉西酮口腔崩解片是以盐酸鲁拉西酮为活性成分，以填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等为辅料，具体组份及其质量百分比如下：

鲁拉西酮20％-60％

填充剂25％-80％

崩解剂5％-20％

润湿剂0.02％-0.15％

矫味剂0.2％-5％

润滑剂0.5％-2％

本发明涉及的口腔崩解片，需将原料药与亲水性辅料进行超微粉碎，其比例1∶0.5-1∶5(w/w)，并优选为1∶0.5-1∶2。

本发明涉及的口腔崩解片，所述的原料药盐酸鲁拉西酮的粒径为0.1-10μm，优选至1-8μm。每片中lurasidone的含量为10-160mg，优选为20-120mg。

本发明涉及的口腔崩解片，填充剂可选择乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、糊精中的一种或几种，并优选为甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或几种，用量为总片重的25％-80％。

本发明涉及的口腔崩解片，崩解剂可选自微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠中的一种或者几种，并优选为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或者交联羧甲基淀粉钠中的一种或者两种，用量为总片重的25％-80％。

本发明涉及的口腔崩解片，润湿剂可选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、淀粉浆、水或各种浓度的酒精中的一种或者几种，并优选为聚乙烯吡咯烷酮、水或各种浓度的酒精中的一种，用量为总片重的0.02％-0.15％。

本发明涉及的口腔崩解片，矫味剂可选自安赛蜜、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊糖甙、薄荷脑、樱桃香精、柠檬香精、薄荷香精、香草香精、玉米香精、香蕉香精、菠萝香蕉、水蜜桃香蕉、葡萄香蕉中的一种或者几种，并优选为安赛蜜或阿斯巴甜与薄荷香精、樱桃香精、柠檬香精、薄荷香精、香草香精、玉米香精、香蕉香精、菠萝香蕉、水蜜桃香蕉、葡萄香蕉中的一种的混合物，用量为总片重的0.2％-5％。

本发明涉及的口腔崩解片，润滑剂可为硬脂酸和其金属盐类、滑石粉、微粉硅胶、蔗糖脂肪酸酯等中的一种或几种的混合物，并优选为硬脂酸镁，用量为总片重的0.1％-1.5％。

本发明涉及的口腔崩解片，片重100-300mg，优选为120-260mg；硬度为15-60N，优选为15-40N；采用静态崩解时限测定方法测定的崩解时间为15-45秒，并优选为10-30s。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明的上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施例1盐酸鲁拉西酮口腔崩解片(1000片)

制法：

1、将原辅料分别过100目筛。

2、将处方量的lurasidone与甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素在混合器中混合均匀。

3、向上述混合物中加入2％的羟丙甲纤维素的60％的醇溶液制软材，制粒。

4、干燥至水分L.O.D(90℃，5min)＜3％，整粒，折算外加低取代羟丙纤维素、安赛蜜、薄荷香精及硬脂酸镁的用量，和上述带药颗粒混匀。

5、测定颗粒含量，计算片重，压片，共制1000片，控制硬度20-40N。

具体实施例2盐酸鲁拉西酮口腔崩解片(1000片)

制法：

1、将原辅料分别过100目筛。

2、将处方量的lurasidone与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠在混合器中混合均匀。

3、向上述混合物中加入60％的羟丙甲纤维素溶液制软材，制粒。

4、干燥至水分L.O.D(90℃，5min)＜3％，整粒，折算外加交联羧甲基纤维素钠、安赛蜜、薄荷香精及硬脂酸镁的用量，和上述带药颗粒混匀。

具体实施例3盐酸鲁拉西酮口腔崩解片(1000片)

制法：

1、将原辅料分别过100目筛。

2、将处方量的lurasidone与乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮在混合器中混合均匀。

3、向上述混合物中加入40％的醇水溶液制软材，制粒。

4、干燥至水分L.O.D(90℃，5min)＜3％，整粒，折算外加交联聚乙烯吡咯烷酮、安赛蜜、薄荷香精及硬脂酸镁的用量，和上述带药颗粒混匀。

具体实施例4盐酸鲁拉西酮口腔崩解片(1000片)

制法：

1、将原辅料分别过100目筛。

3、向上述混合物中加入40％醇水制软材，制粒。

具体实施例5盐酸鲁拉西酮口腔崩解片(1000片)

制法：

1、将原辅料分别过100目筛。

2、将处方量的lurasidone与甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠在混合器中混合均匀。

3、向上述混合物中加入40％醇水制软材，制粒。

4、干燥至水分L.O.D(90℃，5min)＜3％，整粒，折算外加低取代羟丙纤维素、安赛蜜、柠檬香精及硬脂酸镁的用量，和上述带药颗粒混匀。

具体实施例6盐酸鲁拉西酮口腔崩解片(1000片)

