JP2022500505A - トリヘキシフェニジルを含む徐放性組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年09月21日に出願された米国仮特許出願第62/734,804号及び2019年5月16日に出願された米国仮特許出願第62/848,996号の優先権を主張し、これらの出願の開示内容が参照により援用される。
本開示は、1日1回または2回の投与に適した徐放性(ER)トリヘキシフェニジル(THP)組成物を提供する。当該組成物は、約5以上のpHにおけるトリヘキシフェニジル(THP)の溶解度を改善し、かつTHPの治療濃度を長時間にわたって維持するのを助ける酸性ミクロ環境を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、THPを含む即放性(IR)薬物層を含むER THP組成物を提供する。このような組成物は、(1)ラグ時間を最小限に抑え、治療域内でTHPを徐放し、(2)薬物の安定した治療血漿中濃度を長時間にわたって維持する。本開示の組成物は、約0.4以上のトラフ対ピーク濃度比[Cmin(最低血漿中濃度):Cmax(最高血漿中濃度)比]を提供することにより、市販のTHP錠剤と比較して薬物毒性及び薬物関連の副作用を低減する。本開示の組成物は、ER製剤の投与後約24時間の平均時間期間にわたり、Cmax値の少なくとも約30%、例えば約50%の血漿中濃度を維持する。本開示のERトリヘキシフェニジル組成物には、カプセル、サシェで、また食品に振りかけて投薬するのに適したペレットが含まれる。
フェニルプロピルアミンの一種であるトリヘキシフェニジル(ベンズヘキソール及びトリヘックスの別名でも知られる)は、抗コリン作動薬である。THPは、あらゆる形態のパーキンソニズム(原発性または特発性パーキンソン病、二次性症候性パーキンソニズム(脳炎後、動脈硬化性、感染誘導性、腫瘍誘導性、外傷誘導性、及び薬物誘導性)、ならびにある特定の精神薬の副作用による不随意運動を含む)の患者の治療で広く使用されている合成鎮痙薬である。Cheung et al.(1988)“Pharmacokinetic evaluation of a sustained release formulation of trihexyphenidyl in healthy volunteers”J.Pharm.Sci.,77(9):748−50を参照。これらの形態のパーキンソニズムをレボドパで治療する場合、アジュバント療法として有用であることが多い。加えて、レボドパは、中枢神経系薬物(例えば、ジベンゾオキサゼピン、フェノチアジン、チオキサンテン、及びブチロフェノン)によって引き起こされる錐体外路障害を制御することが示唆されている。また、トリヘキシフェニジルも、原発性ジストニア、脳性麻痺に関連するジストニア(ジスキネジア性脳性麻痺)、及び/または流涎を治療するために使用され、徐放性THP HClペレットが用いられる。
本開示は、医薬ペレット組成物であって、有機酸を含むコアと、当該コアの少なくとも一部を包含する第1の薬物層であって、トリヘキシフェニジル塩酸塩を含む第1の薬物層と、当該薬物層を包含する機能的コアであって、非イオン性水不溶性ポリマー及びポアフォーマーを含む、機能的コアとを含む、医薬ペレット組成物を提供する。ある特定の実施形態において、第1の薬物層は、約1mg〜約10mgのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含む。ある特定の実施形態において、当該組成物は、Cmin:Cmax比≧0.4でトリヘキシフェニジル塩酸塩を少なくとも約12時間の期間にわたって徐放する。ある特定の実施形態において、当該組成物は、治療濃度を少なくとも約12時間にわたって維持するように、約5以上のpHにおけるTHP塩酸塩の溶解度を改善する。
5.図面の簡単な説明
本開示の主題は、1日1回または2回の投与に適したERトリヘキシフェニジル塩酸塩(THP HCl)組成物を提供する。本開示のER組成物は、THP HClのピーク血清中濃度(Cmax)を低下させ、トラフ対ピーク比(Cmin:Cmax)を増加させることにより、IR THP錠剤と比較して、薬物毒性及び薬物関連の副作用を低減し、また、約5以上のpHにおける薬物溶解度を改善することにより、安定した血漿中レベルを提供する。
6.1.定義
6.2.ペレット剤形の製剤
6.3.組成物
6.4.作製方法
6.5.使用方法
