CN115006346B - 精神疾病治疗剂的稳定化方法和包含阿米替林的组合物 - Google Patents
精神疾病治疗剂的稳定化方法和包含阿米替林的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115006346B CN115006346B CN202210784657.6A CN202210784657A CN115006346B CN 115006346 B CN115006346 B CN 115006346B CN 202210784657 A CN202210784657 A CN 202210784657A CN 115006346 B CN115006346 B CN 115006346B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- acid
- impurity
- liquid medicine
- amitriptyline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 64
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 title abstract description 24
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 24
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 title abstract description 14
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title abstract description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 109
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 91
- KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 229960005119 amitriptyline hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 67
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims abstract description 12
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims abstract description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 90
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 21
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 claims description 19
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 claims description 19
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 17
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 11
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 11
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N acetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 10
- 229960005357 lysine acetate Drugs 0.000 claims description 10
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 8
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 7
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 5
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N benzoic acid n-propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=C1 OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 89
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 18
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L calcium;disodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)azaniumyl]ethyl-(carboxylatomethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 9
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 9
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 7
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 7
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 7
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 7
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- UEAVLBXLOZNDHT-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Ca+2].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEAVLBXLOZNDHT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 229940113960 edetate calcium Drugs 0.000 description 5
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 5
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 5
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229950004777 sodium calcium edetate Drugs 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 3
- VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Ca] VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 11-cis-retinal Chemical compound O=C/C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000037490 Medically Unexplained Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004330 Rhodopsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000820 Rhodopsin Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 208000012826 adjustment disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003181 biological factor Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035771 neuroregeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 201000006152 substance dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 description 1
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
- C07C1/32—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen
- C07C1/321—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen the hetero-atom being a non-metal atom
- C07C1/323—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen the hetero-atom being a non-metal atom the hetero-atom being a nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
- G01N30/06—Preparation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及精神疾病治疗剂的稳定化方法和包含阿米替林的组合物。一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含：盐酸阿米替林以及果糖等药物辅料，该药物组合物为液体形式的制剂。本发明还涉及所述药物组合物的制备方法，检测组合物中的杂质I的方法以及控制组合物中杂质I增长的方法，本发明还涉及制备杂质I的方法以及所述药物组合物用于治疗精神疾病的用途。本发明组合物呈现如本发明所述优良效果，尤其是用于治疗精神疾病例如治疗各种抑郁症尤其是治疗焦虑性或激动性抑郁症时将发挥优良的生物学效果。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗精神疾病的方法，还涉及治疗该精神疾病所用的组合物。特别地，所述精神疾病是各种抑郁症。特别地，本发明治疗精神疾病的方法所用的活性药物为阿米替林或其药用盐。由于活性药物阿米替林具有较强的镇静作用，其可以特别地用于治疗焦虑性或激动性抑郁症。本发明涉及的组合物呈现如本发明所述优良效果，因此确信其用于治疗精神疾病例如治疗各种抑郁症尤其是治疗焦虑性或激动性抑郁症时将发挥优良的生物学效果。
背景技术
目前，抑郁症(depression)是一种最常见的心理疾病，以连续且长期的心情低落为主要的临床特征，是现代人心理疾病最重要的类型，据信全球有3.22亿人患有不同程度的抑郁症。
迄今，抑郁症的病因并不非常清楚，但可以肯定的是，生物、心理与社会环境诸多方面因素参与了抑郁症的发病过程。生物学因素主要涉及遗传、神经生化、神经内分泌、神经再生等方面；与抑郁症关系密切的心理学易患素质是病前性格特征，如抑郁气质。成年期遭遇应激性的生活事件，是导致出现具有临床意义的抑郁发作的重要触发条件。然而，以上这些因素并不是单独起作用的，强调遗传与环境或应激因素之间的交互作用、以及这种交互作用的出现时点在抑郁症发生过程中具有重要的影响。
抑郁症可以表现为单次或反复多次的抑郁发作，抑郁症的临床表现主要有：心境低落，主要表现为显著而持久的情感低落，抑郁悲观；思维迟缓，患者思维联想速度缓慢，反应迟钝，思路闭塞；意志活动减退，患者意志活动呈显著持久的抑制；认知功能损害，主要表现为近事记忆力下降、注意力障碍、反应时间延长、警觉性增高、抽象思维能力差、学习困难、语言流畅性差、空间知觉、眼手协调及思维灵活性等能力减退。认知功能损害导致患者社会功能障碍，而且影响患者远期预后；躯体症状，主要有睡眠障碍、乏力、食欲减退、体重下降、便秘、身体任何部位的疼痛。
抑郁症的诊断主要应根据病史、临床症状、病程及体格检查和实验室检查，典型病例诊断一般不困难。国际上通用的诊断标准一般有ICD-10和DSM-IV。国内主要采用ICD-10，是指首次发作的抑郁症和复发的抑郁症，不包括双相抑郁。患者通常具有心境低落、兴趣和愉快感丧失、精力不济或疲劳感等典型症状。
抑郁发作的治疗要达到三个目标：①提高临床治愈率，最大限度减少病残率，关键在于彻底消除临床症状；②提高生存质量；③预防复发。抑郁症的治疗原则主要包括：①个体化治疗；②剂量逐步递增，尽可能采用最小有效量，使不良反应减至最少，以提高服药依从性；③足量足疗程治疗；④尽可能单一用药，如疗效不佳可考虑转换治疗、增效治疗或联合治疗，但需要注意药物相互作用；⑤治疗前知情告知；⑥治疗期间密切观察病情变化和不良反应并及时处理；⑦可联合心理治疗增加疗效；⑧积极治疗与抑郁共病的其他躯体疾病、物质依赖、焦虑障碍等。
药物治疗是中度以上抑郁发作的主要治疗措施。目前临床上一线的抗抑郁药主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药等。
盐酸阿米替林，Amitriptyline Hydrochloride，分子式C20H23N·HCl，分子量313.87，化学名：N,N-二甲基-3-[10,11-二氢-5H-二苯并(a,d)环庚三烯-5-亚基]-1-丙胺盐酸盐，其化学结构式为：
盐酸阿米替林是目前用于原发性失眠的抗抑郁药物之一，属于三环类抗抑郁药，主要通过阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺的重吸收而发挥作用，也可阻断乙酰胆碱和组胺等神经递质。盐酸阿米替林用于治疗各种抑郁症，其镇静作用较强，临床适应症主要是用于治疗焦虑性或激动性抑郁症。此外，盐酸阿米替林在儿科治疗中还可用于治疗儿童多动症。临床使用方法是，成人常用量开始一次25mg，一日2～3次，然后根据病情和耐受情况逐渐增至一日150～250mg，一日3次，高量一日不超过300mg，维持量一日50～150mg。
目前在临床上使用的盐酸阿米替林的剂型主要是片剂，通常是25mg/片的包衣片剂，多个版本的中国药典亦收载了盐酸阿米替林原料药和片剂，亦有若干文献记载片剂的制备工艺。例如，CN109157525A(中国专利申请号201811245265.2，洞庭)公开了一种盐酸阿米替林片剂，包括以下各组分及其重量百分含量：盐酸阿米替林35-40％，玉米淀粉25-30％，糊精5-8％，预胶化淀粉5-8％，磷酸氢钙8-10％，蔗糖6-8％，羟丙基甲基纤维素0.5-1％，低取代羟丙基纤维素1-3％，二氧化硅1-3％，砂仁粉0.5-2％，羧甲淀粉钠0.5-1％，硬脂酸镁0.5-1％，包衣预混料1-2％。
在某些情况下，片剂给药有其局限性，例如一些特殊患者不方便使用片剂，另外，片剂分剂量亦是不方便的，尤其是对于盐酸阿米替林这种在使用过程中需要调整剂量的药品。对于这些缺陷，口服液比之于片剂是有优势的。
然而，本领域技术人员仍然期待有新的方法用于治疗精神疾病，或者为实现此治疗方法而期待有新的有益的药物例如药物组合物，尤其是，本领域技术人员迫切期待治疗精神疾病的液体药剂例如盐酸阿米替林口服溶液制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗精神疾病新方法，或者本发明的目的在于为实现此治疗方法而期待有新的有益的药物例如药物组合物，或者本发明的目的在于提供一种新的以盐酸阿米替林为活性成分的药物组合物，或者本发明的目的在于提供一种以盐酸阿米替林为活性成分的口服溶液制剂。已经出人意料地发现，通过本发明方法制备得到的包含盐酸阿米替林的药物组合物呈现一个或者多个方面的优良效果，本发明基于此类发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其为液体形式，其每100ml中包含：
