JP2023504409A - タンドスピロン医薬組成物及びその製造方法と使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、タンドスピロン医薬組成物を提供して、投与回数が多く、患者の服薬コンプライアンスが悪く、血中濃度の変動が大きく、医薬品の副作用が大きく、生物学的利用能が低いなどの問題を解決することを目的とする。
前記骨格材料は、ポリエチレンオキシドWSR 303、ポリエチレンオキシドWSR 1105、ポリエチレンオキシドWSR 301、ポリエチレンオキシドWSR 205、ポリエチレンオキシドN-80から選択される1種又は複数種の組み合わせを含み、
前記漂白助剤は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムから選択される1種又は複数種の組み合わせであり、好ましくは、前記漂白助剤は、炭酸ナトリウム及び/又は炭酸水素ナトリウムから選択されることを特徴とするタンドスピロン医薬組成物を提供する。
好ましくは、前記タンドスピロン又はその薬学的に許容される塩の溶媒合物は、その水合物の形態である。
好ましくは、前記タンドスピロン医薬組成物における医薬品有効成分の含有量は2.5~10%であり、骨格材料の含有量は5~75%であり、漂白助剤の含有量は1~20%であり、好ましくは、前記タンドスピロン医薬組成物は、下記の重量%の成分を含み、
医薬品有効成分 1~15%
骨格材料 5~75%
バインダー 0~20%
充填剤 15~80%
漂白助剤 1~20%
潤滑剤 0.5~5%
好ましくは、前記タンドスピロン医薬組成物は、下記の重量%の成分を含み、
医薬品有効成分 2.5~10%
骨格材料 15~65%
バインダー 0~10%
充填剤 25~75%
漂白助剤 2~10%
潤滑剤 1~3%
好ましくは、前記タンドスピロン医薬組成物は、下記の重量%の成分を含む。
医薬品有効成分 3.3~6.7%
骨格材料 15~61.7%
バインダー 0~5%
充填剤 25~71.5%
漂白助剤 2.5~6.7%
潤滑剤 1~3%
好ましくは、前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、硝酸塩であり、好ましくは、塩酸塩又はクエン酸塩であり、更に好ましくは、クエン酸塩である。
好ましくは、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、HPMC E4M、HPMC E10M、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100Mから選択される1種又は複数種の組み合わせであり、
好ましくは、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100Mから選択される1種又は複数種の組み合わせであり、
好ましくは、前記骨格材料は、ポリエチレンオキシドWSR 303、ポリエチレンオキシドWSR 1105、ポリエチレンオキシドWSR 301、ポリエチレンオキシドWSR 205、ポリエチレンオキシドN-80、HPMC K4M、HPMC K15M、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンから選択される1種又は複数種の組み合わせであり、
好ましくは、前記バインダーは、ポリエチレンピロリドン、ゼラチン、キサンタンガム、デキストリン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースから選択される1種又は複数種の組み合わせであり、
好ましくは、前記バインダーは、ポリエチレンピロリドン及び/又はポリビニルアルコールから選択される。
タンドスピロンクエン酸塩 1~15%
骨格材料 5~75%
バインダー 0~20%
充填剤 15~80%
漂白助剤 1~20%
潤滑剤 0.5~5%
好ましくは、前記タンドスピロン医薬組成物は、下記の重量%の成分を含み、
タンドスピロンクエン酸塩 2.5~10%
骨格材料 15~65%
バインダー 0~10%
充填剤 25~75%
漂白助剤 2~10%
潤滑剤 1~3%
好ましくは、前記タンドスピロン医薬組成物は、下記の重量%の成分を含む。
タンドスピロンクエン酸塩 3.3~6.7%
骨格材料 15~61.7%
バインダー 0~5%
充填剤 25~71.5%
漂白助剤 2.5~6.7%
潤滑剤 1~3%
タンドスピロンクエン酸塩 1~15%
骨格材料 5~75%
バインダー 0~20%
微結晶セルロース 15~80%
炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウム 1~20%
ステアリン酸マグネシウム 0.5~5%
好ましくは、前記タンドスピロン医薬組成物は、下記の重量%の成分を含み、
タンドスピロンクエン酸塩 2.5~10%
骨格材料 15~65%
バインダー 0~10%
微結晶セルロース 25~75%
炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウム 2~10%
ステアリン酸マグネシウム 1~3%
好ましくは、前記タンドスピロン医薬組成物は、下記の重量%の成分を含む。
タンドスピロンクエン酸塩 3.3~6.7%
骨格材料 15~61.7%
バインダー 0~5%
微結晶セルロース 25~71.5%
炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウム 2.5~6.7%
ステアリン酸マグネシウム 1~3%
a.各成分をそれぞれ篩にかけ、医薬品有効成分、骨格材料、バインダー、及び充填剤を取って、均一に混合する工程と、
b.更に漂白助剤、潤滑剤を加えて均一に混合し、混合粉末にして、医薬組成物を得る工程と、
を用いる製造方法であって、好ましくは、工程bで製造された混合粉末を打錠して、錠剤を得る上記タンドスピロン医薬組成物の製造方法を提供する。
a.医薬品有効成分、骨格材料、バインダー、及び充填剤をそれぞれ篩にかけ、均一に混合し、水を加えて軟質材とし、ウェット粒子を乾燥し、整粒して篩にかけて、乾燥粒子を得る工程と、
b.漂白助剤及び潤滑剤をそれぞれ篩にかけ、工程aで得られた粒子と均一に混合して、医薬組成物を得る工程と、
を用いて、好ましくは、工程bで製造された粒子を打錠して、錠剤を得る。
a.各成分をそれぞれ20~60メッシュの篩にかけ、医薬品有効成分、骨格材料、バインダー、及び充填剤を取って、10~30分間混合する工程と、
b.更に、漂白助剤、潤滑剤をこの順に加えて、3~10分間混合して、混合粉末にして、医薬組成物を得る工程と、
を用いて、好ましくは、16.4mm×7.9mmのパンチを用いて工程bで製造された混合粉末を打錠して、錠剤を得る。
a.医薬品有効成分、骨格材料、バインダー、及び充填剤をそれぞれ20~60メッシュの篩にかけ、5~30分間混合して、水を加えて軟質材とし、ウェット粒子を35~70℃、20~50cfmの条件で5~30分間乾燥し、整粒して10~30メッシュの篩にかけ、乾燥粒子を得る工程と、
b.漂白助剤及び潤滑剤をそれぞれ20~60メッシュの篩にかけ、工程aで製造された乾燥粒子を3~10分間混合して、医薬組成物を得る工程と、
を用いて、好ましくは、16.4mm×7.9mmのパンチを用いて工程bで製造された粒子を打錠して、錠剤を得る。
好ましくは、前記眼疾患は、緑内障、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、網膜浮腫などの疾患を含む。
本発明のタンドスピロン医薬組成物は、擬似胃液環境において、速やかに浮上し、浮上時間が5s以下であり、より好ましくは3s以下であり、更に好ましくは2s以下であり、浮遊持続時間が24時間超である。
表1~3に示された成分及び配合に従ってタンドスピロン医薬組成物を製造した。
b.漂白助剤を加えて、10分間混合し、更にステアリン酸マグネシウムを加えて、3分間混合し、混合粉末を得、
c.16.4mm×7.9mmのパンチを用いて工程bで製造された混合粉末を直接打錠して、錠剤を得た。
b.漂白助剤を20メッシュの篩にかけ、工程aで製造された乾燥粒子と5分間混合し、更にステアリン酸マグネシウム(60メッシュの篩にかけた)を加えて3分間混合し、混合粒子を得、
c.16.4mm×7.9mmのパンチを用いて工程bで製造された混合粒子を打錠して、錠剤を得た。
原料配合:
タンドスピロンクエン酸塩 15g
HPMC K15M 30g
ステアリン酸 15g
澱粉 150g
タルク粉末 4g
PEG4000 6g
75%エタノール 適量
計1000錠製造した。
ろう質材料を加熱溶融させ、タンドスピロンクエン酸塩を加えて、均一に撹拌混合し、冷却して固体とし、医薬品を含む固体をすりつぶして粉砕し、篩にかけ、親水性ゲル材料、充填剤、75%エタノールを加えて造粒し、乾燥し、篩にかけて整粒し、潤滑剤を加えた後均一に混合し、打錠して錠剤を得る。
試験方法:
実施例1~20及び比較例1で製造された錠剤を、(37±0.5)℃、900mL 0.1mol/Lの塩酸溶液中に置いて、撹拌速度50r/minで、浮上時間及浮遊持続時間を観察した。具体的な結果を表4~5に示した。
試験方法:
