CN116570579A - 一种含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物及其应用 - Google Patents
一种含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物，包括以下组分：阿戈美拉汀或其盐，氟伏沙明或其盐；所述阿戈美拉汀或其盐以阿戈美拉汀的质量计，所述氟伏沙明或其盐以氟伏沙明的质量计，所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物中阿戈美拉汀或其盐的质量和氟伏沙明或其盐的质量之比为(0.06～18)：1。本发明通过组合使用一定比例的阿戈美拉汀或其盐，以及氟伏沙明或其盐，实现了降低阿戈美拉汀的个体间的差异，提高其生物利用度，减少其用量，并利用所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物预防和/或治疗神经类病症。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合物技术领域，尤其涉及一种含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物及其应用。
背景技术
阿戈美拉汀是法国施维雅公司(Les Laboratoires Servier)研制出的一种具有显著疗效的抗抑郁症药，其既是褪黑素MT1/MT2受体激动剂也是五羟色胺2c(5-HT2C)受体拮抗剂，通过两者的协同作用，使抑郁症患者紊乱的生物节律恢复正常，产生抗抑郁疗效，其独特的作用机理不仅发挥了最大的抗抑郁疗效，改善了患者的睡眠质量，同时提高患者日间的觉醒状态，还减少了药物的副作用，改善了患者整体的临床状况。并且阿戈美拉汀几乎能够治疗各种抑郁症，作用效果更好，副作用小，在医生和患者中得到广泛的使用。
但是阿戈美拉汀口服吸收良好，但由于首过效应大，其生物利用度低，且个体差异较大，治疗效果没有得到充分的发挥。因此，如何降低阿戈美拉汀的个体间的差异，提高其生物利用度，减少其用量是现有技术亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物及其应用，本发明提供的含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物，能够降低阿戈美拉汀的个体间的差异，提高其生物利用度，减少其用量，以用于预防和/或治疗神经类病症。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物，其特征在于，所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物包括以下组分：阿戈美拉汀或其盐，氟伏沙明或其盐；
所述阿戈美拉汀或其盐的质量以阿戈美拉汀计，所述氟伏沙明或其盐的质量以氟伏沙明计，所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物中阿戈美拉汀或其盐的质量和氟伏沙明或其盐的质量之比为(0.06～18)：1。
优选地，所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物中阿戈美拉汀或其盐的质量和氟伏沙明或其盐的质量之比为(0.0625～16)：1。
优选地，所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物中阿戈美拉汀或其盐的质量和氟伏沙明或其盐的质量之比为0.0625：1、0.125：1、0.25：1、0.5：1、1：1、2：1、4：1、8：1或16：1。
优选地，所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物中阿戈美拉汀或其盐的质量和氟伏沙明或其盐的质量之比为0.5：1、1：1、2：1或4：1。
本发明还提供了上述技术方案所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物在制备预防和/或治疗神经类病症的潜在药物中的应用。
优选地，所述神经类病症包括轻度抑郁、重度抑郁、难治性抑郁和难治性双相型抑郁。