盐酸阿米替林500～2000mg例如750～1500mg例如800～1400mg例如1000～1250mg、
果糖4～6g、
尼泊金甲酯75～125mg、
尼泊金丙酯15～25mg、
纯化水，适量至100ml。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中还包含依地酸钙钠；例如其每100ml中包含20～30mg依地酸钙钠。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中还包含赖氨酸或其盐例如盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸；例如其每100ml中包含0.4～0.6g赖氨酸或其盐例如盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中还包含酸碱调节剂，例如盐酸、磷酸、硫酸、乙酸等无机酸或有机酸以及氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等无机碱和有机碱，优选的酸碱调节剂是盐酸和/或氢氧化钠以及它们的水溶液。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的量是使得药物组合物的pH值调节至4.0～6.0的范围，尤其是调节至4.5～5.5的范围。
根据本发明第一方面的药物组合物，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量纯化水中，搅拌溶解；
(2)检查并用酸碱调节剂(例如2M盐酸溶液或2M氢氧化钠溶液)调节药液的pH值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液pH值至上述范围内；
(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，密封，即得。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中在制备所述药物组合物的方法中，还进一步包括对所得药物组合物使用本发明第六方面所述方法测定其中杂质I的含量的步骤。在一个实施方案中，所述杂质I是照本发明第五方面所述方法制备得到的。
根据本发明第一方面的药物组合物，其是口服溶液剂。
根据本发明第一方面的药物组合物，其是多剂量分装的口服溶液剂，例如其最小包装单元每个药用高密度聚乙烯瓶中包含50～200ml药物组合物。
进一步的，本发明第二方面提供了制备药物组合物，该药物组合物为液体形式，其每100ml中包含：
盐酸阿米替林500～2000mg例如750～1500mg例如800～1400mg例如1000～1250mg、
果糖4～6g、
尼泊金甲酯75～125mg、
尼泊金丙酯15～25mg、
纯化水，适量至100ml；
该方法包括如下步骤：
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量纯化水中，搅拌溶解；
(2)检查并用酸碱调节剂(例如2M盐酸溶液或2M氢氧化钠溶液)调节药液的pH值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液pH值至上述范围内；
(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，密封，即得。
根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物中还包含依地酸钙钠；例如其每100ml中包含20～30mg依地酸钙钠。
根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物中还包含赖氨酸或其盐例如盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸；例如其每100ml中包含0.4～0.6g赖氨酸或其盐例如盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸。
根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物中还包含酸碱调节剂，例如盐酸、磷酸、硫酸、乙酸等无机酸或有机酸以及氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等无机碱和有机碱，优选的酸碱调节剂是盐酸和/或氢氧化钠以及它们的水溶液。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的量是使得药物组合物的pH值调节至4.0～6.0的范围，尤其是调节至4.5～5.5的范围。
根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物是口服溶液剂。
根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物是多剂量分装的口服溶液剂，例如其最小包装单元每个药用高密度聚乙烯瓶中包含50～200ml药物组合物。
进一步的，本发明药物组合物在制备用于治疗和/或预防精神疾病的药物中的用途，所述药物组合物为液体形式，其每100ml中包含：
盐酸阿米替林500～2000mg例如750～1500mg例如800～1400mg例如1000～1250mg、
果糖4～6g、
尼泊金甲酯75～125mg、
尼泊金丙酯15～25mg、
纯化水，适量至100ml。
根据本发明第三方面的用途，其中所述药物组合物中还包含依地酸钙钠；例如其每100ml中包含20～30mg依地酸钙钠。
根据本发明第三方面的用途，其中所述药物组合物中还包含赖氨酸或其盐例如盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸；例如其每100ml中包含0.4～0.6g赖氨酸或其盐例如盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸。
根据本发明第三方面的用途，其中所述药物组合物中还包含酸碱调节剂，例如盐酸、磷酸、硫酸、乙酸等无机酸或有机酸以及氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等无机碱和有机碱，优选的酸碱调节剂是盐酸和/或氢氧化钠以及它们的水溶液。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的量是使得药物组合物的pH值调节至4.0～6.0的范围，尤其是调节至4.5～5.5的范围。
根据本发明第三方面的用途，其中所述药物组合物是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量纯化水中，搅拌溶解；
(2)检查并用酸碱调节剂(例如2M盐酸溶液或2M氢氧化钠溶液)调节药液的pH值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液pH值至上述范围内；
(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，密封，即得。
根据本发明第三方面的用途，其中所述药物组合物是口服溶液剂。
根据本发明第三方面的用途，其中所述药物组合物是多剂量分装的口服溶液剂，例如其最小包装单元每个药用高密度聚乙烯瓶中包含50～200ml药物组合物。
根据本发明第三方面的用途，其中所述精神疾病是抑郁症。
根据本发明第三方面的用途，其中所述精神疾病焦虑性或激动性抑郁症。
进一步的，本发明第四方面提供了治疗和/或预防精神疾病的方法，其包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的药物组合物，所述药物组合物为液体形式，其每100ml中包含：