本開示で使用する用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、こうした用語が限定的であるようには意図されていない。本明細書で使用する場合、「1つの(a)」または「1つの(an)」という語の使用は、請求項及び/または明細書で「含む(comprising)」という用語と共に使用される際には「1つ(one)」を意味し得るが、「1つ以上」、「少なくとも1つ」、及び「1つまたは2つ以上」という意味とも一致する。またさらに、「有する(having)」、「含む(including)」、「含む(containing)」、及び「含む(comprising)」という用語は交換可能であり、当業者はこれらの用語がオープンエンドな用語であることを認識している。
本開示は、GI管の異なるpH環境で薬物の溶解度を維持し、薬物を放出する際の初期のスパイクまたはバーストなしで、薬物の治療血漿中濃度を長時間にわたって維持する、徐放性経口用トリヘキシフェニジル塩酸塩薬物組成物を提供する。トリヘキシフェニジルは抗コリン剤である。トリヘキシフェニジルは、副交感神経系に直接的な阻害効果を発揮する。また、平滑筋系に対する弛緩効果も有する。
ある特定の実施形態において、本開示は、有機酸を含むコアを含むペレットを提供する。コア中の有機酸は、約5以上のpHにおける溶解度が低い弱塩基であるトリヘキシフェニジルの溶解度を増加させる酸性ミクロ環境を提供する。ある特定の実施形態において、コアの形状は球形または不規則である。ある特定の実施形態において、コアは有機酸を含む。特定の実施形態において、コアは有機酸からなる。ある特定の実施形態において、コアは、有機酸でコーティングされたノンパレルシードであり、例えば、有機酸でコーティングされたセレット/糖球である。ある特定の実施形態において、コアは、有機酸でコーティングされた微結晶性セルロースの球である。ある特定の実施形態において、ノンパレルシードを覆う有機酸コートは、トリヘキシフェニジルを含む。ある特定の実施形態において、コアは、トリヘキシフェニジル塩酸塩及び追加の有機酸を含むコートでコーティングされる。ある特定の実施形態において、コーティング中の追加の有機酸は、コア中に存在する有機酸と同じであり得る。ある特定の実施形態において、コーティング中の追加の有機酸は、コア中に存在する有機酸とは異なり得る。
ある特定の実施形態において、コアは、シールコートでコーティングされる。ある特定の実施形態において、シールコートは任意選択である。ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、2つのシールコート(第1のシールコートがコア層と薬物層−1との間にあり、第2のシールコートが機能性コートと薬物層−2との間にある)を含むことができる。ある特定の実施形態において、本開示の組成物はオーバーコートを含む。ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、以下の順序で様々な成分及びコートを含む:コア;コアを覆うシールコート−1;徐放のためにTHPを含む、シールコート−1を覆う薬物層−1;薬物層−1を覆う機能性コート;機能性コートを覆うシールコート−2;即時放出のためにTHPを含む、シールコート−2を覆う薬物層−2;及びオーバーコート。
ある特定の実施形態において、コア(コーティングされていないコア、シールコートでコーティングされたコア、有機酸でコーティングされたノンパレルシード、ならびに有機酸及びシールコートでコーティングされたノンパレルシード)は、さらに薬物層でコーティングされる。ある特定の実施形態において、薬物層は、トリヘキシフェニジル塩酸塩及び非イオン性水溶性ポリマーを含む。ある特定の実施形態において、薬物層はさらに、少なくとも1つの有機酸を含む。ある特定の実施形態において、有機酸には、限定されるものではないが、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、及びこれらの組合せが含まれる。
ある特定の実施形態において、薬物積層ペレットは、さらに機能性コートでコーティングされる。ある特定の実施形態において、薬物層(薬物層−1)と機能性コートとの間にシールコートが存在する。ある特定の実施形態において、機能性コートは、薬物層(例えば、薬物層−1)の少なくとも一部をコーティングする。ある特定の実施形態において、機能性コートは、薬物層−1とシールコート−2との間に配置される。ある特定の実施形態において、機能性コーティングペレットは、機能性コーティングペレットを約20℃から約45℃の間の温度、例えば約20℃から約30℃の間の温度で約30分から約2時間の間にわたり加熱することによって硬化される。
