KR20220066126A - 탄도스피론 의약 조성물 및 그 제조방법과 사용 - Google Patents

탄도스피론 의약 조성물 및 그 제조방법과 사용 Download PDF

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KR20220066126A
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카이롱 쉬
양 선
타일리 종
펭 시에
공젱 첸
강 첸
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Abstract

탄도스피론 의약 조성물 및 그 제조방법과 사용이다. 상기 탄도스피론 의약 조성물은 의약품 유효성분, 골격재료, 충전제, 표백조제, 윤활제 및 임의의 바인더를 포함하는 의약 조성물로서, 상기 의약품 유효성분은 탄도스피론, 그 약학적으로 허용 골격재료는 폴리에틸렌옥사이드 WSR 303, 폴리에틸렌옥사이드 WSR 1105, 폴리에틸렌옥사이드 WSR 301, 폴리에틸렌옥사이드 WSR 205, 폴리에틸렌 N-80으로부터 선택되는 1종 이상의 조합을 포함하고, 상기 표백조제는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘으로부터 선택되는 1종 또는 복수종의 조합 이다. 상기 탄도스피론 의약 조성물에 따르면, 의약품의 위에서의 체류 시간이 연장되어, 의약품이 충분히 방출·흡수되어, 그 생물학적 이용능이 대폭 향상되었다.

Description

탄도스피론 의약 조성물 및 그 제조방법과 사용
본 발명은 탄도스피론 의약 조성물 및 그 제조방법과 사용에 관한 것이다.
탄도스피론은 일본 스미토모 제약 주식회사에 의해 개발된 신규의 항불안약으로서 1996년에 일본에서 판매가 승인되어 2004년부터 중국시장으로 진출하여 중국의 항불안 분야에서의 응용이 폭넓게 되어왔다. 탄도스피론은 뇌의 5-HT1A 수용체에 선택적으로 작용하고, 작용부위는 감정중추의 해마, 편도체 등의 대뇌 변연계에 집중함과 동시에 5-HT 신경의 봉선핵까지 영향을 미치고, 시냅스전(presynaptic) 5-HT1A 수용체를 활성화함으로써, 뉴런의 방전을 억제하고, 5-HT의 합성을 저감함과 동시에, 시냅스후(postsynaptic) 5-HT1A 수용체에도 부분적인 흥분작용을 갖는 것에 의해 시냅스의 5-HT 기능에 총합적인 조절을 실현하고, 항불안작용을 나타낸다. 장기간에 걸친 사용에서는, 동시에 항우울작용도 나타낸다. 종래의 진정최면약에 비하여, 탄도스피론은 항불안작용에 특화하고, 부작용이 비교적 적고, 진정최면작용이 약하고, 근육이완작용이 없고, 의존성 및 복약정지 후의 금단증상이 없고, 장기사용 후에 체내에서 축적되지 않는 등의 우위점을 가지며, 항불안 분야에서의 폭넓은 응용이 전망되고 있다.
현재, 임상에서, 탄도스피론은 시트르산염의 형태로 통상의 정제 및 캡슐로서 판매되며, 투여량은 1일 3회로, 1회당 10mg이다. 그러나 1일 3회의 투여 요법에서는 예를 들어, 혈중 농도의 변동이 크고, 환자의 복약 컴플라이언스가 나쁘다는 등의 문제가 많다. 특히, 노인 환자나 동시에 여러 종류의 의약품을 복용하는 환자에서는 복약 컴플라이언스 문제가 특히 현저하다. 또, 정신질환 환자는 보편적으로 「병을 수치스러워하는 기분」이라는 공통의 문제가 있으며, 많은 환자에게 여러 가지 악영향을 주고, 그 중에서 가장 현저한 것은 복약 컴플라이언스의 나쁨이며, 이것에 의해 의약품 치료 효과가 이상과는 거리가 멀다. 1일 1회 투여의 서방성 제제의 개발은 의약품의 혈액 중의 피크 농도를 저하시킬 뿐만 아니라, 투여량에 관련된 부작용을 경감 또는 회피할 수 있고, 또한, 의약품의 혈장 중의 유효 농도를 연장하여 의약품의 치료 효과를 향상시킨다. 동시에 1일 1회 투약하면 복약의 편의성이 높아져 환자의 복약 컴플라이언스를 효과적으로 개선하여 환자의 질병을 수치스러워하는 기분을 완화시킬 수 있다.
위 내용 배출 및 장의 이동의 영향을 받아, 보통의 서방성 제제는 사람 상부 소화관(위, 십이지장)에서의 체류 시간이 비교적 짧아, 일부의 의약품이 여전히 완전히 방출되거나 흡수되지 않은 채, 하부 소화관으로 이동하여 최적의 흡수 부위를 놓치면서 의약품의 일부가 낭비되어 의약품의 치료 효과에 영향을 미친다.
특허 CN1899287A에는 탄도스피론 시트르산염의 서방성 의약 조성물이 개시되어 있으며, 구체적으로는 사용된 호스트 재료가 히드록시프로필메틸셀룰로오스 K4M인 서방정이며, 그의 작용에 의해 투여횟수 1일 3회 내지 1일 2회로 되어 투여횟수가 감소하고, 복약이 편리한 것이 개시되어 있다. 그러나 1일 2회 투여하는 방법은 여전히 환자의 복약 컴플라이언스 문제를 잘 해결된 것이라고 할 수 없다.