実施例2、6、12で製造された製剤をそれぞれ、(37±0.5)℃、900mL 0.1mol/Lの塩酸溶液に入れて、5min、30min、2h、6h、12h、16h、18h、20h及び24hでの寸法を測定し、結果を表6に示した。
中国薬典2015版第四部付録に記載の溶出率と放出率測定法の第一法(バスケット法)を用いて、実施例1~20のインビトロ溶出状況について考察した。900mL 0.1mol/Lの塩酸溶液を溶出媒体として、回転速度を50r/minに、温度を37±0.5℃に設置して、上記方法に準じて行い、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、20hのそれぞれで溶液5mLを取って測定し、累積溶出率を算出した。具体的な結果を表7~8に示した。
(1)影響因子試験
考察条件は、強光照射(4500±500lx)、高温(60℃)、高湿(相対湿度92.5%、25℃)とした。本発明実施例6で製造された製剤を、上述した異なる考察条件でそれぞれ10日間置いて、5日目と10日目のそれぞれでサンプルを取って測定し、0日目の同じバッチのサンプルのデータと比較し、結果を表9に示した。
本発明実施例6で製造された製剤を、ポリエチレンフィルム袋で包んで密封し、40℃±2℃、相対湿度75±5%の定温定湿インキュベーターに入れて、6ヶ月置いて、1、2、3、6ヶ月末でそれぞれサンプルを取って測定し、0ヶ月の結果と比較した。結果を表10に示した。
(I)動物薬物動態学試験
試験サンプル:
(1)タンドスピロンクエン酸塩錠(市販製剤、メーカー:蘇州住友製薬有限公司、規格:10mg)
(2)タンドスピロンクエン酸塩徐放錠(比較例1)
(3)本発明製剤(実施例7)
試験方法及び試験結果:
6匹のオスのBeagleイヌを、体重で3組にランダムに分けて、三重周期、三重交差(3×3ラテン方格)デザインを採用し、各周期のそれぞれで、市販のタンドスピロンクエン酸塩錠10mg、比較例1のタンドスピロンクエン酸塩徐放錠30mg、本発明実施例7の製剤30mgを経口投与し、投与前に12h断食させた。比較例1のタンドスピロンクエン酸塩徐放錠及び本発明実施例7の製剤を投与したBeagleイヌに対して、毎回投与前、及び投与後0.5min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、20h、24h、30hで血液サンプルを採集し、市販のタンドスピロンクエン酸塩錠を投与したBeagleイヌに対して、毎回投与前、及び投与後5min、10min、20min、30min、40min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、10h、12hで血液サンプルを採集した。
試験サンプル:
(1)タンドスピロンクエン酸塩錠(市販製剤、メーカー:蘇州住友製薬有限公司、規格:10mg)
(2)本発明製剤(実施例6)
(3)本発明製剤(実施例7)
試験方法及び試験結果:
無作為、開放、3つの製剤、2周期、連続投与、二重交差デザインを採用し、周期間の洗浄期間は4日間とした。各周期の1日目に、市販のタンドスピロンクエン酸塩錠を3回経口投与し、投与間隔は5hであり、1回につき10mg投与した。各周期の2日目に、本発明製剤30mgを投与した。各周期の1日目に、被験者に対して、初回投与前(0h)、及び投与後0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、5h、5.25h、5.5h、6h、6.5h、7h、8h、10h、10.25h、10.5h、11h、11.5h、12h、13h、16hのそれぞれで静脈血3mLを採集し、計21個の採血ポイントであった。
Claims (10)
- 医薬品有効成分、骨格材料、充填剤、漂白助剤、潤滑剤、及び任意のバインダーを含む医薬組成物であって、前記医薬品有効成分は、タンドスピロン、その薬学的に許容される塩、或いは、タンドスピロン又はその薬学的に許容される塩の溶媒合物であり、
前記骨格材料は、ポリエチレンオキシドWSR 303、ポリエチレンオキシドWSR 1105、ポリエチレンオキシドWSR 301、ポリエチレンオキシドWSR 205、ポリエチレンオキシドN-80から選択される1種又は複数種の組み合わせを含み、
前記漂白助剤は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムから選択される1種又は複数種の組み合わせであり、好ましくは、前記漂白助剤は、炭酸ナトリウム及び/又は炭酸水素ナトリウムから選択されることを特徴とするタンドスピロン医薬組成物。 - 前記タンドスピロン又はその薬学的に許容される塩の溶媒合物は、その水合物の形態であることを特徴とする請求項1に記載のタンドスピロン医薬組成物。