盐酸阿米替林500～2000mg例如750～1500mg例如800～1400mg例如1000～1250mg、
果糖4～6g、
尼泊金甲酯75～125mg、
尼泊金丙酯15～25mg、
纯化水，适量至100ml。
根据本发明第四方面的用途，其中所述药物组合物中还包含依地酸钙钠；例如其每100ml中包含20～30mg依地酸钙钠。
根据本发明第四方面的用途，其中所述药物组合物中还包含赖氨酸或其盐例如盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸；例如其每100ml中包含0.4～0.6g赖氨酸或其盐例如盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸。
根据本发明第四方面的用途，其中所述药物组合物中还包含酸碱调节剂，例如盐酸、磷酸、硫酸、乙酸等无机酸或有机酸以及氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等无机碱和有机碱，优选的酸碱调节剂是盐酸和/或氢氧化钠以及它们的水溶液。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的量是使得药物组合物的pH值调节至4.0～6.0的范围，尤其是调节至4.5～5.5的范围。
根据本发明第四方面的用途，其中所述药物组合物是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量纯化水中，搅拌溶解；
(2)检查并用酸碱调节剂(例如2M盐酸溶液或2M氢氧化钠溶液)调节药液的pH值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液pH值至上述范围内；
(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，密封，即得。
根据本发明第四方面的用途，其中所述药物组合物是口服溶液剂。
根据本发明第四方面的用途，其中所述药物组合物是多剂量分装的口服溶液剂，例如其最小包装单元每个药用高密度聚乙烯瓶中包含50～200ml药物组合物。
根据本发明第四方面的方法，其中所述精神疾病是抑郁症。
根据本发明第四方面的方法，其中所述精神疾病焦虑性或激动性抑郁症。
由于多剂量口服液体制剂不可避免的会与空气接触，口服液的包装瓶也难以将瓶子内外的空气隔绝，因此本发明组合物中的空气是不可避免的。另外，已知盐酸阿米替林水溶液在空气存在下会降解产生杂质：3-(丙-1,3-二烯基)-1,2:4,5-二苯并环庚-1,4-二烯，其在本发明中可称为杂质I。已经出人意料地发现，当在本发明包含果糖和泥泊金类抑菌剂的水性液体药物组合物中同时添加赖氨酸或其盐以及依地酸钙钠时，可以显著地阻止组合物中杂质I的形成。
为了便于检测药物组合物中的杂质I，本发明第五方面还提供了制备杂质I的方法，包括如下步骤：
(a)将盐酸阿米替林加至1M氢氧化钠溶液中使溶解，用乙醚萃取，向有机萃取液中加入适量无水硫酸钠干燥，过滤；
(b)使滤液在真空下蒸发至干燥，加入溴乙烷、氯仿和适量乙醚，将此混合物置蒸汽浴中回流，蒸馏除去未反应的试剂，用氮气流使残渣干燥；
(c)向残渣中加入少量甲醇使溶解，加入过量氧化银，将该混合物振摇、过滤，将滤液在氮气氛下熔封于安瓿瓶中，置高压灭菌器内处置4～8小时；
(d)除去溶剂，残余物溶解于乙醚中，用盐酸溶液萃取，加无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥除去溶剂，残余物用丙酮重结晶，得产物杂质I。
根据本发明第五方面的方法，其包括如下步骤：
(a)将1g盐酸阿米替林加至1M氢氧化钠溶液10ml中使溶解，用10ml乙醚分两次萃取，向有机萃取液中加入适量无水硫酸钠干燥，过滤；
(b)使滤液在真空下蒸发至干燥，加入20ml溴乙烷、3ml氯仿和适量(20～30ml)乙醚，将此混合物置蒸汽浴中回流30min，蒸馏除去未反应的试剂，用氮气流使残渣干燥；
(c)向残渣中加入少量甲醇使溶解，加入过量氧化银，将该混合物振摇、过滤，将滤液在氮气氛下熔封于安瓿瓶中，置105℃高压灭菌器内处置5小时；
(d)除去溶剂，残余物溶解于20ml乙醚中，用5M盐酸萃取3次，每次10ml，加无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥除去溶剂，残余物用丙酮重结晶，得产物杂质I。
进一步的，本发明第六方面涉及检测本发明第一方面所述药物组合物中杂质I的方法，其包括如下操作：
(1)照中国药典2020年版四部通则0512之高效液相色谱法的规范进行测定；
(2)色谱条件：
使用C18色谱柱(例如柱规格为Inspire，4.6×250mm，5μm)，
流动相：甲醇-乙腈-0.05mol/mL醋酸铵缓冲液(醋酸和/或三乙胺调至pH＝4.5)(10：20：70)，
流速：1.0mL/min，
检测波长：266nm，
柱温：30℃，
进样量：20μl；
(3)配液：
盐酸阿米替林对照品贮备液：精密称取盐酸阿米替林对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液；
杂质I贮备液：精密称取杂质I适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液；
阿米替林标示液：精密量取盐酸阿米替林对照品贮备液5ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，制成每1ml中约含0.1mg的溶液；
杂质I标示液：精密量取杂质I贮备液5ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，制成每1ml中约含0.1mg的溶液；
阿米替林-杂质I混合液：分别精密量取盐酸阿米替林对照品贮备液和杂质I贮备液各5ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，制成每1ml中含两种物质各约0.1mg的溶液；
组合物供试品溶液：测定组合物中的杂质I含量时，取组合物适量用流动相稀释制成每1ml中约含盐酸阿米替林0.4mg的溶液，作为组合物供试品溶液进行测定。
(4)测定：
系统适用性要求：用阿米替林-杂质I混合液测定，理论板数按阿米替林峰计算不低于3000，阿米替林峰与相邻杂质峰之间的分离度应大于3；
精密量取阿米替林标示液、杂质I标示液、阿米替林-杂质I混合液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，确定阿米替林和杂质I的保留时间；
精密量取组合物供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至杂质I峰保留时间的3倍，用杂质I峰面积除以阿米替林峰面积再乘以100％所得百分数作为组合物中杂质I的百分含量。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
盐酸阿米替林一种具有镇静作用的抗抑郁药。在人类中的作用机制尚未明确。它不是单胺氧化酶抑制剂，且并非主要通过刺激中枢神经系统来发挥作用。阿米替林在肾上腺素能和血清素神经元中能抑制负责摄取去甲肾上腺素和血清素的膜泵机制。在药理学上，这种作用可以增强或延长神经元活性，因为这些生物胺的再摄取在终止传递活动中具有生理学重要性。一些人认为，这种干扰去甲肾上腺素和/或血清素的再摄取是构成阿米替林抗抑郁活性的基础。
盐酸阿米替林在三环类抗抑郁药中镇静效应最强的一种，对抑郁患者可使情绪明显改善，适用于治疗焦虑性或激动性抑郁症。盐酸阿米替林的抗抑郁作用可使各类抑郁症病人情绪提高，对其思考缓慢、行为迟缓及食欲不振等症状有所改善。一般用药7～10日可产生明显疗效。盐酸阿米替林具有较强的镇静、催眠作用。盐酸阿米替林适用于各类型抑郁症，如内源性抑郁症、更年期抑郁症、反应性抑郁症等。对兼有焦虑和抑郁症状的病人，疗效优于丙咪嗪。此外，盐酸阿米替林对功能性遗尿有一定疗效。