CN106619481A에는 일정 비율의 탄도스피론 시트르산염과 친수성 겔 재료와 왁스 재료를 포함하고, 적당량의 충전제 및 윤활제를 첨가한 탄도스피론 시트레이트의 서방성 제제 및 그의 제조방법이 개시되어 있다. 이 서방성 제제는 24시간 서방을 유지하는 작용을 갖는다. 그러나, 본 발명자들이 그 약물동태학에 대해 더 연구한 바, 이 서방성 제제의 생물학적 이용능이 아직 충분히 이상적이지 않고, 의약품의 치료효과에 영향을 미치고 있는 것을 발견했다.
본 발명은 탄도스피론 의약 조성물을 제공하여 투여 회수가 많고, 환자의 복약 컴플라이언스가 나쁘고, 혈중농도의 변동이 크고, 의약품의 부작용이 크고, 생물학적 이용능의 저하 등의 문제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
상기의 문제점을 감안하여, 본발명은 의약품 유효성분, 골격재료, 충진제, 표백조제, 윤활제 및 임의의 바인더를 함유하는 의약조성물로, 상기 의약품 유효성분은 탄도스피론, 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 탄도스피론 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물로 하는 것을 상기 과제의 해결 수단으로 한다.
본 발명의 탄도스피론 의약 조성물은 의사 위액 환경에 있어서, 신속하게 부상하고, 부상시간이 5초 이하이고, 보다 바람직하기로는, 3초 이하이며, 더욱 바람직하기로는, 2초 이하이며, 부유 지속시간이 24시간 초과이다.
본 발명의 탄도스피론 의약 조성물은 의약품의 위장 중에서의 체류 시간을 연장함으로써, 의약품이 충분히 방출·흡수되어, 12시간 이상의 서방작용이 지속 가능하고, 생물학적 이용능이 높다. 방출의 균일성이 뛰어나, 버스트의 위험이 없고, 투여 후 혈중농도의 변동이 작으며, 부작용이 작고, 안전성이 높다.
또한, 본 발명의 탄도스피론 의약 조성물은 비교적 작은 초기 체적을 가지므로, 제품을 삼키기 쉽고, 의사(擬似) 위액 환경에 있어서 신속하게 직경 약 14mm 또는 그 이상으로 팽윤함으로써, 위 내용물에 배출되기 어렵고, 섭식의 영향을 받지 않는 것을 실현했다. 의약품은 방출 완료 후, 서서히 용해되어 작아지고, 유문에서 배출되어 의약품이 계속 위장에 체류하는 것을 피하여 위장에 대한 부담을 경감시킨다.
본 발명의 탄도스피론 의약 조성물은 하루에 1회만 복약하면 되고, 복약의 편의성이 향상되어, 환자의 복약 컴플라이언스를 대폭 증가시킨다.
본 발명의 탄도스피론 의약 조성물은 품질이 안정되어, 장기간에 걸친 저장·운송에 적합하고, 제조방법이 간단하고, 특별한 설비를 필요로 하지 않고, 제법의 조종성이 높고, 공업화의 생산에 유리하다.
상기의 문제점을 감안하여, 본발명은 의약품 유효성분, 골격재료, 충진제, 표백조제, 윤활제 및 임의의 바인더를 함유하는 의약조성물로,
상기 의약품 유효성분은 탄도스피론, 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 탄도스피론 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물이며,
상기 골격재료는 폴리에틸렌옥사이드 WSR 303, 폴리에틸렌옥사이드 WSR 1105, 폴리에틸렌옥사이드 WSR 301, 폴리에틸렌옥사이드 WSR 205, 폴리에틸렌옥사이드 N-80으로부터 선택되는 1종 또는 복수종의 조합을 포함하고,
상기 표백조제는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘으로부터 선택되는 1종 이상의 조합이며, 바람직하기로는, 상기 표백조제는 탄산나트륨 및/또는 탄산수소나트륨으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 탄도스피론 의약 조성물을 제공한다.
바람직하기로는, 상기 약제학적 활성 성분은 탄도스피론 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이고,
보다 바람직하기로는, 탄도스피론 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매 화물은 그의 수용체의 형태이다.
보다 바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물에 있어서의 의약품 유효성분의 함유량은 1~15%이며,
바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물에 있어서의 의약품 유효성분의 함유량은 2.5~10%이며, 골격재료의 함유량은 5~75%이며, 표백조제의 함유량은 1~20%이며, 바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물은 하기 중량%의 성분을 포함하고,
의약품 유효성분 1~15% 　　　　　　　　　
골격재료　　　　　　　　　　　　　 5~75%
바인더 　 　 　 　 　 　 0~20%
충전제　　　　　　　　　　　　　　 15~80%
표백조제 　 　 1~20%
윤활제　　　　　　　　　　　　　　 0.5~5%,
바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물은 하기 중량%의 성분을 포함하고,
의약품 유효성분　　　　　　　　　　 2.5~10%
골격재료 　 　 　 　 　 　 　 15~65%
바인더 　 　 　 　 　 　 　 0~10%
충전제 　 　 　 　 　 　 　 　 25~75%
표백조제 　 　 　 　 　 　 　 2~10%
윤활제　　　　　　　　　　　　 1~3%　　
바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물은 하기 중량%의 성분을 포함하고,
의약품 유효성분 　　　　　　　　　 3.3~6.%
골격재료 　 　 　 　 　 　 　 15~61.7%
바인더 　 　 　 　 　 　 　 0~5%
충전제　　　　　　　　　　　　　　 25~71.5%
표백조제 　　　　　　　　　　　　 2.5~6.7%　
윤활제　　　　　　　　　　　　　　 1~3%
바람직하기로는, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 황산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마레이트, 시트르산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 질산염, 바람직하기로는, 염산염 또는 시트르산염, 더욱 바람직하기로는, 시트르산염이다.