- 前記タンドスピロン医薬組成物における医薬品有効成分の含有量は1~15%であり、
好ましくは、前記タンドスピロン医薬組成物における医薬品有効成分の含有量は2.5~10%であり、骨格材料の含有量は5~75%であり、漂白助剤の含有量は1~20%であり、
好ましくは、前記タンドスピロン医薬組成物は、下記の重量%の成分を含み、
医薬品有効成分 1~15%
骨格材料 5~75%
バインダー 0~20%
充填剤 15~80%
漂白助剤 1~20%
潤滑剤 0.5~5%
好ましくは、前記タンドスピロン医薬組成物は、下記の重量%の成分を含み、
医薬品有効成分 2.5~10%
骨格材料 15~65%
バインダー 0~10%
充填剤 25~75%
漂白助剤 2~10%
潤滑剤 1~3%
好ましくは、前記タンドスピロン医薬組成物は、下記の重量%の成分を含む、
医薬品有効成分 3.3~6.7%
骨格材料 15~61.7%
バインダー 0~5%
充填剤 25~71.5%
漂白助剤 2.5~6.7%
潤滑剤 1~3%
ことを特徴とする請求項1に記載のタンドスピロン医薬組成物。 - 前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、硝酸塩であり、好ましくは、塩酸塩又はクエン酸塩であり、更に好ましくは、クエン酸塩であることを特徴とする据請求項1~3のいずれか1項に記載のタンドスピロン医薬組成物。
- 前記骨格材料は更に任意に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムの1種又は複数種の組み合わせを含み、
好ましくは、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、HPMC E4M、HPMC E10M、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100Mから選択される1種又は複数種の組み合わせであり、
好ましくは、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100Mから選択される1種又は複数種の組み合わせであり、
好ましくは、前記骨格材料は、ポリエチレンオキシドWSR 303、ポリエチレンオキシドWSR 1105、ポリエチレンオキシドWSR 301、ポリエチレンオキシドWSR 205、ポリエチレンオキシドN-80、HPMC K4M、HPMC K15M、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンから選択される1種又は複数種の組み合わせであり、
好ましくは、前記バインダーは、ポリエチレンピロリドン、ゼラチン、キサンタンガム、デキストリン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースから選択される1種又は複数種の組み合わせであり、
好ましくは、前記バインダーは、ポリエチレンピロリドン及び/又はポリビニルアルコールから選択され、
好ましくは、前記充填剤は、乳糖、蔗糖、微結晶セルロース、アルファー化澱粉、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、グルコース、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化ナトリウム、酸化カルシウム、酸化亜鉛、酸化マグネシウムから選択される1種又は複数種の組み合わせであり、
好ましくは、前記充填剤は、微結晶セルロースから選択され、
好ましくは、前記潤滑剤は、タルク粉末、微粉末シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸フマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、硬化植物油から選択される1種又は複数種の組み合わせであり、
好ましくは、前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムから選択されることを特徴とする請求項1~4のいずれか1項に記載のタンドスピロン医薬組成物。 - 前記タンドスピロン医薬組成物は、下記の重量%の成分を含み、
タンドスピロンクエン酸塩 1~15%
骨格材料 5~75%
バインダー 0~20%
充填剤 15~80%
漂白助剤 1~20%
潤滑剤 0.5~5%
好ましくは、前記タンドスピロン医薬組成物は、下記の重量%の成分を含み、