此外，有研究发现，被广泛用作抗抑郁药物和止痛剂的阿米替林可直接刺激脑部神经细胞生长，从而促进大脑发育。实验表明，阿米替林能直接促进大脑中“神经生长因子”的发展，维持神经细胞中的含氧量和葡萄糖含量，从而激发神经细胞向外伸展神经突，以连结其他神经细胞。另外，阿米替林还能抑制神经毒素红藻氨酸的产生。这显示了它不同于很多抗抑郁药物的药效机制。阿米替林是一种三环类抗抑郁剂，目前被广泛用于治疗偏头痛和由糖尿病引发的神经性疾病。
本发明人已经发现，通过使用本发明方法制备的药物组合物呈现优良的效果。
附图说明
图1：阿米替林-杂质I混合液的色谱图。
图2：药物组合物经40℃处置6个月的供试品溶液色谱图。
图3：组合物的辅料色谱图。
具体实施方式
本发明所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
在以下制备组合物时，使用重量份或者绝对重量为单位表示投料比例描述处方，但是实际制备时每批投料以活性成分计不少于50克。在制备各组合物时，如未另外说明，所用物料是同一批次。
实施例1：制备液体药物组合物
处方：
盐酸阿米替林1250mg、
果糖5g、
尼泊金甲酯100mg、
尼泊金丙酯20mg、
依地酸钙钠25mg、
盐酸赖氨酸0.5g、
酸碱调节剂(盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液)适量使药液的pH＝4.5～5.5、
纯化水，适量至100ml；
制法：
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量(80％体积)纯化水中，搅拌溶解；
(2)检查并用酸碱调节剂(2M盐酸溶液或2M氢氧化钠溶液)调节药液的pH值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液pH值至上述范围内；
(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，每瓶100ml，密封，即得口服液形式的药物组合物。
药用高密度聚乙烯瓶是常规的口服液的最小包装单元。众所周知，依地酸钙钠是乙二胺四乙酸钙二钠盐。
实施例2：制备液体药物组合物
处方：
盐酸阿米替林1000mg、
果糖5g、
尼泊金甲酯100mg、
尼泊金丙酯20mg、
依地酸钙钠25mg、
盐酸赖氨酸0.5g、
酸碱调节剂(盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液)适量使药液的pH＝4.5～5.5、
纯化水，适量至100ml；
制法：
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量(80％体积)纯化水中，搅拌溶解；
(2)检查并用酸碱调节剂(2M盐酸溶液或2M氢氧化钠溶液)调节药液的pH值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液pH值至上述范围内；
(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，每瓶100ml，密封，即得口服液形式的药物组合物。
实施例3：制备液体药物组合物
处方：
盐酸阿米替林800mg、
果糖6g、
尼泊金甲酯75mg、
尼泊金丙酯25mg、
依地酸钙钠20mg、
盐酸赖氨酸0.6g、
酸碱调节剂(盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液)适量使药液的pH＝4.5～5.5、
纯化水，适量至100ml；
制法：
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量(80％体积)纯化水中，搅拌溶解；
(2)检查并用酸碱调节剂(2M盐酸溶液或2M氢氧化钠溶液)调节药液的pH值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液pH值至上述范围内；
(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，每瓶100ml，密封，即得口服液形式的药物组合物。
实施例4：制备液体药物组合物
处方：
盐酸阿米替林1400mg、
果糖4g、
尼泊金甲酯125mg、
尼泊金丙酯15mg、
依地酸钙钠30mg、
盐酸赖氨酸0.4g、
酸碱调节剂(盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液)适量使药液的pH＝4.5～5.5、
纯化水，适量至100ml；
制法：
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量(80％体积)纯化水中，搅拌溶解；
(2)检查并用酸碱调节剂(2M盐酸溶液或2M氢氧化钠溶液)调节药液的pH值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液pH值至上述范围内；
(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，每瓶100ml，密封，即得口服液形式的药物组合物。
实施例5：制备液体药物组合物
处方：
盐酸阿米替林1250mg、
果糖5g、
尼泊金甲酯100mg、
尼泊金丙酯20mg、
依地酸钙钠25mg、
醋酸赖氨酸0.5g、
酸碱调节剂(盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液)适量使药液的pH＝4.5～5.5、
纯化水，适量至100ml；
制法：
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量(80％体积)纯化水中，搅拌溶解；
(2)检查并用酸碱调节剂(2M盐酸溶液或2M氢氧化钠溶液)调节药液的pH值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液pH值至上述范围内；
(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，每瓶100ml，密封，即得口服液形式的药物组合物。
药用高密度聚乙烯瓶是常规的口服液的最小包装单元。
实施例6：制备液体药物组合物
参考实施例1，不同的仅是不添加依地酸钙钠，制得口服液形式的药物组合物。
实施例7：制备液体药物组合物
参考实施例1，不同的仅是不添加盐酸赖氨酸，制得口服液形式的药物组合物。
实施例8：制备液体药物组合物
参考实施例1，不同的仅是既不添加依地酸钙钠也不添加盐酸赖氨酸，制得口服液形式的药物组合物。
实施例9：制备液体药物组合物
参考实施例1，不同的仅是将依地酸钙钠替换为等量的依地酸二钠，制得口服液形式的药物组合物。
实施例11：制备杂质I
(a)将1g盐酸阿米替林加至1M氢氧化钠溶液10ml中使溶解，用10ml乙醚分两次萃取，向有机萃取液中加入适量无水硫酸钠干燥，过滤；
(b)使滤液在真空下蒸发至干燥，加入20ml溴乙烷、3ml氯仿和适量(20～30ml)乙醚，将此混合物置蒸汽浴中回流30min，蒸馏除去未反应的试剂，用氮气流使残渣干燥；
(c)向残渣中加入少量甲醇使溶解，加入过量氧化银，将该混合物振摇、过滤，将滤液在氮气氛下熔封于安瓿瓶中，置105℃高压灭菌器内处置5小时；
(d)除去溶剂，残余物溶解于20ml乙醚中，用5M盐酸萃取3次，每次10ml，加无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥除去溶剂，残余物用丙酮重结晶，得产物杂质I。收率72.7％，用本发明HPLC检测的纯度＝98.6％。杂质I：m.p.:187～189℃；UV(乙醇):λmax＝266nm；IR(KBrcm-1):3058(aromatic CH stretch.),2920(CH2 stretch.),1653(diene),910and 989(—CH＝CH2),756and 765(aromatic H)；δH(300MHz,DMSO-d6):3.3(4H,m,seven-memberedring),5.0-5.4(4H,m,methylene),6.2-6.8(2H,m,methane),and 7.3(8H,m,aromaticprotons)；Found:C,92.91；H,7.09％.Calcd.For C18H16:C,93.11；H,6.89％.