优选地，所述神经类病症为伴有睡眠障碍型抑郁。
本发明提供了一种含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物，包括以下组分：阿戈美拉汀或其盐，氟伏沙明或其盐；所述阿戈美拉汀或其盐的质量以阿戈美拉汀计，所述氟伏沙明或其盐的质量以氟伏沙明计，所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物中阿戈美拉汀或其盐的质量和氟伏沙明或其盐的质量之比为(0.06～18)：1。本发明通过组合使用一定比例的阿戈美拉汀或其盐，以及氟伏沙明或其盐，实现了降低阿戈美拉汀的个体间的差异，提高其生物利用度，减少其用量，并利用所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物预防和/或治疗神经类病症，实施例的结果显示，不同化合物对阿戈美拉汀在肝微粒体中代谢的抑制作用强弱顺序为：氟伏沙明＞普萘诺尔＞塞来昔布＞西咪替丁＞胺碘酮；氟伏沙明是CYP1A2的强抑制剂和CYP2C9的中等抑制剂，而塞来昔布是CYP2C9的中等抑制剂；大鼠灌胃2.57mg/kg的阿戈美拉汀和0.51mg/kg或2.57mg/kg的马来酸氟伏沙明后，阿戈美拉汀的AUC可显著提高4-5倍；当按阿戈美拉汀人用剂量10mg给药时，加入2.5mg或5mg的氟伏沙明后，可将阿戈美拉汀的AUC提高2倍以上。
具体实施方式
本发明提供了一种含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物，其特征在于，所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物包括以下组分：阿戈美拉汀或其盐，氟伏沙明或其盐；
所述阿戈美拉汀或其盐的质量以阿戈美拉汀计，所述氟伏沙明或其盐的质量以氟伏沙明计，所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物中阿戈美拉汀或其盐的质量和氟伏沙明或其盐的质量之比为(0.06～18)：1。
在本发明中，所述阿戈美拉汀的结构为
在本发明中，所述氟伏沙明为具有如下结构：
在本发明中，所述阿戈美拉汀或其盐的质量以阿戈美拉汀计，所述氟伏沙明或其盐的质量以氟伏沙明计，所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物中阿戈美拉汀或其盐的质量和氟伏沙明或其盐的质量之比优选为(0.0625～16)：1，更优选为0.0625：1、0.125：1、0.25：1、0.5：1、1：1、2：1、4：1、8：1或16：1，进一步优选为0.5：1、1：1、2：1或4：1。
本发明还提供了上述技术方案所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物在制备预防和/或治疗神经类病症的潜在药物中的应用。
在本发明中，所述神经类病症优选包括轻度抑郁、重度抑郁、难治性抑郁和难治性双相型抑郁。
在本发明中，所述神经类病症优选为伴有睡眠障碍型抑郁。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物，组分为：质量之比为16：1的阿戈美拉汀和氟伏沙明。
实施例2
含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物，组分为：质量之比为8：1的阿戈美拉汀和氟伏沙明。
实施例3
含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物，组分为：质量之比为4：1的阿戈美拉汀和氟伏沙明。
实施例4
含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物，组分为：质量之比为2：1的阿戈美拉汀和氟伏沙明。
实施例5
含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物，组分为：质量之比为1：1的阿戈美拉汀和氟伏沙明。
实施例6
含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物，组分为：质量之比为0.5：1的阿戈美拉汀和氟伏沙明。