ある特定の実施形態において、本開示は、GI管の異なるpH環境で薬物の溶解度を維持し、薬物を放出する際の初期のスパイクまたはバーストなしで、薬物の治療血漿中濃度を長時間にわたって維持する、徐放性経口用トリヘキシフェニジル塩酸塩薬物組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、徐放性トリヘキシフェニジル塩酸塩ペレット、コロイド状二酸化ケイ素、及びタルクを含む最終ブレンドを含むカプセルを含む組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、バースト放出/用量ダンピングなしに、THPまたはその医薬的に許容される塩の治療有効かつ安定した血漿中濃度を維持する、徐放性トリヘキシフェニジル組成物を提供する。ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、THPまたはその医薬的に許容される塩を少なくとも約12時間、例えば約16時間にわたって徐放する。
ある特定の実施形態において、本開示は、パーキンソン病、脳性麻痺、ジストニア、流涎、ジスキネジア、脳性麻痺に関連するジストニア、及びトリヘキシフェニジルが適切な治療である他の任意の疾患または障害の症状を治療するための方法を提供する。当該方法は、患者に、1日1回または2回の投与に適した本開示の徐放性トリヘキシフェニジル組成物を投与することを含む。
実施例1:徐放性トリヘキシフェニジル塩酸塩ペレット(5mg)の調製
本発明の実施例は、表1、2、及び3で示されている22種のペレットの調製を要約するものである。表3のペレット18〜22は、ペレット17に用量比例する。
A.シールコート−1
A−1:ステンレス鋼容器中のエタノール(200プルーフ)及び水(70:30w/w比)の混合物にヒプロメロースを添加し、清澄な溶液が得られるまで混合した。
B−1:ステンレス鋼容器中のエタノール(200プルーフ)及び水(80:20w/w比)の混合物にトリヘキシフェニジル塩酸塩を添加し、清澄な溶液が得られるまで混合した。
C−1:ステンレス鋼容器中のエタノール(200プルーフ)にエチルセルロース20cpsまたはEudragit S100を添加し、清澄な溶液が得られるまで混合した。
D−1:ステンレス鋼容器中のエタノール200プルーフ及び水(70:30w/w比)の混合物にヒプロメロースを添加し清澄な溶液が得られるまで混合した。
E−1:ステンレス鋼容器中のエタノール(200プルーフ)及び水(80:20w/w比)の混合物にトリヘキシフェニジル塩酸塩及びコハク酸を添加し、混合して清澄な溶液を形成した。
F−1:ステンレス鋼容器中のエタノール200プルーフ及び水(70:30w/w比)の混合物にヒプロメロースを添加し清澄な溶液が得られるまで混合した。
G−1:(ステップCまたはステップFからの)機能性コーティングペレットの最終ブレンドをタルク及び/またはコロイド状二酸化ケイ素と共にVブレンダーを用いて調製し、次いで、必要な充填重量に基づいて硬質ゼラチンカプセルに充填した。
トリヘキシフェニジル塩酸塩(API(対照))及びトリヘキシフェニジル塩酸塩薬物積層ペレット(ペレット1A−1D)に対し溶解試験を実施した。ペレット1A〜1Dは、実施例1のペレット1と組成が類似しているが、ペレット1A〜1Dは、機能性コートを含まず、かつそれぞれ25%、50%、75%、及び100%薬物積層重量が増加している点が異なる。試験は、インキュベーターオービタルシェーカー内の37℃の20mlのpH6.8リン酸緩衝液中で実施した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて、API(対照)及び酒石酸ペレット1A〜1Dの薬物放出を5、10、20、30、及び60分時に測定した。図1は、酒石酸がpH6.8におけるトリヘキシフェニジル塩酸塩の溶解度に及ぼす効果を示している。図1は、酒石酸がミクロ環境pHを提供してpH6.8におけるトリヘキシフェニジル塩酸塩の溶解度を改善することを実証している。酒石酸なしのAPI(対照)が5分時に約0.66mg/mlのトリヘキシフェニジル塩酸塩を放出したのに対し、薬物層重量が25%増加した薬物積層ペレットは5分時に約1.9mg/mlのトリヘキシフェニジル塩酸塩を放出し、薬物層重量が50%、75%、及び100%増加した薬物積層ペレットは5分時に約1.7mg/mlのトリヘキシフェニジル塩酸塩を放出した。結果は、酒石酸を含むコアが存在することにより、5を上回るpHで放出されるトリヘキシフェニジル塩酸塩の量が増加することを示している。