바람직하기로는, 상기 골격재료는 다시 임의로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 메틸셀룰로오스(MC), 에틸셀룰로오스(EC), 셀룰로오스 아세테이트(CA), 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 나트륨으로부터 선택되는 1종 또는 복수종의 조합을 포함하고,
바람직하기로는, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 HPMC, E4M, HPMC E10M, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M로부터 선택되는 1종 또는 복수종의 조합이며,
바람직하기로는, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 HPMC, K4M, HPMC K15M, HPMC K100M로부터 선택되는 1종 또는 복수종의 조합이며,
바람직하기로는, 상기 골격재료는 폴리에틸렌옥사이드 WSR 303, 폴리에틸렌옥사이드 WSR 1105, 폴리에틸렌옥사이드 WSR 301, 폴리에틸렌옥사이드 WSR 205, 폴리에틸렌옥사이드 N-80, HPMC K4M, HPMC K15M, 히드록시에틸셀룰로오스, 크로스포비돈으로 선택된 1종 또는 복수종의 조합이며,
바람직하기로는, 상기 바인더는 폴리에틸렌피롤리돈, 젤라틴, 크산탄검, 덱스트린, 폴리비닐알코올, 카르복시메틸셀룰로오스로부터 선택되는 1종 또는 복수종의 조합이며,
바람직하기로는, 바인더는 폴리에틸렌피롤리돈 및/또는 폴리비닐알코올로부터 선택된다.
바람직하기로는, 상기 충전제는 유당, 자당, 미결정 셀룰로오스, 알파화 전분, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 포도당, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 인산칼슘, 염화칼슘, 염화알루미늄, 염화나트륨, 산화칼슘, 산화아연, 산화마그네슘으로부터 선택되는 1종 또는 복수종의 조합이며, 바람직하기로는, 미결정 셀룰로오스이다.
바람직하기로는, 상기 윤활제는 탈크 분말, 미분말 실리카겔, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 스테아린산아연, 스테아린산푸마르산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 경화 식물유로부터 선택되는 1종 또는 복수종의 조합이며, 바람직하기로는, 스테아린산 마그네슘이다.
바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물은 하기 중량%의 성분을 포함하고,
탄도스피론 시트르산염 　 　 　 1~15%
골격재료　　　　　　　　　　　　　 5~75%
바인더 　 　 　 　 　 　 0~20%
충전제　　　　　　　　　　　　　　 15~80%
표백조제 　 　 　 　 　 　 　 1~20%
윤활제　　　　　　　　　　　　　　 0.5~5%
바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물은 하기 중량%의 성분을 포함하고,
탄도스피론 시트르산염 　　　　　 2.5~10%
골격재료 　 　 　 　 15~65%
바인더 　 　 　 　 　 　 　 0~10%
충전제 　 　 　 　 　 　 　 　 25~75%
표백조제 　 　 　 　 　 　 　 2~10%
윤활제　　　　　　　　　　　　　　 1~3%
바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물은 하기 중량%의 성분을 포함하고,
탄도스피론 시트르산염 3.3~6.7%
골격재료 　 　 　 　 　 　 　 15~61.7%
바인더 　 　 　 　 　 　 　 0~5%
충전제　　　　　　　　　　　　　　 25~71.5%
표백조제 　　　　　　　　　　　　 2.5~71.5%　
윤활제　　　　　　　　　　　　　　 1~3%
바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물은 하기 중량%의 성분을 포함하고,
탄도스피론 시트르산염 　 　 1~15%　
골격재료　　　　　　　　　　　　　 5~75%
바인더 　 　 　 　 　 　 0~20%
미결정 셀룰로오스　　　　　　　　 15~80%
탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨 1~20%
스테아린산마그네슘 0.5~5%
바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물은 하기 중량%의 성분을 포함하고,
탄도스피론 시트르산염 　　　　　 2.5~10%
골격재료 　 　 　 　 　 　 　 15~65%
바인더 　 　 　 　 　 　 　 0~10%
미결정 셀룰로오스　　　　　　　　 25~75%
탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨 2~10%
스테아린산 마그네슘 10~3%
바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물은 하기 중량%의 성분을 포함하는
탄도스피론 시트르산염 3.3~6.7%
골격재료 　 　 　 　 　 　 　 15~61.7%
바인더 　 　 　 　 　 　 　 0~5%
미결정 셀룰로오스　　　　　　　　 25~71.5%
탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨 2.5~6.7%
스테아린산 마그네슘 1~3%
바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물의 제형은 정제, 환제 또는 캡슐로부터 선택되며, 바람직하기로는 정제이다.
또 다른 측면에서,
a. 각 성분을 각각 체에 걸어, 의약품 유효성분, 골격재료, 바인더 및 충전제를 취하여, 균일하게 혼합하는 공정과,
b. 다시 표백조제, 윤활제를 첨가하여 균일하게 혼합하여 혼합 분말로 하여, 의약 조성물을 얻는 공정과,
을 이용하는 제조방법으로, 바람직하기로는, 공정 b에서 제조된 혼합 분말을 타정하여 정제를 얻는 상기 탄도스피론 의약 조성물의 제조방법을 제공한다.
바람직하기로는, 상기 타정의 방법은 분말 직접 타정이다. 또는
a. 의약품 유효성분, 골격재료, 바인더 및 충전제를 각각 체에 걸어, 균일하게 혼합한 후, 물을 가하여 연질재로 하고, 습윤 입자를 건조하고, 정립하여 체에 걸어 건조 입자를 얻는 공정과,
b. 표백조제 및 윤활제를 각각 체에 걸어, 공정 a에서 얻어진 입자와 균일하게 혼합하여 의약 조성물을 얻는 공정과,
를 이용하여, 바람직하기로는, 단계 b에서 제조된 입자를 타정하여 정제를 얻는다.