实施例7
含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物，组分为：质量之比为0.25：1的阿戈美拉汀和氟伏沙明。
实施例8
含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物，组分为：质量之比为0.125：1的阿戈美拉汀和氟伏沙明。
实施例9
含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物，组分为：质量之比为0.0625：1的阿戈美拉汀和氟伏沙明。
检测一、化合物对阿戈美拉汀在肝微粒体中代谢的抑制作用，采用人肝微粒体作为体外药物代谢模型，通过肝微粒体与受试化合物、抑制剂共同孵育，采用LC-MS/MS检测原型药及其代谢产物的响应，并计算代谢产物在加或不加抑制剂的情况下的生成量的变化或原型药在加或不加抑制剂的情况下的变化。
实验步骤：
(1).底物工作溶液准备：采用乙腈配制1000μM阿戈美拉汀工作溶液、200μM非那西丁、双氯芬酸和咪达唑仑工作溶液。
(2).抑制剂工作溶液准备：采用乙腈配制α-萘黄酮(40μM)，磺胺苯吡唑(1000μM)，氟伏沙明(200μM和2000μM)，西咪替丁(200μM和2000μM)，塞来昔布(200μM和2000μM)，胺碘酮(200μM和2000μM)，普萘洛尔(200μM和2000μM)，奎尼丁(400μM)，酮康唑(200μM)，氟西汀(200μM和2000μM)，帕罗西汀(200μM和2000μM)，舍曲林(200μM和2000μM)，S-西酞普兰(200μM和2000μM)。
(3).采用6mM氯化镁溶液配制2mM的NADPH溶液。
(4).配制肝微粒体和阿戈美拉汀混合工作溶液，以178.2μL每管分装。
(5).配制肝微粒体与非那西丁、双氯芬酸和咪达唑仑的混合工作溶液，以90μL每管分装。
(6).0min样品(阿戈美拉汀)：将(4)中分装好的肝微粒体底物混合液，加入1.8μL抑制剂或抑制剂的稀释剂，吹打混匀后，吸取30μL加入200μL内标工作溶液中(乙腈配制)，再补入30μLNADPH作为0min样品。
(7).0min样品(阳性对照)：将(5)中分装好的肝微粒体底物混合液，吸取30μL加入200μL内标工作溶液中(乙腈配制)，再补入30μLNADPH作为0min样品。
(8).预热：将(4)和(5)中分装好的剩余样品放置在37℃水浴中预热5min，同时将NADPH在37℃预热5min。
(9).孵育：(4)中剩余样品加150μL每孔的NADPH工作溶液，孵育10/30/60/90min；(5)中剩余样品加入60μL每孔的NADPH工作溶液，孵育60min(非那西丁/双氯芬酸)或20min(咪达唑仑)。
(10).终止反应：孵育结束后，立即加入200μL内标工作溶液终止反应。(11).所有样品涡旋混匀后，5500g离心10min后，取50μL上清液至含250μL超纯水的96孔板中，涡旋混匀，进样分析。
数据分析：用下列一级动力学公式计算半衰期(t1/2)和清除率(CL)
Ct＝C0*e-kt；t1/2＝ln2/k＝0.693/k；CL＝Vd*k；Vd＝1/肝微粒体
中蛋白含量。
使用以下公式计算化合物剩余酶活性：
LC-MS/MS分析方法：
流动相：A相：0.1％甲酸-水，B相：0.1％甲酸-5％水-95％甲醇；
色谱柱XB-C18,5μm,2.1×50mm。
表1抑制剂对阿戈美拉汀肝微粒体清除率的影响
表1中，R2：线性相关性系数；T1/2：半衰期；CL：内在清除率；*对照组在肝微粒体中表现出显著的代谢，表明本研究中使用的肝微粒体具有活性。
由表1可知，不同化合物对阿戈美拉汀在肝微粒体中代谢的抑制作用强弱顺序为：氟伏沙明＞普萘诺尔＞塞来昔布＞西咪替丁＞胺碘酮。
检测二、化合物对阿戈美拉汀经CYP450酶代谢的抑制作用，考察化合物对阿戈美拉汀经CYP450酶代谢的可逆性抑制，并计算IC50。
实验步骤：
(1).底物工作溶液准备：采用乙腈配制1000μM阿戈美拉汀工作溶液、200μM非那西丁、双氯芬酸和咪达唑仑工作溶液。
(2).抑制剂工作溶液准备：采用乙腈配制氟伏沙明(0μM～10,000μM)，塞来昔布(0μM～20,000μM)，氟西汀(0μM～10,000μM)，帕罗西汀(0μM～4,000μM)，舍曲林(0μM～10,000μM)工作溶液。