タンドスピロンクエン酸塩 2.5~10%
骨格材料 15~65%
バインダー 0~10%
充填剤 25~75%
漂白助剤 2~10%
潤滑剤 1~3%
好ましくは、前記タンドスピロン医薬組成物は、下記の重量%の成分を含み、
タンドスピロンクエン酸塩 3.3~6.7%
骨格材料 15~61.7%
バインダー 0~5%
充填剤 25~71.5%
漂白助剤 2.5~6.7%
潤滑剤 1~3%
好ましくは、前記タンドスピロン医薬組成物は、下記の重量%の成分を含み、
タンドスピロンクエン酸塩 1~15%
骨格材料 5~75%
バインダー 0~20%
微結晶セルロース 15~80%
炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウム 1~20%
ステアリン酸マグネシウム 0.5~5%
好ましくは、前記タンドスピロン医薬組成物は、下記の重量%の成分を含み、
タンドスピロンクエン酸塩 2.5~10%
骨格材料 15~65%
バインダー 0~10%
微結晶セルロース 25~75%
炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウム 2~10%
ステアリン酸マグネシウム 1~3%
好ましくは、前記タンドスピロン医薬組成物は、下記の重量%の成分を含む、
タンドスピロンクエン酸塩 3.3~6.7%
骨格材料 15~61.7%
バインダー 0~5%
微結晶セルロース 25~71.5%
炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウム 2.5~6.7%
ステアリン酸マグネシウム 1~3%
ことを特徴とする請求項1~5のいずれか1項に記載のタンドスピロン医薬組成物。 - 前記タンドスピロン医薬組成物の剤形は、錠剤、丸剤、又はカプセル剤から選択され、好ましくは、錠剤であることを特徴とする請求項1~6のいずれか1項に記載のタンドスピロン医薬組成物。
- a.各成分をそれぞれ篩にかけ、医薬品有効成分、骨格材料、バインダー、及び充填剤を取って、均一に混合する工程と、
b.漂白助剤、潤滑剤を加えて均一に混合し、混合粉末にして、医薬組成物を得る工程と、
を用いる製造方法であって、好ましくは、工程bで製造された混合粉末を打錠して、錠剤を得、好ましくは、前記打錠の方法は、粉末直接打錠であり、
或いは、
a.医薬品有効成分、骨格材料、バインダー、及び充填剤をそれぞれ篩にかけ、均一に混合し、水を加えて軟質材とし、ウェット粒子を乾燥し、整粒して篩にかけて、乾燥粒子を得る工程と、
b.漂白助剤及び潤滑剤をそれぞれ篩にかけ、工程aで製造された粒子と均一に混合して、医薬組成物を得る工程と、
を用いる製造方法であって、好ましくは、工程bで製造された粒子を打錠して、錠剤を得ることを特徴とする請求項1~7のいずれか1項に記載のタンドスピロン医薬組成物の製造方法。 - a.各成分をそれぞれ20~60メッシュの篩にかけ、医薬品有効成分、骨格材料、バインダー、及び充填剤を取って、10~30分間混合する工程と、
b.更に、漂白助剤、潤滑剤をこの順に加えて、3~10分間混合して、混合粉末にして、医薬組成物を得る工程と、
を用いる製造方法であって、好ましくは、16.4mm×7.9mmのパンチを用いて工程bで製造された混合粉末を打錠して、錠剤を得、好ましくは、前記打錠の方法は粉末直接打錠であり、
或いは、
a.医薬品有効成分、骨格材料、バインダー、及び充填剤をそれぞれ20~60メッシュの篩にかけ、5~30分間混合して、水を加えて軟質材とし、ウェット粒子を35~70℃、20~50cfmの条件で5~30分間乾燥し、整粒して20~60メッシュの篩にかけ、乾燥粒子を得る工程と、
b.漂白助剤及び潤滑剤をそれぞれ20~60メッシュの篩にかけ、工程aで製造された乾燥粒子と3~10分間混合して、医薬組成物を得る工程と、
を用いる製造方法であって、好ましくは、16.4mm×7.9mmのパンチを用いて工程bで製造された粒子を打錠して、錠剤を得ることを特徴とする請求項8に記載のタンドスピロン医薬組成物の製造方法。 - 中枢神経系疾患及び/又は眼疾患の治療薬を製造するための、請求項1~7のいずれか1項に記載のタンドスピロン医薬組成物の使用であって、好ましくは、前記中枢神経系疾患は、不安障害、うつ病、不眠症、統合失調症、加齢性記憶障害、神経衰弱、アルツハイマー病を含み、好ましくは、前記眼疾患は、緑内障、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、網膜浮腫を含む、使用。
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