实施例12：制备杂质I
(a)将1g盐酸阿米替林加至1M氢氧化钠溶液10ml中使溶解，用10ml乙醚分两次萃取，向有机萃取液中加入适量无水硫酸钠干燥，过滤；(b)使滤液在真空下蒸发至干燥，加入20ml碘乙烷、3ml氯仿和适量(20～30ml)乙醚，将此混合物置蒸汽浴中回流30min，蒸馏除去未反应的试剂，用氮气流使残渣干燥；(c)向残渣中加入少量甲醇使溶解，加入过量氧化银，将该混合物振摇、过滤，将滤液在氮气氛下熔封于安瓿瓶中，置105℃高压灭菌器内处置5小时；(d)除去溶剂，残余物溶解于20ml乙醚中，用5M盐酸萃取3次，每次10ml，加无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥除去溶剂，残余物用丙酮重结晶，得产物杂质I。收率33.4％，用本发明HPLC检测的纯度＝97.8％。杂质I各理化参数与实施例11所得杂质I的相同。
实施例13：制备杂质I
(a)将1g盐酸阿米替林加至1M氢氧化钠溶液10ml中使溶解，用10ml乙醚分两次萃取，向有机萃取液中加入适量无水硫酸钠干燥，过滤；(b)使滤液在真空下蒸发至干燥，加入20ml溴乙烷和适量(20～30ml)乙醚，将此混合物置蒸汽浴中回流30min，蒸馏除去未反应的试剂，用氮气流使残渣干燥；(c)向残渣中加入少量甲醇使溶解，加入过量氧化银，将该混合物振摇、过滤，将滤液在氮气氛下熔封于安瓿瓶中，置105℃高压灭菌器内处置5小时；(d)除去溶剂，残余物溶解于20ml乙醚中，用5M盐酸萃取3次，每次10ml，加无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥除去溶剂，残余物用丙酮重结晶，得产物杂质I。收率41.7％，用本发明HPLC检测的纯度＝98.1％。杂质I各理化参数与实施例11所得杂质I的相同。
实施例14：制备杂质I
(a)将1g盐酸阿米替林加至1M氢氧化钠溶液10ml中使溶解，用10ml乙醚分两次萃取，向有机萃取液中加入适量无水硫酸钠干燥，过滤；(b)使滤液在真空下蒸发至干燥，加入20ml碘乙烷和适量(20～30ml)乙醚，将此混合物置蒸汽浴中回流30min，蒸馏除去未反应的试剂，用氮气流使残渣干燥；(c)向残渣中加入少量甲醇使溶解，加入过量氧化银，将该混合物振摇、过滤，将滤液在氮气氛下熔封于安瓿瓶中，置105℃高压灭菌器内处置5小时；(d)除去溶剂，残余物溶解于20ml乙醚中，用5M盐酸萃取3次，每次10ml，加无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥除去溶剂，残余物用丙酮重结晶，得产物杂质I。收率41.7％，用本发明HPLC检测的纯度＝97.4％。杂质I各理化参数与实施例11所得杂质I的相同。以上实施例11～14结果表明，在步骤(b)中使用溴乙烷且添加少量氯仿时杂质I收率明显地高于不加氯仿或者改用溴乙烷的情形。
试验例1：杂质I的HPLC测定法
照中国药典2020年版四部通则0512之高效液相色谱法的规范进行测定。
1.材料
高效液相色谱仪系统：Agilent 1260单元泵(C02-0312)、Waters e2695四元泵(C02-0319)、Agilent 1260-2489UV/Vis检测器、Agilent OpenLab Empower 3工作站；其余仪器设备均是市售购得的常规仪器设备。
盐酸阿米替林对照品(本申请人检验部门提供，批号200603，含量>98％)，乙腈等试剂为色谱纯，三乙胺等试剂为分析纯；实验用水为双蒸水。
2.色谱条件
C18色谱柱(Inspire，4.6×250mm，5μm)，
流动相：甲醇-乙腈-0.05mol/mL醋酸铵缓冲液(醋酸和/或三乙胺调至pH＝4.5)(10：20：70)，
流速：1.0mL/min，
检测波长：266nm，
柱温：30℃。
进样量：20μl。
3.配液
盐酸阿米替林对照品贮备液：精密称取盐酸阿米替林对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液；
杂质I贮备液：精密称取杂质I(方法学试验使用实施例11所得杂质I)适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液；
阿米替林标示液：精密量取盐酸阿米替林对照品贮备液5ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，制成每1ml中约含0.1mg的溶液；
杂质I标示液：精密量取杂质I贮备液5ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，制成每1ml中约含0.1mg的溶液；
阿米替林-杂质I混合液：分别精密量取盐酸阿米替林对照品贮备液和杂质I贮备液各5ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，制成每1ml中含两种物质各约0.1mg的溶液；
杂质供试品溶液：测定杂质I纯度时，精密量取杂质I贮备液4ml置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，制成每1ml中含约0.4mg的溶液，作为杂质供试品溶液进行测定；
组合物供试品溶液：测定组合物中的杂质I含量时，取组合物适量用流动相稀释制成每1ml中约含盐酸阿米替林0.4mg的溶液，作为组合物供试品溶液进行测定。
4.测定
系统适用性要求：用阿米替林-杂质I混合液测定，理论板数按阿米替林峰计算不低于3000，阿米替林峰与相邻杂质峰之间的分离度应大于3；
精密量取阿米替林标示液、杂质I标示液、阿米替林-杂质I混合液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，确定阿米替林和杂质I的保留时间(阿米替林的保留时间约为21.2min，杂质I的保留时间约为32.8min，典型样品阿米替林-杂质I混合液的色谱图见图1)；
精密量取杂质供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，用面积归一化法计算杂质I的色谱纯度；实施例11所得杂质I的HPLC纯度＝98.6％，其它实例所得杂质I纯度亦同法测定；
精密量取组合物供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至杂质I峰保留时间的3倍，用杂质I峰面积除以阿米替林峰面积再乘以100％所得百分数作为组合物中杂质I的百分含量。一个典型的组合物(实施例1所得液体药物组合物经40℃处置6个月)供试品溶液色谱图如图2所示，其杂质I含量为0.31％。
另外，照实施例1处方和制法但不添加活性成分制成空白组合物，将其用流动相稀释30倍，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图作为辅料色谱图，典型的辅料色谱图如图3所示，表明在上述HPLC条件下辅料不干扰测定。
试验例2：组合物中杂质I的稳定性考察
将实施例1～9所得各灌装到药用高密度聚乙烯瓶中的口服液形式的药物组合物置40℃放置6个月，于0月和6月分别取样，照试验例1的方法测定其中杂质I的含量。结果：实施例1～9全部组合物0月杂质I含量均小于0.05％例如实施例1组合物0月杂质I含量为0.016％，实施例1～5全部组合物6月杂质I含量均在0.25～0.37％范围内例如实施例1组合物6月杂质I含量为0.31％，实施例6～9全部组合物6月杂质I含量均在1.76～2.43％范围内例如实施例6组合物6月杂质I含量为1.94％。此结果表明，通过使用特殊的依地酸盐与赖氨酸盐组合添加到液体组合物中后，可以显著降低杂质I的生成速度。
试验例3：有关物质检查
本试验例参照中国药典2020年版二部1183页所载盐酸阿米替林片品种项下的有关物质检查项，测定实施例1～5所制得的5种液体组合物的有关物质，供试品溶液的配制参考该药典方法进行。