(3).采用6mM氯化镁溶液配制4mM的NADPH溶液。
(4).配制肝微粒体和阿戈美拉汀混合工作溶液，以149μL每管分装。
(5).配制肝微粒体与非那西丁、双氯芬酸和咪达唑仑的混合工作溶液，以75μL每管分装。
(6).向分装好的肝微粒体底物混合液中加入1μL的抑制剂工作溶液/乙腈，适当涡旋2min。
(7).预热：将分装好的样品放置在37℃水浴中预热5min，同时将NADPH在37℃预热5min。
(8).0h样品：加入600μL内标沉淀剂，再加入50μL每孔的NADPH工作溶液。
(9).其他样品：其他样品，加入NAPHD工作溶液启动反应，孵育60min。(10).终止反应：孵育结束后，立即加入600μL内标工作溶液终止反应。(11).所有样品涡旋混匀后，5500g离心10min后，取150μL上清液至含150μL超纯水的96孔板中，涡旋混匀，进样分析。
数据分析：在受试物抑制剂不同的浓度点，剩余酶活性百分比由底物(阿戈美拉汀)的代谢产物的生成量与不存在受试物抑制剂时的生成量之比得出。若在最高浓度设置点时发现代谢产物生成量有明显的降低，将依Hill氏四参数公式计算出半数抑制浓度(IC50)：
其中，y指剩余活性百分比，x指受试物抑制剂的浓度，S指受试物抑制剂浓度在IC50时的曲线斜率，Top和Bottom分别指理论最高和最低剩余酶活性百分比。若在最高浓度设置点时代谢产物生成量没有明显的降低(剩余酶活性百分比大于50％)，则半数抑制浓度(IC50)无法准确计算。
LC-MS/MS分析方法：
流动相：A相：0.1％甲酸-水，B相：0.1％甲酸-5％水-95％甲醇；
色谱柱XB-C18,5μm,2.1×50mm。
表2抑制剂对阿戈美拉汀肝微粒体清除率的影响
表3抑制剂对阿戈美拉汀代谢产物生产量(酶活性)的影响
表2和3中，R2：曲线拟合相关性系数
由表2和表3可知，氟伏沙明是CYP1A2的强抑制剂和CYP2C9的中等抑制剂，而塞来昔布是CYP2C9的中等抑制剂。
检测三、阿戈美拉汀在SD大鼠体内的药物相互作用，利用LC-MS/MS对大鼠灌胃给药阿戈美拉汀和氟伏沙明后血浆中阿戈美拉汀及其两个代谢产物的浓度进行测定，并计算阿戈美拉汀的药代动力学参数，具体结果见表4、5和6。
其中，供试品，阿戈美拉汀，折算因子：0.98；马来酸氟伏沙明，折算因子：0.7181；盐酸帕罗西汀，折算因子：0.8733。
SD大鼠：SPF级，雄性，由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供，合格证书编号：430727221102211341。
表4 SD大鼠灌胃2.57mg/kg的阿戈美拉汀后阿戈美拉汀的血药浓度和PK参数
注:①BQL：样品浓度低于定量下限(大鼠血浆1.000ng/mL)；②Tmax报告中位数；*Cmax后有效浓度不足，参数无法计算。
表5SD大鼠灌胃2.57mg/kg的阿戈美拉汀和0.51mg/kg的马来酸氟伏沙明后阿戈美拉汀的血药浓度和PK参数的血药浓度和PK参数
注:①BQL：样品浓度低于定量下限(大鼠血浆1.000ng/mL)；②Tmax报告中位数；*Cmax后有效浓度不足，参数无法计算。
表6SD大鼠灌胃2.57mg/kg的阿戈美拉汀和2.57mg/kg的马来酸氟伏沙明后阿戈美拉汀的血药浓度和PK参数的血药浓度和PK参数
注:①BQL：样品浓度低于定量下限(大鼠血浆1.000ng/mL)；②Tmax报告中位数；*Cmax后有效浓度不足，参数无法计算。
由表4～6可知，大鼠灌胃2.57mg/kg的阿戈美拉汀和0.51mg/kg或2.57mg/kg的马来酸氟伏沙明后，阿戈美拉汀的AUC可显著提高4-5倍。
检测四、阿戈美拉汀和氟伏沙明在人肝微粒体中的相互作用，考察氟伏沙明对不同浓度的阿戈美拉汀在人肝微粒体中的孵育的半衰期的影响。
测试化合物的配制：取氟伏沙明的储备液(10mg/mL)，用乙腈稀释成60μg/mL的测试化合物工作溶液，待用；取阿戈美拉汀的储备液(10mg/mL)，用乙腈稀释成960、480、240、120、60、30、15、7.5μg/mL的测试化合物工作溶液，待用；取非那西丁、双氯芬酸和咪达唑仑的储备液，用50％乙腈-水稀释成200μM的测试化合物工作溶液，待用。