制法：

1、将原辅料分别过100目筛。

2、将处方量的lurasidone与甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮在混合器中混合均匀。

3、向上述混合物中加入40％醇水制软材，制粒。

具体实施例7盐酸鲁拉西酮口腔崩解片(1000片)

制法：

1、将原辅料分别过100目筛。

3、向上述混合物中加入40％醇水制软材，制粒。

具体实施例8盐酸鲁拉西酮口腔崩解片(1000片)

制法：

1、将原辅料分别过100目筛。

2、将处方量的lurasidone与甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠在混合器中混合均匀。

3、向上述混合物中加入40％醇水制软材，制粒。

试验例1盐酸鲁拉西酮静态崩解试验考察

取盐酸鲁拉西酮口崩片1片，置10ml试管(试管内径为13mm)，试管内盛有2ml水，水温为37℃，片剂在1分钟内崩解、分散在水中。倒出过筛，每次用水2ml，分两次冲洗试管和筛网，能全部通过24目筛网。按上述方法检查6片(n＝6)，结果见下表：

表18种实施例的静态崩解结果

由以上结果可以看出：按照实施例所制备的口崩片，静态崩解时间均在30s以内，崩解较快，达到口崩制剂的崩解时限要求。

试验例2盐酸鲁拉西酮15min溶出度试验考察

按照中国药典2010版二部附录“溶出度测定法”第二法进行溶出试验。测量条件为：稀释McIlvaine缓冲液，pH4.0；桨转速：50rpm；溶液体积：900ml。溶出结果见下表：

表28种实施例的溶出度结果

由以上溶出度结果可以看出：按照实施例所制备的口崩片，其15min溶出度均大于90％，溶出较好。

试验例3盐酸鲁拉西酮稳定性试验考察

按照中国药典2010版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中稳定性试验所列的考察项目，对本发明的盐酸鲁拉西酮口崩片进行影响因素考察。

按照本发明实施例1的方法制备一批盐酸鲁拉西酮口腔崩解片按市售包装，置光照强度4500Lx±500Lx、高温60℃和高湿25℃RH92.5％±5％下放置下10天，在第5天和第10天取样检测，结果见下表：

表3盐酸鲁拉西酮口崩片影响因素考察结果

结论：本品经影响因素考察，各项指标与0天相比均合格，说明本发明涉及的这种口崩片组合物及制备工艺稳定可行。

Claims

1.一种盐酸鲁拉西酮口崩片，其特征在于：处方中含有盐酸鲁拉西酮、填充剂、崩解剂、粘合剂及润滑剂，其中原料药与亲水性辅料进行粉碎，其比例1∶0.5-1∶5(w/w)。

2.根据权利要求1所述的盐酸鲁拉西酮口崩片，其特征在于：以重量百分比计，具体的成份如下：鲁拉西酮5％-60％、填充剂25％-80％、崩解剂5％-20％、润湿剂0.02％-0.15％、矫味剂0.2％-5％、润滑剂0.5％-2％

3.根据权利要求1或2所述的口崩片制剂，其特征在于：所述的原料药盐酸鲁拉西酮的粒径为0.1-10μm。

4.根据权利要求1和2所述的口崩片制剂，其特征是：填充剂可选择乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、糊精中的一种或几种。

5.根据权利要求1和2所述的口崩片制剂，其特征是：崩解剂可选自微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠中的一种或者几种。

6.根据权利要求1和2所述的口崩片制剂，其特征是：润湿剂可选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、淀粉浆、水或各种浓度的酒精中的一种或者几种。

7.根据权利要求1和2所述的口崩片制剂，其特征是：矫味剂可选自安赛蜜、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙、薄荷脑、樱桃香精、柠檬香精、薄荷香精、香草香精、玉米香精、香蕉香精、菠萝香蕉、水蜜桃香蕉、葡萄香蕉中的一种或者几种。

8.根据权利要求1和2所述的口崩片制剂，其特征是：润滑剂可选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或者几种。

9.根据权利要求1或2所述的口崩片制剂，其特征在于：所述的盐酸鲁拉西酮口崩片，片重120-300mg，硬度20-60N，采用静态崩解时限测定方法测定的崩解时间为15-60秒，15min在pH4.0的McIlvaine介质中溶出度大于90％。

10.根据权利要求1或2所述的口崩片制剂，该制剂通过以下方法制备，所述方法包括利用润湿剂将含有盐酸鲁拉西酮、填充剂、崩解剂的混合粉末粒化。其制备工艺为：将盐酸鲁拉西酮与水溶性填充剂按1∶1混合均匀，微粉化处理；称取处方量的填充剂、崩解剂、过筛混合3次，过100目筛；用润湿剂进行润湿，制软材，过筛制粒；50℃干燥至水分L.O.D(90℃，5min)＜3％，过筛整粒；外加崩解剂、矫味剂、润滑剂混合均匀，压片即得。