结果：实施例1～5所制得的液体组合物之单个杂质均小于0.16％例如实施例1液体组合物的最大单个杂质为0.09％，各杂质之总量均小于0.6％例如实施例1液体组合物各杂质之总量为0.34％。此一结果与试验例1和试验例2结果不同表明两种HPLC法的响应性能不同，尤其昌药典HPLC法不适宜测定杂质I。
试验例4：含量测定
本试验例参照中国药典2020年版二部1183页所载盐酸阿米替林片品种项下的含量测定方法，测定实施例1～5所制得的5种液体组合物中活性成分与其理论投料量的百分数即含量。结果，实施例1～5所制得的液体组合物之含量均在99.2～101.4％范围内例如实施例1液体组合物的含量为100.6％。
试验例5：稳定性考察
将实施例1～5所制得的5种液体组合物置40℃恒温箱中放置6个月，于6月照上述试验例3～4测定组合物的含量、有关物质。结果：
实施例1～5的5种液体组合物含量均在97.6～99.2％范围内例如实施例1液体组合物的含量为98.4％，
实施例1～5的5种液体组合物的最大单个杂质均小于0.24％，各杂质之总量均小于0.84％，例如实施例1液体组合物之最大单个杂质和杂质之总量分别为0.21和0.63％。
上述结果表明本发明制备的一些组合物具有优良的稳定性。
本发明液体形式的药物组合物方便给药，例如实施例1所得药物组合物中包含盐酸阿米替林12.5mg/ml的浓度，2ml即相当于市售片剂1片的剂量，由于盐酸阿米替林每日剂量要在50～250mg的广泛范围内调整，因此本发明药物组合物调整剂量是相当方便的，并且特别便于服药不便的患者使用。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (14)
1.一种液体形式的药物组合物，其每100ml中包含：盐酸阿米替林500~2000mg、果糖4~6g、尼泊金甲酯75~125mg、尼泊金丙酯15~25mg、依地酸钙钠20~30mg、赖氨酸或其盐0.4~0.6g、纯化水适量至100ml。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其每100ml中包含盐酸阿米替林750~1500mg。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其每100ml中包含盐酸阿米替林800~1400mg。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其每100ml中包含盐酸阿米替林1000~1250mg。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中赖氨酸的盐选自：盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中还包含选自下列的酸碱调节剂：盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中酸碱调节剂是盐酸和/或氢氧化钠以及它们的水溶液。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，所述酸碱调节剂的量是使得药物组合物的pH值调节至4.0~6.0的范围。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，所述酸碱调节剂的量是使得药物组合物的pH值调节至4.5~5.5的范围。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其是按照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量纯化水中，搅拌溶解；
(2)检查并用酸碱调节剂调节药液的pH值至4.7~5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液pH值至上述范围内；
(3)将药液依次用0.45µm和0.22µm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，密封，即得。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其是多剂量分装的口服溶液剂，其最小包装单元每个药用高密度聚乙烯瓶中包含50~200ml药物组合物。
12.制备权利要求9所述药物组合物的方法，包括如下步骤：
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量纯化水中，搅拌溶解；
(2)检查并用酸碱调节剂调节药液的pH值至4.7~5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液pH值至上述范围内；
(3)将药液依次用0.45µm和0.22µm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，密封，即得。
13.权利要求1-11任一项所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防精神疾病的药物中的用途，所述精神疾病是抑郁症。
14.根据权利要求13所述的用途，所述精神疾病是焦虑性或激动性抑郁症。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311374398.0A CN117384000A (zh) | 2022-07-05 | 2022-07-05 | 二苯并环庚二烯及其在制备盐酸阿米替林组合物中的用途 |
| CN202210784657.6A CN115006346B (zh) | 2022-07-05 | 2022-07-05 | 精神疾病治疗剂的稳定化方法和包含阿米替林的组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210784657.6A CN115006346B (zh) | 2022-07-05 | 2022-07-05 | 精神疾病治疗剂的稳定化方法和包含阿米替林的组合物 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311374398.0A Division CN117384000A (zh) | 2022-07-05 | 2022-07-05 | 二苯并环庚二烯及其在制备盐酸阿米替林组合物中的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115006346A CN115006346A (zh) | 2022-09-06 |
| CN115006346B true CN115006346B (zh) | 2023-11-21 |
Family
ID=83079469
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311374398.0A Pending CN117384000A (zh) | 2022-07-05 | 2022-07-05 | 二苯并环庚二烯及其在制备盐酸阿米替林组合物中的用途 |
| CN202210784657.6A Active CN115006346B (zh) | 2022-07-05 | 2022-07-05 | 精神疾病治疗剂的稳定化方法和包含阿米替林的组合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311374398.0A Pending CN117384000A (zh) | 2022-07-05 | 2022-07-05 | 二苯并环庚二烯及其在制备盐酸阿米替林组合物中的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN117384000A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4370324A (en) * | 1980-09-17 | 1983-01-25 | Bernstein Joel E | Method and composition for treating and preventing irritation of the eyes |