肝微粒体信息：人肝微粒体来源，来源于XENOTECH，批号为2110263，浓度(mg蛋白/mL)为20。
实验温孵体系的构成:MgCl2-PB溶液的浓度为3mM；阿戈美拉汀：0.0375、0.075、0.15、0.3、0.6、1.2、2.4和4.8μg/mL；氟伏沙明：0.3μg/mL；非那西丁/双氯芬酸/咪达唑仑：1μM；β-NADPH：1mM。
实验步骤：
(1).从-80℃冰箱中取出肝微粒体，置于37℃水浴恒温振荡器上预温孵3min，融化待用；
(2).称取一定量的NADPH，加入适量PB溶解成4mM的溶液待用；
(3).肝微粒体混合液A:取210μLPB溶液至离心管中，加入500μL氯化镁溶液，加入25μL肝微粒体，加入5μL阿戈美拉汀工作溶液，涡旋混匀后，以148μL每管进行分装；
(4).肝微粒体混合液B:取126μLPB溶液至离心管中，加入300μL氯化镁溶液，加入15μL肝微粒体，加入3μL非那西丁/双氯芬酸/咪达唑仑工作溶液，涡旋混匀后，以148μL每管进行分装；
(5).阿戈美拉汀与氟伏沙明合用实验组(A组)：向分装好的肝微粒体混合液A中加入1μL的氟伏沙明工作溶液；
(6).阿戈美拉汀单独孵育组(B组)：向分装好的肝微粒体混合液A中加入1μL的乙腈；
(7)阳性对照组(C组)：向分装好的肝微粒体混合液B中加入1μL的乙腈；(8).将各组样品(未加NADPH)和NADPH溶液预热5min；
(9).0min样品：分别从A组、B组和C组吸取30μL肝微粒体混合液作为0min样品，加入200μL内标工作溶液沉淀剂，再加入10μLNADPH溶液；(10).剩余样品：均加入40μLNADPH溶液启动反应，在37℃水浴中孵育5min、15min和60min(A组、B组)后，取出40μL样品至96孔板中，加入200μL内标工作溶液终止反应。非那西丁和双氯芬酸孵育至60min后取出40μL样品、咪达唑仑孵育至20min后取出40μL样品至96孔板中，然后加入200μL内标工作溶液终止反应；
(11).所有样品涡旋混匀后，5500g离心10min后，取上清150μL，加入150μL水，涡旋混匀，A组和B组中阿戈美拉汀浓度为0.3、0.6、1.2μg/mL的样品取出30μL至96孔板中，加入30μL内标工作溶液，再加入270μL超纯水进行稀释后(稀释11倍)进样；A组和B组中阿戈美拉汀浓度为2.4、4.8μg/mL的样品取出20μL、加入200μL内标工作溶液和280μL超纯水稀释后(稀释25倍)进样；其他样品直接进样不进行二步稀释，具体结果见表7和表8；
其中，肝微粒体浓度(待测物)为0.5mg/mL。
数据分析：用下列一级动力学公式计算半衰期(t1/2)和清除率(CL)
Ct＝C0*e-kt；t1/2＝ln2/k＝0.693/k；CL＝Vd*k；Vd＝1/肝微粒体
中蛋白含量。
LC-MS/MS分析方法
流动相：A相：0.1％甲酸-水，B相：乙腈；
色谱柱XB-C18，5μm,2.1×50mm。
表7阿戈美拉汀在人肝微粒体中的孵育的半衰期
表7中半衰期倍数＝阿戈美拉汀与氟伏沙明联合给药的半衰期/阿戈美拉汀单独孵育的半衰期。
表8阳性对照的统计数据
| CompoundID | Species | Conc.(μM) | 孵育时间(min) | 原药剩余率(％) |
| 非那西丁 | Human | 1 | 60 | 71.5 |
| 双氯芬酸 | Human | 1 | 60 | 4.20 |
| 咪达唑仑 | Human | 1 | 20 | 0.110 |
由表7和表8对比可知，与对照组相比，加入抑制剂氟伏沙明后，可显著提高阿戈美拉汀在人肝微粒体中的孵育半衰期，氟伏沙明对不同浓度的阿戈美拉汀在人肝微粒体中的孵育半衰期的影响随阿戈美拉汀浓度的增大而逐渐减小。
检测五、阿戈美拉汀和氟伏沙明复方在SD大鼠体内的药物相互作用
设置九组，控制不同用量对SD大鼠口服给药实施例3～5中的含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物或单独口服给药阿戈美拉汀后，利用LC-MS/MS分别检测SD大鼠血浆中阿戈美拉汀、氟伏沙明和阿戈美拉汀的代谢产物3-羟基-阿戈美拉汀的浓度，监测阿戈美拉汀的代谢产物3-羟基-阿戈美拉汀的响应，并计算得到阿戈美拉汀的药代动力学参数，结果如表9～11。
表9～11中，变异系数C·V＝(标准偏差SD/平均值Mean)×100％，每组Cmax比值和AUC0-t比值为联合给药组与单独给药组的比值。
表9阿戈美拉汀的Cmax和AUC0-t汇总
表9中阿戈美拉汀的Cmax比值和AUC比值分别为阿戈美拉汀与氟伏沙明联合给药后阿戈美拉汀的Cmax或AUC0-t/单独给药后阿戈美拉汀的Cmax或AUC0-t。
表10氟伏沙明的Cmax和AUC0-t汇总
表10中，氟伏沙明的Cmax比值和AUC0-t比值为氟伏沙明的高剂量Cmax或AUC0-t/低剂量Cmax或AUC0-t。
表113-羟基-阿戈美拉汀的Cmax和AUC0-t汇总
表11中3-羟基-阿戈美拉汀的Cmax比值和AUC0-t比值分别为阿戈美拉汀与氟伏沙明联合给药后3-羟基-阿戈美拉汀的Cmax或AUC0-t/单独给药后3-羟基-阿戈美拉汀的Cmax或AUC0-t。
由表9～11控制可知，当按阿戈美拉汀人用剂量10mg给药时，加入2.5mg或5mg的氟伏沙明后，可将阿戈美拉汀的AUC提高2倍以上。
综上可知，本发明通过组合使用一定比例的阿戈美拉汀或其盐，以及氟伏沙明或其盐，实现了降低阿戈美拉汀的个体间的差异，提高其生物利用度，减少其用量，并利用所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物预防和/或治疗神经类病症。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物，其特征在于，所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物包括以下组分：阿戈美拉汀或其盐，氟伏沙明或其盐；
所述阿戈美拉汀或其盐的质量以阿戈美拉汀计，所述氟伏沙明或其盐的质量以氟伏沙明计，所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物中阿戈美拉汀或其盐的质量和氟伏沙明或其盐的质量之比为(0.06～18)：1。
2.根据权利要求1所述的含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物，其特征在于，所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物中阿戈美拉汀或其盐的质量和氟伏沙明或其盐的质量之比为(0.0625～16)：1。
3.根据权利要求2所述的含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物，其特征在于，所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物中阿戈美拉汀或其盐的质量和氟伏沙明或其盐的质量之比为0.0625：1、0.125：1、0.25：1、0.5：1、1：1、2：1、4：1、8：1或16：1。
4.根据权利要求3所述的含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物，其特征在于，所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物中阿戈美拉汀或其盐的质量和氟伏沙明或其盐的质量之比为0.5：1、1：1、2：1或4：1。
5.权利要求1～4任一项所述含有阿戈美拉汀和氟伏沙明的药物组合物在制备预防和/或治疗神经类病症的潜在药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述神经类病症包括轻度抑郁、重度抑郁、难治性抑郁和难治性双相型抑郁。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述神经类病症为伴有睡眠障碍型抑郁。
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- 2023-06-13 CN CN202310696180.0A patent/CN116570579A/zh active Pending
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