いかなる機能性コートも伴わない本開示のTHPペレットを含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセル、及び機能性コートの13%wt増加を伴った本開示のTHPペレットを含むカプセルに対する2段階溶解試験を実施し、生理的条件をシミュレートするために、100RPM及び37℃でUSP装置Iを用いて、900mlの0.01N HCl中で1時間、次に900mlのpH6.8リン酸緩衝液への溶解を24時間にわたり行った。規則的な時間間隔で試料を収集し、HPLCを用いて薬物放出を測定した。結果を図2に示す。図2で示されているように、機能性コートは、トリヘキシフェニジル塩酸塩の初期バースト放出を低減及び/または防止する一助となり、活性成分をより均一に放出する。
ペレット1の製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセル及びペレット2の製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセルに対する2段階溶解試験を実施し、生理的条件をシミュレートするために、100RPM及び37℃でUSP装置Iを用いて、900mlの0.01N HCl中で1時間、次に900mlのpH6.8リン酸緩衝液への溶解を24時間にわたり行った。ペレット1及び2は、約13%コーティング重量が増加した機能性コートを含んでいた。規則的な時間間隔で試料を収集し、HPLCを用いて薬物放出を測定した。図3は、酒石酸:薬物の比が40:1のペレット2製剤が、酒石酸:薬物の比が10:1のペレット1の製剤よりもはるかに速い溶解速度を示すことを実証しており、これは、コア中の酸の量がpH6.8における薬物の溶解速度に直接比例することを示すものである。
ペレット1製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセル及び市販のIRトリヘキシフェニジル塩酸塩錠剤(5mg)に対する溶解試験を、100RPM及び37℃でUSP装置Iを用いて、900mlのpH6.8リン酸緩衝液中で24時間にわたり実施した。規則的な時間間隔で試料を収集し、HPLCを用いて薬物放出を測定した。図4は、市販のIRトリヘキシフェニジル塩酸塩錠剤が、ペレット1製剤より速いTHPの溶解速度を示すことを実証している。図4は、市販のトリヘキシフェニジル塩酸塩錠剤がTHPを初期バースト放出するのに対し、ペレット1製剤がTHPを初期バースト放出しないことを実証している。ペレット1製剤からのトリヘキシフェニジルの放出が遅いことは、エチルセルロース及びヒプロメロースフタレート(HP55)からなる制御放出膜が存在することに起因する。さらに、酒石酸は、トリヘキシフェニジル塩酸塩の薬物溶解度及び(24時間の終わりまでの)回収率を改善するためのミクロ環境pHを、pH6.8においても提供する。
ペレット7[エチルセルロース:ヒプロメロースフタレート(80:20)]製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセル、及びペレット8[エチルセルロース:ヒプロメロースフタレート(85:15)]製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセルに対する2段階溶解試験を実施し、生理的条件をシミュレートするために、100RPM及び37℃でUSP装置Iを用いて、900mlの0.01N HCl中で1時間、次に900mlのpH6.8リン酸緩衝液への溶解を24時間にわたり行った。規則的な時間間隔で試料を収集し、HPLCを用いて薬物放出を測定した。図5では、ペレット7及び8を含むカプセルの溶解プロファイルを比較している。図5は、より多量のエトセルを含むペレット(ペレット8)が、より少量のエトセルを含むペレット(ペレット7)よりも、薬物放出速度が低下し放出が制御されることを実証している。
機能性コートが25%、20%、30%、または35%wtそれぞれ増加したペレット5、11、12,または13を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセルに対する2段階溶解試験を実施し、生理的条件をシミュレートするために、100RPM及び37℃でUSP装置Iを用いて、900mlのpH1.2媒体中で1時間、次に900mlのpH6.8リン酸緩衝液への溶解を24時間にわたり実施した。規則的な時間間隔で試料を収集し、HPLCを用いて薬物放出を測定した。実験の結果を図6に示す。図6は、薬物放出速度が機能性コートの重量増加の減少に伴って増加することを実証している。図6で示されているように、機能性コートが20%wt増加したペレットが最も速い放出を示し、機能性コートが35%wt増加したペレットが最も遅い放出を示している。
ペレット5、15、または16を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセルに対する2段階溶解試験を実施し、生理的条件をシミュレートするために、100RPM及び37℃でUSP装置Iを用いて、900mlのpH1.2 HCl中で1時間、次に900mlのpH6.8リン酸緩衝液への溶解を24時間にわたり実施した。規則的な時間間隔で試料を収集し、HPLCを用いて薬物放出を測定した。ペレット5は、薬物層−1(ER層)中に5mgのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含み、薬物層−2(IR層)を含まなかった。ペレット15は、薬物層−1中に5.1mgのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含み、薬物層−2中に0.9mgのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含んでいた。ペレット16は、薬物層−1中に6.37mgのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含み、薬物層−2中に1.125mgのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含んでいた。図7は、ペレット5(薬物層−2なし)が治療薬物濃度までに約2時間のラグ時間を示すことと、ペレット15及び16(薬物層−2を含む)が治療薬物濃度までに約30分のラグ時間を示すこととを実証している。
ペレット3[エチルセルロース:ヒプロメロースフタレート(85:15)]製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセル、ペレット4[エチルセルロース:ヒプロメロース(85:15)]製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセル、及びペレット6[Eudragit(登録商標)S 100:ヒプロメロースフタレート(85:15)]製剤を含むトリヘキシフェニジル塩酸塩カプセルに対する2段階溶解試験を実施し、生理的条件をシミュレートするために、100RPM及び37℃でUSP装置Iを用いて、900mlのpH1.2媒体中で1時間、次に900mlのpH6.8リン酸緩衝液への溶解を24時間にわたり行った。規則的な時間間隔で試料を収集し、HPLCを用いて薬物放出を測定した。図9は、ペレット3、4、及び6の2段階溶解プロファイルを比較している。図9は、機能性コート中の水不溶性ポリマーのタイプ及びポアフォーマーのタイプが、トリヘキシフェニジル塩酸塩の放出速度の制御で重要な役割を担うことを実証している。図9は、エトセル及びヒプロメロースフタレート(HP 55)を含むペレット3が、機能性コート中にエトセル及びヒプロメロース(Methocel E5 Prem LV)を含むペレット4、ならびにEudragit S100及びヒプロメロースフタレート(HP 55)を含むペレット6よりも十分に薬物を徐放することを実証している。
***
Claims (20)
- 医薬ペレット組成物であって、
a)有機酸を含むコアと、
b)前記コアの少なくとも一部を包含する第1の薬物層であって、トリヘキシフェニジル塩酸塩を含む、第1の薬物層と、
c)前記薬物層の少なくとも一部を包含する機能性コートであって、非イオン性水不溶性ポリマー及びポアフォーマーを含む、機能性コートと
を含み、
前記組成物が、Cmin:Cmax比≧0.4でトリヘキシフェニジル塩酸塩を少なくとも約12時間の期間にわたって徐放し、
前記組成物が、治療濃度を少なくとも約12時間にわたって維持するように、約5以上のpHにおけるトリヘキシフェニジル塩酸塩の溶解度を改善する、医薬ペレット組成物。 - 前記第1の薬物層が、前記組成物の総重量に基づいて約1% w/w〜約10% w/wのトリヘキシフェニジル塩酸塩を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、血漿中約1ng/ml〜約20ng/mlのトリヘキシフェニジル塩酸塩の濃度を少なくとも約16時間の期間にわたって維持する、請求項1に記載の組成物。
- 前記コアが、1つ以上の有機酸からなる、請求項1に記載の組成物。
- 前記コアが、微結晶性セルロースをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記有機酸が、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、及びこれらの組合せを含む群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記有機酸が酒石酸である、請求項6に記載の組成物。
- 前記薬物層が、メチルセルロース及び/またはヒドロキシプロピルメチルセルロースである非イオン性水溶性ポリマーをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記非イオン性水不溶性ポリマーが、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルアセテート分散体、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポアフォーマーが、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートアセテート、ビニルアセテート−マレイン酸無水物コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセチルフタレート、及びこれらの組合せからなる群より選択される、腸溶性ポリマーである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポアフォーマーが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、またはこれらの混合物を含む、非イオン性水溶性ポリマーである、請求項1に記載の組成物。
- 前記非イオン性水不溶性ポリマーがエチルセルロースであり、前記腸溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、トリヘキシフェニジル塩酸塩を含む第2の薬物層をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記第2の薬物層が有機酸をさらに含む、請求項13に記載の組成物。
- ジストニア、流涎、またはジスキネジアを治療するための治療方法であって、それを必要とする対象に、徐放性トリヘキシフェニジル塩酸塩組成物を経口投与することを含み、前記組成物が、
a)有機酸を含むコアと、
b)前記コアの少なくとも一部を包含する薬物層であって、トリヘキシフェニジル塩酸塩を含む、薬物層と、
c)前記薬物層の少なくとも一部を包含する機能性コートであって、非イオン性水不溶性ポリマー及びポアフォーマーを含む、機能性コートと
を含み、
前記組成物が、Cmin:Cmax比≧0.4でトリヘキシフェニジル塩酸塩を少なくとも約12時間の期間にわたって徐放し、
前記組成物が、治療濃度を少なくとも約12時間にわたって維持するように、約5以上のpHにおけるトリヘキシフェニジル塩酸塩の溶解度を改善する、治療方法。 - 前記組成物が1日1回投与される、請求項15に記載の方法。
- 血漿中のトリヘキシフェニジル塩酸塩の前記治療濃度が約1ng/ml〜約20ng/mlである、請求項15に記載の方法。
- 患者の服薬遵守を改善するための方法であって、それを必要とする対象に、徐放性トリヘキシフェニジル塩酸塩組成物を経口投与することを含み、
前記組成物が、トリヘキシフェニジル塩酸塩の治療有効濃度を少なくとも約12時間の期間にわたって維持するように、約5以上のpHにおけるトリヘキシフェニジル塩酸塩の溶解度を改善し、
前記組成物が、高いピーク血清中濃度(Cmax)及び<0.4という低いトラフ対ピーク濃度比(Cmin:Cmax)に関連する副作用を低減する、方法。 - 前記副作用に、傾眠、めまいまたは霧視、口渇症、胃痛、嘔吐、下痢、便秘、及び排尿困難が含まれる、請求項18に記載の方法。
- 約12時間〜約24時間の期間、トリヘキシフェニジル塩酸塩を徐放する組成物であって、約5以上のpHにおけるトリヘキシフェニジル塩酸塩を可溶化する、組成物。
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