더 나아가,
a. 각 성분을 각각 20~60메쉬의 체에 걸어, 의약품 유효성분, 골격재료, 바인더 및 충전제를 취하여, 10~30분간 혼합하는 공정과,
b. 다시, 표백조제, 윤활제를 순서대로 첨가하고, 3~10분간 혼합하여 혼합 분말로 하여 의약 조성물을 얻는 공정과,
를 이용하여, 바람직하기로는, 16.4mm×7.9mm의 펀치를 사용하여 단계 b에서 제조된 혼합 분말을 타정하여 정제를 얻는다.
바람직하기로는 직접 타정방법은 분말 직접타정이다.
혹은　
a. 의약품 유효성분, 골격재료, 바인더 및 충전제를 각각 20~60메쉬의 체절하고, 5~30분간 혼합하고, 물을 가하여 연질재로 하고, 습식 입자를 35~70℃, 20~50cfm의 조건으로 5~30분간 건조하고, 정립하여 10~30메쉬의 체에 걸어 건조 입자를 얻는 공정과,
b. 표백조제 및 윤활제를 각각 20 내지 60메쉬의 체절하고, 공정 a에서 제조된 건조 입자를 3 내지 10분간 혼합하여, 의약 조성물을 얻는 공정과,
바람직하기로는, 16.4mm × 7.9mm의 펀치를 사용하여 단계 b에서 제조된 입자를 타정하여 정제를 얻는다.
또 다른 양태에서, 중추신경계 질환 및 안질환의 치료제를 제조하기 위한 상기 탄도스피론 의약 조성물의 용도가 제공된다.
바람직하기로는, 상기 중추신경계 질환은 불안장애, 우울증, 불면증, 정신분열증, 연령 기억 장애, 신경쇠약, 알츠하이머병을 포함하고,
바람직하기로는, 상기 안질환은 녹내장, 당뇨병성 망막증, 노화 황반 변성증, 망막 부종 등의 질환을 포함한다.
[실시예]
이하, 본 발명을 실시하기위한 형태에 의해 본 발명을 더욱 설명한다. 여기에 기재된 발명을 실시하기 위한 형태는 본 발명을 설명·해명하는 것에 지나지 않으며, 본 발명을 제한하는 것은 아님을 이해해야 한다.
실시예 1~20
표 1 내지 3에 나타낸 성분 및 배합에 따라 탄도스피론 의약 조성물을 제조하였다.
실시예 1~20
표 1~3에 나타낸 성분 및 배합에 따라 탄도스피론 의약조성물을 조제했다.
[표 1] 탄도스피론 의약 조성물 - 실시예 1~8
Figure pct00001
[표 2] 탄도스피론 의약 조성물 - 실시예 9~14
Figure pct00002
[표 3] 탄도스피론 의약 조성물 - 실시예 15~20
Figure pct00003
실시예 1∼7, 9∼12 및 15∼18에 대해서, 그 제조방법은 하기와 같다.
a. 스테아린산마그네슘을 60메쉬의 체에 걸고, 스테아린산마그네슘 이외의 각 성분을 각각 20메쉬의 체에 걸어, 탄도스피론 시트르산염, 골격재료, 바인더 및 충전제를 취하여 15분간 혼합하고,
b. 표백조제를 첨가하여 10분간 혼합하고, 다시 스테아린산마그네슘을 첨가하여 3분간 혼합하여 혼합 분말을 얻고,
c. 16.4mm×7.9mm의 펀치를 이용하여 단계 b에서 제조된 혼합 분말을 직접 타정하여 정제를 얻었다.
실시예 8, 13~14 및 19~20에 대해서, 그의 제조방법은 하기와 같다.
a. 탄도스피론 시트르산염, 골격재료, 바인더 및 충전제를 각각 20메쉬의 체에 걸고, 10분간 혼합하고, 물을 가하여 연질재로 하고, 습윤 입자를 50℃와 35cfm의 조건으로 15분간 건조하고, 정립하여 20메쉬의 체에 걸어 건조 입자를 얻고,
b. 표백조제를 20메쉬의 체에 걸고, 공정 a에서 제조된 건조 입자와 5분간 혼합하고, 또한 스테아린산마그네슘(60메쉬의 체에 걸친)을 첨가하여 3분간 혼합하여 혼합 입자를 얻고,
c. 16.4mm×7.9mm의 펀치를 사용하여 단계 b에서 제조된 혼합 입자를 타정하여 정제를 얻었다.
비교예 1(특허출원 CN106619481A의 실시예 1 참조)
원료 배합：
탄도스피론 시트르산염 15g
HPMC K15M 30g
스테아린산 15g
전분 　　　　　　　　　　 150g
활석 분말 4g
PEG 4000　　　　　　　　 6g
75% 에탄올　　　　　 　 적량
합계 1000정을 제조하였다.
제조방법：
왁스 재료를 가열 용융시키고, 탄도스피론 시트르산염을 첨가하여 균일하게 교반, 혼합하고, 냉각하여 고체로 하고, 의약품을 포함하는 고체를 부셔 분쇄하고, 체에 걸고, 친수성 겔 재료, 충전제, 75% 에탄올을 가하여 조립하고, 건조하고, 체에 걸어 정립하고, 윤활제를 첨가한 후, 균일하게 혼합하고, 타정하여 정제를 얻는다.
왁스 재료를 가열 용융시키고, 탄도스피론 시트르산염을 가한 후, 균일하게 교반 혼합하고, 냉각하여 고체로 하고, 의약품을 포함하는 고체를 갈아서 분쇄하고, 체에 걸고, 친수성 겔 재료, 충전제, 75% 에탄올을 첨가하여 조립하고, 건조시키고, 체에 걸어 정립한 후, 윤활제를 가하여 후 균일하게 혼합하고, 타정하여 정제를 얻는다.
시험 1: 탄도스피론 의약 조성물의 부유성능 시험
시험방법:
실시예 1 내지 20 및 비교예 1에서 제조된 정제를 (37±0.5)℃, 900mL 0.1mol/L의 염산 용액 중에 넣고, 교반속도 50r/분에서, 부상시간 및 부유지속시간을 관찰하였다. 구체적인 결과를 표 4~5에 나타내었다.
[표 4] 탄도스피론 의약 조성물의 부유 성능 - 실시예 1~10
Figure pct00004
*주: 부유 지속시간은 24시간까지 기록하였다.
[표 5] 탄도스피론 의약 조성물의 부유 성능 - 실시예 11~20
Figure pct00005
*주: 부유 지속시간은 24시간까지 기록하였다.
표 4~5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 탄도스피론 의약 조성물은 부상시간이 짧고, 부상시간이 5초 이하이며, 보다 바람직한 것은 3초 이하이고, 더욱 바람직한 것은 2초 이하이었다. 본 발명의 탄도스피론 의약 조성물은 24시간의 지속부유를 달성할 수 있었다. 우수한 부유성에 의해, 본 발명의 탄도스피론 의약 조성물 제품은 위장 중에서 장시간 체류할 수 있고, 의약품의 위장부에서의 방출이 효과적으로 연장되어, 의약품의 흡수부위에서의 흡수 효과가 증가함으로써, 의약품의 생물학적 이용능력이 향상되어, 보다 좋은 의약품의 치료 효과를 실현할 수 있다.
시험 2: 탄도스피론 의약 조성물의 팽윤특성 측정시험
시험 방법:
실시예 2, 6, 12에서 제조된 제제를 각각, (37±0.5)℃, 900mL 0.1mol/L의 염산 용액에 넣고, 5분, 30분, 2시간, 6시간, 12시간, 16시간, 18시간 , 20시간 및 24시간에서의 치수를 측정하고, 결과를 표 6에 나타내었다.
[표 6] 탄도스피론 의약 조성물의 팽윤특성 시험 결과
Figure pct00006
표 6으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 탄도스피론 의약 조성물은 의사 위액 환경에 있어서, 제품 치수가 빠르게 팽윤하고, 최소 직경이 14mm 이상으로 팽윤하여, 사람 위 유문 직경의 13mm를 상회하였다. 16시간 방치 후, 제품 최소 직경은 여전히 13mm 이상을 유지하였다. 본 발명 제품의 팽윤특성에 의해, 탄도스피론 의약 조성물의 위장 중에서의 체류시간이 연장되어, 의약품의 방출과 흡수가 증가하고, 지구적이고 안정적인 의약품의 방출이라는 목적을 달성할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은 24시간 후, 제품은 치수가 위유문 직경보다 작아질 때까지 용해되어, 의약품 비히클의 부드러운 배출을 보증하였다.
시험 3: 탄도스피론 의약 조성물의 인비트로 용출도 시험
중국약전 2015판 제4부 부록에 기재된 용출율과 방출율 측정법의 제1법(바스켓법)을 이용하여, 실시예 1 내지 20의 인비트로 용출 상황에 대해 고찰했다. 900mL 0.1mol/L의 염산 용액을 용출 매체로서 회전속도를 50r/분으로, 온도를 37±0.5℃로 설치하고, 상기 방법에 준하여 행하고, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 14시간, 16시간, 20시간의 각각에서 용액 5mL를 취하여 측정하여 누적 용출률을 산출하였다. 구체적인 결과를 표 7~8에 나타내었다.
[표 7] 실시예 1~10의 인비트로 용출시험
Figure pct00007
[표 8] 실시예 11~20의 인비트로 용출시험
Figure pct00008
표 7 내지 8의 인비트로 용출 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 18의 탄도스피론 의약 조성물은 16시간 용출도가 80% 이상에 도달하여, 지속적이고 안정적인 의약품의 방출이라는 목적을 달성하였고, 그 위에, 의약품의 방출이 안정되어 버스트 효과가 없었고 혈중농도의 현저한 변동을 피했다.
시험 4: 탄도스피론 의약 조성물의 안정성 시험
(1) 영향인자시험
고찰 조건은 강광 조사(4500±500lx), 고온(60℃), 고습(상대 습도 92.5%, 25℃)으로 하였다. 본 발명 실시예 6에서 제조된 제제를, 상술한 상이한 고찰 조건으로 각각 10일간 두고, 5일째와 10일째의 각각으로 샘플을 취하여 측정하고, 0일째의 동일한 배치의 샘플의 데이터와 비교하여 결과를 표 9에 나타내었다.
[표 9] 영향 인자 시험 결과
Figure pct00009
표 9에 기재된 시험 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 탄도스피론 의약 조성물은 강광 조사, 고온 및 고습의 조건 하에서, 제품 함유량과 불순물 총량의 어느 것에도 명백한 변화가 없고, 본 발명 제품의 안정성이 양호한 것을 나타내었다.
(2) 가속 시험
본 발명 실시예 6에서 제조된 제제를, 폴리에틸렌 필름 봉투로 싸서 밀봉하고, 40℃±2℃, 상대습도 75±5%의 정온 정습 인큐베이터에 넣고, 6개월 놓고, 1, 2 , 3, 6개월 말에 각각 샘플을 취하여 측정하고, 0개월의 결과와 비교하였다. 결과를 표 10에 나타내었다.
[표 10] 가속 시험 결과
Figure pct00010
표 10에 기재된 시험 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 탄도스피론 의약 조성물은 6개월 내의 가속 시험 조건 하에서, 함유량에 명백한 저하가 없고, 불순물 총량에 명백한 증가가 보이지 않는다 , 품질 기준을 충족하였다. 이와 같이, 본 발명에 따른 탄도스피론 의약 조성물은 품질이 안정하고, 장기간에 걸친 보존에 적합하다.
시험 5: 탄도스피론 의약 조성물의 약물동태학 시험
(Ⅰ)동물 약물동태학 시험
테스트 샘플:
(1)탄도스피론 시트르산염정(시판 제제, 메이커:소슈 스미토모 제약 유한 공사, 규격:10mg)
(2) 탄도스피론 시트르산염 서방정(비교예 1)
(3) 본 발명 제제(실시예 7)
시험 방법 및 시험 결과:
6마리의 수컷 비글(Beagle)종의 개를 체중으로 3조로 랜덤으로 나누어, 삼중 주기, 삼중 교차(3×3 라틴 방격) 디자인을 채용해, 각 주기의 각각으로, 시판의 탄도스피론 시트르산염정 10 mg, 비교예 1의 탄도스피론 시트르산염 서방정 30 mg, 본 발명 실시예 7의 제제 30 mg을 경구 투여하고, 투여 전에 12 시간 단식시켰다. 비교예 1의 탄도스피론 시트르산염 서방정 및 본 발명 실시예 7의 제제를 투여한 비글종 개에 대해서, 매회 투여 전 및 투여 후 0.5분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간 , 8시간, 10시간, 12시간, 14시간, 16시간, 20시간, 24시간, 30시간로 혈액 샘플을 채집하고, 시판의 탄도스피론 시트르산염 정제를 투여한 비글종의 개에 대해, 매회 투여 전 및 투여 후 5분, 10분, 20분, 30분, 40분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간로 혈액 샘플을 수집하였다.
LC-MS/MS법으로 비글종의 개의 혈장 중 탄도스피론의 농도를 측정하여 관련 약물동태학 파라미터를 산출하고, 서방성 제제의 AUC0-∞와 통상 방출 제제의 3배 AUC에 생물학적 등가성 시험을 행하고, 결과를 표 11에 나타내었다.
[표 11] 비글종의 개 약물동태학시험 결과
Figure pct00011
표 11의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 시판되는 탄도스피론 시트르산염 정제와 비교하여, 본 발명의 탄도스피론 의약 조성물은 의약품의 최고 혈중농도 도달시간(Tmax)이 효과적으로 연장되어 피크 농도(Cmax)가 저하되고, 탄도스피론 시트르산염을 영구적으로 안정적으로 방출하는 목적을 달성하고, 그 위에, 의약품의 안전성을 보증하였다. 비교예 1의 탄도스피론 시트르산염 서방정과 비교하여, 본 발명의 탄도스피론 의약 조성물은 생물학적 이용능(AUC0-∞)이 분명히 향상되어, 생물학적 이용능이 효과적으로 향상되었다 .
(Ⅱ)사람 약물동태학 시험
시험 샘플:
(1) 탄도스피론 시트르산염정(시판제제, 메이커:소슈스미토모제약유한 공사, 규격: 10mg)
(2) 본 발명 제제(실시예 6)
(3) 본 발명 제제(실시예 7)
시험방법 및 시험결과:
무작위, 개방, 3개의 제제, 2주기, 연속투여, 이중 교차 디자인을 채용하고, 주기간의 세정 기간은 4일간으로 하였다. 각 주기의 1일째에, 시판되는 탄도스피론 시트르산염 정제를 3회 경구 투여하고, 투여간격은 5시간이며, 1회에 대해 10mg 투여하였다. 각 주기의 2일째에, 본 발명 제형 30 mg을 투여하였다. 각 주기의 1일째에, 피험자에 대하여, 첫회 투여 전(0시간) 및 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 5시간, 5.25시간, 5.5시간, 6시간 , 6.5시간, 7시간, 8시간, 10시간, 10.25시간, 10.5시간, 11시간, 11.5시간, 12시간, 13시간, 16시간 각각에서 정맥혈 3mL를 채집하여 총 21개의 채혈점이었다.
각 주기의 2일째에, 피험자에 대해, 투여 전 (0시간) 및 투여 후 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 3.5시간, 4시간, 4.5시간, 5시간, 5.5시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 14시간, 16시간, 24시간 각각에서 정맥혈 3mL를 채집하여 총 19개의 채혈점이었다. 관련 약물동태학 파라미터를 계산하고, 결과를 표 12에 나타내었다.
[표 12] 사람 약물동태학 연구결과
Figure pct00012
표 12의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 시판되는 탄도스피론 시트르산염 정제와 비교하여, 본 발명의 탄도스피론 의약 조성물은 의약품의 최고 혈중농도 도달시간(Tmax)이 효과적으로 연장되어 생물학적 이용능(AUC0-24)이 향상되어 의약품의 지구적이고, 안정적인 방출이라는 목적을 달성하였다.
이상, 본 발명의 바람직한 실시형태에 대하여 상세히 설명했지만, 본 발명은 상술한 실시 형태의 상세에 한정되지 않고, 본 발명의 기술적 사상의 범위 내에서 본 발명의 구성에 몇 가지 간단한 변경 추가 할 수 있으며, 이러한 간단한 변경은 모두 본 발명의 기술적 범위에 포함된다.

Claims (10)

  1. 의약품 유효성분, 골격재료, 충전제, 표백조제, 윤활제 및 임의의 바인더를 포함하는 의약 조성물로서, 상기 의약품 유효성분은 탄도스피론, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 탄도스피론 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물이며,
    상기 골격재료는 폴리에틸렌옥사이드 WSR 303, 폴리에틸렌옥사이드 WSR 1105, 폴리에틸렌옥사이드 WSR 301, 폴리에틸렌옥사이드 WSR 205, 폴리에틸렌옥사이드 N-80으로부터 선택되는 1종 또는 복수종의 조합을 포함하고,
    상기 표백조제는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘으로부터 선택되는 1종 또는 복수종의 조합이며, 바람직하기로는, 상기 표백조제는 탄산나트륨 및/또는 탄산수소나트륨으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 탄도스피론 의약 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 탄도스피론 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물은 그의 수용체의 형태인 것을 특징으로 하는 탄도스피론 의약 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 탄도스피론 의약 조성물에서의 의약품 유효성분의 함유량은 1~15%이며,
    바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물에 있어서의 의약품 유효성분의 함유량은 2.5~10%이며, 골격재료의 함유량은 5~75%이며, 표백조제의 함유량은 1~20%이며,
    바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물은 하기 중량%의 성분을 포함하고,
    의약품 유효성분 1~15% 　　　　　　　　　
    골격재료　　　　　　　　　　　　　 5~75%
    바인더 　 　 　 　 　 　 0~20%
    충전제　　　　　　　　　　　　　　15~80%
    표백조제 　 　 1~20%
    윤활제　　　　　　　　　　　　　　 0.5~5%,
    바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물은 하기 중량%의 성분을 포함하고,
    의약품 유효성분　　　　　　　　　　 2.5~10%
    골격재료 　 　 　 　 　 　 　 15~65%
    바인더 　 　 　 　 　 　 　 0~10%
    충전제 　 　 　 　 　 　 　 　 25~75%
    표백조제 　 　 　 　 　 　 　 2~10%
    윤활제　　　　　　　　　　　　 1~3%　　
    바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물은 하기 중량%의 성분을 포함하고,
    의약품 유효성분 　　　　　　　　　 3.3~6.%
    골격재료 　 　 　 　 　 　 　 15~61.7%
    바인더 　 　 　 　 　 　 　 0~5%
    충전제　　　　　　　　　　　　　　 25~71.5%
    표백조제 　　　　　　　　　　　　 2.5~6.7%　
    윤활제　　　　　　　　　　　　　　 1~3%
    인 것을 특징으로 하는 탄도스피론 의약 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3의 어느 한항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용되는 염은 염산염, 황산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마레이트, 시트르산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 질산염이며, 바람직하기로는, 염산염 또는 시트르산염이며, 보다 바람직하기로는, 시트르산염인 것을 특징으로 하는 탄도스피론 의약 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4의 어느 한항에 있어서,
    상기 골격재료는 더욱 임의로 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아세트산셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스나트륨의 1종 또는 복수종의 조합을 포함하고,
    바람직하기로는, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 HPMC E4M, HPMC E10M, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M로부터 선택되는 1종 또는 복수종의 조합이며,
    바람직하기로는, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M로부터 선택되는 1종 또는 복수종의 조합이며,
    바람직하기로는, 상기 골격재료는 폴리에틸렌옥사이드 WSR 303, 폴리에틸렌옥사이드 WSR 1105, 폴리에틸렌옥사이드 WSR 301, 폴리에틸렌옥사이드 WSR 205, 폴리에틸렌옥사이드 N-80, HPMC KROD 히드로사이드, KMC, 선택된 1종 또는 복수종의 조합이며,
    보다 바람직하기로는, 상기 바인더는 폴리에틸렌피롤리돈, 젤라틴, 크산탄검, 덱스트린, 폴리비닐알코올, 카르복시메틸셀룰로오스로부터 선택되는 1종 또는 복수종의 조합이며,
    바람직하기로는, 바인더는 폴리에틸렌피롤리돈 및/또는 폴리비닐알코올로부터 선택되고,
    바람직하기로는, 상기 충전제는 유당, 자당, 미결정 셀룰로오스, 알파화 전분, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 포도당, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 인산칼슘, 염화칼슘, 염화알루미늄, 염화나트륨, 산화칼슘, 산화아연, 산화마그네슘으로부터 선택되는 1종 또는 복수종의 조합이며,
    보다 바람직하기로는, 상기 충전제는 미결정 셀룰로오스로부터 선택되고,
    바람직하기로는, 상기 윤활제는 탈크 분말, 미분말 실리카겔, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 스테아린산아연, 스테아린산푸마르산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 경화 식물유로부터 선택되는 1종 이상 종의 조합이며,
    상기 윤활제는 스테아린산 마그네슘으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 탄도스피론 의약 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5의 어느 한항에 있어서,
    상기 탄도스피론 의약 조성물은 하기 중량%의 성분을 포함하고,
    탄도스피론 시트르산염 　 　 　 1~15%
    골격재료　　　　　　　　　　　　　 5~75%
    바인더 　 　 　 　 　 　 0~20%
    충전제　　　　　　　　　　　　　　 15~80%
    표백조제 　 　 　 　 　 　 　 1~20%
    윤활제　　　　　　　　　　　　　　 0.5~5%
    바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물은 하기 중량%의 성분을 포함하고,
    탄도스피론 시트르산염 　　　　　 2.5~10%
    골격재료 　 　 　 　 15~65%
    바인더 　 　 　 　 　 　 　 0~10%
    충전제 　 　 　 　 　 　 　 　 25~75%
    표백조제 　 　 　 　 　 　 　 2~10%
    윤활제　　　　　　　　　　　　　　 1~3%
    바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물은 하기 중량%의 성분을 포함하고,
    탄도스피론 시트르산염 3.3~6.7%
    골격재료 　 　 　 　 　 　 　 15~61.7%
    바인더 　 　 　 　 　 　 　 0~5%
    충전제　　　　　　　　　　　　　　 25~71.5%
    표백조제 　　　　　　　　　　　　 2.5~71.5%　
    윤활제　　　　　　　　　　　　　　 1~3%
    바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물은 하기 중량%의 성분을 포함하고,
    탄도스피론 시트르산염 　 　 1~15%　
    골격재료　　　　　　　　　　　　　 5~75%
    바인더 　 　 　 　 　 　 0~20%
    미결정 셀룰로오스　　　　　　　　 15~80%
    탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨 1~20%
    스테아린산마그네슘 0.5~5%
    바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물은 하기 중량%의 성분을 포함하고,
    탄도스피론 시트르산염 　　　　　 2.5~10%
    골격재료 　 　 　 　 　 　 　 15~65%
    바인더 　 　 　 　 　 　 　 0~10%
    미결정 셀룰로오스　　　　　　　　 25~75%
    탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨 2~10%
    스테아린산 마그네슘 10~3%
    바람직하기로는, 상기 탄도스피론 의약 조성물은 하기 중량%의 성분을 포함하는
    탄도스피론 시트르산염 3.3~6.7%
    골격재료 　 　 　 　 　 　 　 15~61.7%
    바인더 　 　 　 　 　 　 　 0~5%
    미결정 셀룰로오스　　　　　　　　 25~71.5%
    탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨 2.5~6.7%
    스테아린산 마그네슘 1~3%
    인 것을 특징으로 하는 탄도스피론 의약 조성물.
  7. 청구항 1 내지 6의 어느 한항에 있어서,
    탄도스피론 의약 조성물의 투여 형태는 정제, 환제 또는 캡슐로부터 선택되고, 바람직하기로는, 정제인 것을 특징으로 하는 탄도스피론 의약 조성물.
  8. a. 각 성분을 각각 체절하고, 의약품 유효성분, 골격재료, 바인더 및 충전제를 취하여 균일하게 혼합하는 공정과,
    b. 표백조제, 윤활제를 첨가하여 균일하게 혼합하여 혼합분말의 의약 조성물을 얻는 공정과를 사용하는 제조방법으로서, 바람직하기로는, 공정 b에서 제조된 혼합 분말을 타정하여 정제를 얻고, 바람직하기로는, 상기 타정의 방법은 분말 직접 타정이며,
    또는,
    a. 의약품 유효성분, 골격재료, 바인더 및 충전제를 각각 체절하고, 균일하게 혼합하고, 물을 가하여 연질재로 하고, 습윤 입자를 건조하고, 정립한 후, 체절하여 건조 입자를 얻는 공정과,
    b. 표백조제 및 윤활제를 각각 체절하고, 공정 a에서 제조된 입자와 균일하게 혼합하여 의약 조성물을 얻는 공정을 이용하는 제조방법으로서, 바람직하기로는, 단계 b에서 제조된 입자를 타정하여 정제를 얻는 것을 특징으로 하는 탄도스피론 의약 조성물 제조방법.
  9. 청구항 8에 있어서,
    a. 각 성분을 각각 20~60메쉬의 체에 걸고, 의약품 유효성분, 골격재료, 바인더 및 충전제를 취하여, 10~30분간 혼합하는 공정과,
    b. 다시 표백조제, 윤활제를 순서대로 첨가하고, 3~10분간 혼합하여, 혼합 분말로 하여 의약 조성물을 얻는 공정을 이용하는 제조방법으로서, 바람직하기로는, 16.4mm×7.9mm의 펀치를 사용하여 공정 b에서 제조된 혼합 분말을 타정하여 정제를 얻고, 바람직하기로는, 상기 타정의 방법은 분말 직접 타정이며,
    또는
    a. 의약품 유효성분, 골격재료, 바인더 및 충전제를 각각 20~60메쉬의 체에 걸고, 5~30분간 혼합하고, 물을 가하여 연질재로 한 후, 습식 입자를 35~70℃, 20~50cfm의 조건에서 5~30분간 건조하고, 정립하여 20~60메쉬의 체에 걸어, 건조 입자를 얻는 공정과,
    b. 표백조제 및 윤활제를 각각 20~60메쉬의 체절하고, 공정 a에서 제조된 건조 입자와 3~10분간 혼합하여, 의약 조성물을 얻는 공정과,
    16.4mm×7.9mm의 펀치를 사용하여 공정 b에서 제조된 입자를 타정하여 정제를 얻는 것을 특징으로 하는 제조방법. 탄도스피론 의약 조성물의 제조방법.
  10. 중추 신경계 질환 및/또는 안질환의 치료제를 제조하기 위한, 청구항 1 내지 7의 어느 한 항에 따른 탄도스피론 약제 학적 조성물의 사용으로, 바람직하기로는, 상기 중추 신경계 질환은 불안장애, 우울증, 불면증, 정신분열증, 노화성 기억 장애, 신경쇠약, 알츠하이머 병을 포함하며, 바람직하기로는, 상기 안질환은 녹내장, 당뇨병성 망막증, 노화성 황반변성증, 망막 부종을 포함하는 사용.
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