| US4505909A (en) * | 1980-09-17 | 1985-03-19 | Bernstein Joel E | Method and composition for treating and preventing irritation of the eyes |
| US4788189A (en) * | 1988-02-29 | 1988-11-29 | Glazer Howard I | Method to treat smoking withdrawal symptoms by potentiated central noradrenergic blocking |
| CN1747719A (zh) * | 2001-08-17 | 2006-03-15 | 埃皮塞普特有限公司 | 局部用组合物和治疗疼痛的方法 |
-
2022
- 2022-07-05 CN CN202311374398.0A patent/CN117384000A/zh active Pending
- 2022-07-05 CN CN202210784657.6A patent/CN115006346B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4370324A (en) * | 1980-09-17 | 1983-01-25 | Bernstein Joel E | Method and composition for treating and preventing irritation of the eyes |
| US4505909A (en) * | 1980-09-17 | 1985-03-19 | Bernstein Joel E | Method and composition for treating and preventing irritation of the eyes |
| US4788189A (en) * | 1988-02-29 | 1988-11-29 | Glazer Howard I | Method to treat smoking withdrawal symptoms by potentiated central noradrenergic blocking |
| CN1747719A (zh) * | 2001-08-17 | 2006-03-15 | 埃皮塞普特有限公司 | 局部用组合物和治疗疼痛的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117384000A (zh) | 2024-01-12 |
| CN115006346A (zh) | 2022-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2221563C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения болезни паркинсона и синдромов паркинсона, способ ее получения, способ лечения болезни паркинсона и синдромов паркинсона | |
| US8148354B2 (en) | Use of 20(S)-protopanaxadiol in manufacture of antidepressants | |
| JPH07206676A (ja) | 糖尿病の治療用薬剤 | |
| BR112014031394B1 (pt) | Composições adequadas para absorção transmucosa oral compreendendo ciclobenzaprina ou amitriptilina e usos das mesmas | |
| CN101991530A (zh) | 含有长春西汀大容量氯化钠注射剂及其制备方法 | |
| EP2644198B1 (en) | Antianxiety and sleep disorder improving use of albiflorin | |
| US20220396572A1 (en) | Deuterated Alpha5 subunit-selective Negative Allosteric Modulators of Gamma-Aminobutyric Acid Type A Receptors as Fast Acting Treatment for Depression and Mood Disorders | |
| KR20150109456A (ko) | 프로토파녹사다이올 유도체 및 그의 제조방법과 용도 | |
| CN115006346B (zh) | 精神疾病治疗剂的稳定化方法和包含阿米替林的组合物 | |
| JP2023175869A (ja) | ３－メチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン原薬の分析方法、筋萎縮性側索硬化症の治療および筋萎縮性側索硬化症の進行抑制、ならびに、３－メチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オン原薬を含む薬剤の製造方法 | |
| JP4534039B2 (ja) | 糖代謝促進剤並びに肥満及び糖尿病治療薬のスクリーニング方法 | |
| CN102344950B (zh) | 一种用于检测ssat底物的乙酰化代谢物的方法 | |
| US20230024384A1 (en) | Composition comprising lisuride compound for treating fragile x syndrome or related developmental disorders | |
| CN114432266A (zh) | 一种稳定的盐酸环苯扎林缓释胶囊 | |
| CN114917213B (zh) | 包含阿米替林的精神疾病治疗剂和治疗精神疾病的方法 | |
| CN104224796B (zh) | 齐墩果烷型三萜类酯衍生物抗神经退行性药物用途 | |
| CN112618484A (zh) | 一种稳定的丙戊酸钠口服溶液及其制备方法 | |
| CN112675221A (zh) | 荜茇总生物碱及胡椒碱在制备帕金森病辅助治疗药物中的应用 | |
| EP2958550B1 (en) | Oral formulation and suspension of an oncology drug | |
| CN103054830B (zh) | 用于治疗神经疾病的软胶囊剂 | |
| CN112691102A (zh) | 黄芩素在防治帕金森病/帕金森综合征抑郁症状中的应用 | |
| CN110742868A (zh) | 一种Mirogabalin Besilate口腔崩解片 | |
| Lennard et al. | Timolol metabolism and debrisoquine oxidation polymorphism: a population study. | |
| Winek et al. | Amoxapine fatalities: three case studies | |
| EP3610873A1 (en) | Use of berberine or active metabolite thereof in preparation of drug for preventing and/or treating phenylketonuria |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |