BG106605A

BG106605A - Състави с контролирано освобождаване, съдържащи нимесулид

Info

Publication number: BG106605A
Application number: BG106605A
Authority: BG
Inventors: Amarjit Singh; Rajesh Jain
Original assignee: Panacea Biotec Limited
Priority date: 1999-09-28
Filing date: 2002-04-11
Publication date: 2002-12-29
Also published as: NO20021540L; EP1218889A2; NZ518052A; HUP0204451A2; DE60043447D1; HUP0204451A3; RU2002111365A; WO2001022791A8; CA2385890A1; AU774099B2; UA80667C2; EP1218889B1; ES2337547T3; WO2001022791A2; ATE450865T1; PT1218889E; RU2238087C2; IL148864A; IL148864A0; KR20020097138A

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав сконтролирано освобождаване на база нимесулид, съдържащ нимесулид като активно лекарство, едно или повече поддържащи вещества и фармацевтични ексципиенти, смесени в еднодневна орална дозирана форма с контролирано освобождаване.

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до състав с контролирано освобождаване на база Нимесулид. Съставът се отнася до еднодневни дозични форми, които са много ефикасни при лечение на хронични болести, като артрит.

Предшестващо състояние на техниката

Нимесулидьт представлява нестероидно противовъзпалително лекарство (NSAID), което притежава също и антипиретични и аналгетични свойства. Съединението е слабо киселинно (рКа - 6.5) и се различава от • · 4 4 φ 4 44 4 • · 44 4444444

4 4444 444 • 4 44 4444444 44

4 444444 другите нестероидми противовъзпалителни лекарства по това, че химичната му структура съдържа сулфонанилидна част в качеството си на киселинна група (фиг. 1) (Magni Е., Nimesulide an overview, Drug Invest 1991; 3 Suppl., 2:1-

H SO₂CH₃

NO₂ фиг. 1

Терапевтичното действие на нестероидните противовъзпалителни лекарства е главно резултат от тяхната способност да подтискат синтеза на простагландин посредством инхибиране на циклооксигеназата. За съжаление, това действие отговаря също и за инхибиране на стомашно

защитните простагландини, което води до стомашно-чревна непоносимост.

In vitro, Нимесулидът е относително слаб инхибитор на синтеза на простагландин и упражнява действието си по различни механизми (Magni Е., The effect of Nimesulide on prostanoid formation, Drugs 1993; 46 Suppl., 1:10-4). И наистина, механизмът на действие на това лекарство е по-сложен отколкото са си мислели и може да включва намеса на продуциране/действие на медиатор, различен от простагландините, като ензими, токсични кислородни производни, цитокини, тромбоцитно-активиращ фактор (PAF) и хистамин.

Противовъзпалителното, аналгетично и антипиретично действие на Нимесулида, нестероидно противовъзпалително лекарство от класа на сулфонанилидите, е показано в голям брой експериментални модели и при редица клинични опити. Нимесулидът показва действие, подобно или посилно от това на индометацин, диклофенак, пироксикам и ибупрофен при стандартни животински модели на възпаление, като едема и възпаление на

·· · ·· · · • · · « · · · • · · · · · · ·« ···«··· · · • · · · · · ·· · ·· ···· лапа на плъх, индуцирана от карагеенин, индуцирана от ултравиолетова светлина еритема при морски свинчета и спомагателен артрит при плъхове. Аналгетичното действие на Нимесулида е подобно на това на ибупрофена и по-слабо от това на индометацина при теста за гърч при плъхове с оцетна киселина и тестовете за гърч при мишки с оцетна киселина и ацетилхолин. Нимесулидът показва превъзходно антипиретично действие в сравнение с индометацин, ибупрофен, аспирин и парацетамол (ацетаминофен) при плъхове с индуцирана от мая треска

Нимесулидът е относително слаб инхибитор на In vitro синтеза на простагландин и упражнява действието си по различни механизми, включващи свободно радикалово изсмукване, действие върху освобождаването на хистамин, върху пътя на неугрофил миклопероксидазата, върху активността на брадикинина, върху освобождаването на туморния некрозен фактор-а, върху деградирането на хрущялите, върху синтеза на металопротеазата, върху инхибирането на фосфодиестераза тип IV, върху агрегирането на тромбоцитите и върху синтеза на тромбоцитния активиращ фактор. Изследванията върху животни показват, че Нимесулидът е по-слабо язвообразуващ от аспирина, индометацина, напроксена, пироксикама и ибупрофена Нимесулидът има по-слабо действие върху реналния синтез на простагландин при плъховете.

След орално администриране на Нимесулид 50 до 200 mg върху здрави възрастни доброволци, максималната концентрация в серума от 1.98 до 9.85 mg/L се постига между 122 и 3.17 часа В сравнение със стойностите, получени при орално администриране на лекарството, максималната концентрация в серума е малко по-ниска (2.14 до 2.32 mg/L) и се достига побавно (3 до 4.58 часа) след ректално администриране на Нимесулид 100 и 200 mg. Оралната абсорбция на лекарството е почти пълна и едновременното приемане на храна може д а понижи скоростта, но не степента на абсорбция на Нимесулид Лекарството се свързва (99%) към плазмените протеини и се

• · ·· t ·♦·· ·· ·· · · · · · ·· • е ··«· ··· • · ·· ····*·· · · • · ···· · · ··· ··· ·· · ·· ···· оценява обемът на разпределение от 0.19 до 0.35 L/kg след орално администриране.

При деца, суспензия, гранули и свещички на база Нимесулид са поефективни от плацебо и са поне толкова ефективни, колкото парацетамол, диклофенак, напроксен, лизин ацетилсалицилат, мефенаминова киселина, кетопрофен и дипирон при облекчаване на болка, възпаление и треска, свързани с инфекции на дихателните пътища, постоперативна болка и мускуло-скелетно увреждане.

Нимесулидьт се понася добре от по-млади и възстари хора и деца при два контролни прегледа след прилагане. Както при другите нестероидни противовъзпалителни лекарства, най-обичайните странични ефекти са стомашно-чревни смущения (епигастралгия, киселини в стомаха, гадене, диария и повръщане; 5.1 до 8.5% от пациентите), дерматологични реакции (обрив, сърбеж; 0.2 до 0.6% от пациентите) и ефекти върху централната нервна система (замайване, сънливост, главоболие; 0.3 до 0.4% от пациентите). Понижаването, свързано с краткотрайно (до 30 дни) лечение с Нимесулид варира от 1.1 до 2.2% при възрастни и възстари хора и деца

Данните показват, че стомално-чревната поносимост на Нимесулид при възрастни и деца е като тази на другите нестероидни противовъзпалителни лекарства Скоростта на ендоскопски потвърдено гастро-дуоденално възпаление с Нимесулид е като с плацебо и диклофенак и е по-слабо от това с индометацин. Лекарството се понася добре от повечето пациенти с непоносимост към аспирин и/или други нестероидни противовъзпалителни лекарства и от пациенти с астма

Литературният преглед показва че различните дозични форми за Нимесулида са таблетки, гранули, свещички и суспензия (Drugs 48 (3): 431-454, 1994) и по-късно нашата група патентова състави за трансдврмално (US Pat No. 5688829) и интрамускулно (US Pat No. 5716609) инжектиране. Показаните дозични форми трябва да бъдат администрирани два пъти дневно на база на биологичното полуразпадане на Нимесулида Обичайната орална/ректална е · ····· е· ·· ·· · ft е е е ·· {е е е · у· е ew· · ·· е е е · * V «ее • •е е·· ·· ее ···· доза Нимесулид за възрастни е 100 до 200 mg два пъти дневно, орално. За лечение на хронични болести като артрит, режимът на дозиране два пъти дневно е трудно да се спазва.

Един от начините да се подобри спазването на режима е да се разработят дозични форми на Нимесулид с контролирано освобождаване.

Очаква се, дозична форма за приемане веднъж дневно значително да подобри удобството и спазването на режима на дозиране от пациента. Обаче, дозична форма с контролирано освобождаване за приемане веднъж дневно, досега не е описана.

Известни са състави с контролирано освобождаване за орално приложение под формата на матричен тип монолитни таблетки, перли, капсули и таблетки с покритие. Известно е, обаче, че лошо разтворими леарства, като Нимесулид, се освобождават нестабилно и променливо при in vivo условия от тези дозични форми.

Описан е един начин за получаване на дозични форми с модифицирано освобождаване от нестероидни противовъзпалителни лекарства е описан в US Pat. No. WO9912524, където единичната дозична форма е съставена от две фракции (а) първа бързо освобождаваща се фракция и (б) втора фракция, съдържаща множество звена с покритие, със задържащо освобождаване. Тези дозични форми, обаче, имащи различни фракции и множество звена с покритие, са трудни за приготвяне и са много скъпи. Освен това, компресирането на тези множество звена с покритие в таблетки, причинява счупване на покривния слой, и оттук, загуба на репродуктивност.

В US Pat No. 5788987 Busetti et al. описват дозична форма с контролирано за време освобождаване. Тези дозични форми осигуряват задържано освобождаване на активния ингредиент, а не удължено освобождаване. Тези състави не са подходящи за целодневно управление на болестта

Техническа същност на изобретението • * ·· « ·· ·· ·: ·; ; h:. : ;·:

• · · tf · ·*·· ♦ ·M * • · · · · ·· · ··· ··· ·· · ·· ····

При изразходване на значителни интиликтуални усилия и внимателно експериментиране, изобретателите са открили, че Нимесулидът може да бъде включен в орална дозична форма с контролирано освобождаване за приемане веднъж дневно.

Тези дозични форми осигуряват удължено освобождаване на Нимесулид in vivo, когато се приема веднъж дневно с репродуктивна бионаличност. Още повече, освобождаването на тези дозични форми не се влияе от промените на pH в стомашно-чревната система

Съставът, съгласно настоящото изобретение, се състои от фармацевтичен състав с контролирано освобождаване на база Нимесулид, съдържащ Нимесулид като активно лекарство от 5% до 95% тегл./тегл. от състава в микронизирана форма, едно или повече вещества, поддържащи освобождаването от 2% до 95% тегл./тегл. от състава и фармацевтични ексципиенти от 0% до 90% тегл./тегл. от състава

Предпочита се, съставът, съгласно настоящото изобретение, да включва Нимесулид като активно лекарство от 20% до 70% тегл./тегл. от състава, едно или повече вещества, поддържащи освобождаването от 5% до 65% тегл./тегл. от състава и фармацевтични ексципиенти от 10% до 70% тегл.Легл. от състава.

Повече се предпочита, съставът, съгласно настоящото изобретение, да включва Нимесулид като активно лекарство от 40% до 60% тегл./тегл. от състава, едно или повече вещества, поддържащи освобождаването от 8% до 20% тегл./тегл. от състава и фармацевтични ексципиенти от 30% до 60% тегл./тегл. от състава • · ·· · ·♦ ·· ·· ·· · * · ·· · * • · · : · t·>» · · ·· • · · · · ·· · ··· ··· ·· · ·· ····

Подробно описани· на изобретението

Съгласно настоящото изобретение, описан е състав с контролирано освобождаване на база Нимесулид

Съставът, съгласно настоящото изобретение, се състои от фармацевтичен състав с контролирано освобождаване на база Нимесулид, съдържащ Нимесулид като активно лекарство от 5% до 85% тегл./тегл. от състава, едно или повече вещества, поддържащи освобождаването от 2% до 95% тегл./тегл. от състава и фармацевтични ексципиенти от 0% до 90% тегл./тегл. от състава. В друг аспект, тези състави съдържат Нимесулид в микронизирана форма със среден размер на частиците под 5 микрона.

Предпочита се, съставът, съгласно настоящото изобретение, да включва Нимесулид като активно лекарство от 20% до 70% тегл./тегл. от състава, едно или повече вещества, поддържащи освобождаването от 5% до 55% тегл./тегл. от състава и фармацевтични ексципиенти от 10% до 70% тегл.Легл. от състава.

Повече се предпочита, съставът, съгласно настоящото изобретение, да включва Нимесулид като активно лекарство от 40% до 60% тегл./тегл. от състава, едно или повече вещества, поддържащи освобождаването от 8% до 20% тегл./тегл. от състава и фармацевтични ексципиенти от 30% до 60% тегл.Легл. от състава.

В предпочитан аспект на настоящото изобретение, съставът се формулира като двуслойни таблетки, където активната субстанция може да присъства в единия или и в двата слоя. Двуслойните таблетки могат да бъдат с покритие или без покритие. Покритието може да представлява полупропусклива мембрана. Още повече, полупропускливото покритие може да има отвор, пробит през него от страната на слоя с лекарство за осигуряване на път за постоянно освобождаване на лекарството.

Mi··

•	е	99		•	• а		• 9
• е	99	9	9	•	•	9	9 9
•	•	9	е	е 9	9	9	9
е	е	9	е		9	•	9
• е ·	99 9	99		4	99		9999

В друг аспект на настоящото изобретение, покритието може да бъде от микропорест тип, през което лекарството се освобождава с постоянна скорост.

В друг аспект на настоящото изобретение, дозичната форма като двуслойна таблетка може да притежава първи слой, който осигурява бързо освобождаване на лекарството и, втори слой, който осигурява продължително освобождаване на лекарството.

Първият бърз слой за освобождаване включва вещества като дизинтегранти, пълнители, бързо разтворими/диспергируеми ексципиенти и омокрящи агенти. Вторият слой за продължително освобождаване включва свързващи вещества поддържащи полимерите, омокрящи агенти и пълнители.

В друг предпочитан аспект на настоящото изобретение, контролирано освобождаване на Нимесулид от орален състав може да бъде постигнато чрез назначаване на система за задържане в стомаха. От нашата група беше установено, че Нимесулидьт се абсорбира главно от стомаха и близката част на тънките черва. Той не се абсорбира добре от далечната част на тънките черва и дебелото черво, като се губи бионаличност. Лекарства с такива характеристики изискват система за задържане в стомаха, при които времето за престой в стомаха, дванадесетопръстника, празното черво и илеума се удължава Гастрозадьржащите характеристики могат да бъдат въведени в дозичната форма/система, доставяща лекарството по методи, като:

а) Третиране на лекарството с полимери със специфичен афинитет за свързване с лигавицата на стомаха.

б) Понижено специфично тегло и д вижение надолу.

в) Размер на частиците

г) Химични вещества, които задържат стомашното изпразване и други.

Съставите могат да бъдат под формата на таблетки, ефервесцентни таблетки, диспергируеми таблетки, капсули с твърда обвивка, капсули с мека обвивка, сух прах в саше, сух прах за накисване или суспензия.

• · ·· · ·· ·· • · · · ··*···· • · · · · ·е е · • · · е · ···· · * ·· • · ······ ··· ··· ·· е ······

Предпочита се, поддържащите полимери да бъдат хцдрофилни по природа и да бъдат в смес с бързо или бевно хидратиращи се полимери.

Поддържащите вещества включват такива, които не са токсични и са фармацевтично приемливи. Те могат да бъдат естествени, полусинтетични, синтетични или модифицирани. Подходящите вещества включват:

целулоза и целулозни производни като микрокристална целулоза, метилцелулоза, етилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, хидрокси пропилцелулоза, целулозен ацетат фталат, целулозен ацетат, целулозен ацетат бугират, целулозен ацетат пропионат, целулозен ацетат тримелитат, целулозни карбоксиметилови етери и техни соли, хидрокси пропилметилцелулозен фталат, хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат;

полиетилен; поликветерниум-1; поливинилацетат (хомополимер); поливинилацетат фталат; полиетилен гликол алгинаг; PVM/метакрилова киселина съполимер; поливинилпиролидон/диметиконилакрилат/ поликарбамил/полигликоестер; поливинилпиролидон/диметиламиноетилметакрилат съполимер; поливинилпиролидон/диметиламиноетилметакрилат/ поликарбамил полигликолов естер; поливинилпиролидон/поликарбамил полигликолов естер; поливинилпиролидон/винилацетат съполимер;

ланолин и производни на ланолина, глицерилмоностеарат, стеаринова киселина, парафини, пчелен восък, карнауба восък, Трибехенин;

полиалкиленови полиоли като полиетиленгликоли;

желатин и производни на желатина;

алгинати; карбомери; поликарбофили;

съполимери на метакриловата киселина;

карагеенани, пектини, хитозани, циклодакстрини, лецитини;

природни и синтетични смоли, съдържащи галактоманани, като ксантанова смола, трагант, акация, агар, кизелгур и т.н.

Използваните в състава фармацевтични ексципиенти се подбират от групата ексципиенти, обикновено използвани от специалистите в областта, ·· · ·· ·« • · · · · · • · · · · е • »··· · · е · • · · · ♦ е е е • ee ··· ee · ee ееее например, пълнители, обемни пълнители, оцветители, стабилизатори, консерванти, лубриканти, средства за плъзгане, хелатообразуващи средства и други.

Предпочита се, съставът също да включва и модификатори за освобождаване. Такива модификатори за освобождаване се подбират от групата омокрящи агенти, солюбилизатори, повърхностно-активни вещества, пластификатори, разтворители, порообразуватели, pH модификатори и средства за установяване на тоничност.

Подходящи примери за такива ингредиенти са: продукти на реакцията между природни и хидрирани растителни масла и етиленгликол, например, полиоксиетиленгликолирано природно или хидрирано касторово масло, като това, познато под търговското име Cremophor.

Другите подходящи продукти включват естери на полиоксиетилен сорбитан и мастни киселини, например, от типа, познати под търговското име TWEEN.

Естери на полиоксиетилен и мастни киселини, например, MYRJ и CETIOL НЕ.

Полиоксиетилен полиоксипропилен съполимери, например, PLURONIC и полиоксиетилен полиоксипропилен блоксьполимери, например, POLOXAMER.

Диоктилнатриев сулфосукцинат, натриев лаурилсулфат.

Естери на пропиленгликол и моно- и ди-мастни киселини, например, MIGLYOL840.

Жлъчни киселини, например соли на алкални метали, например, натриев таурохолат.

Полиетиленгликоли, пропиленгликол, триацетин, диацетин, диетилфталат, дибутилфталат, касторово масло, триегилцитрат дибугилсебацинат.

Натриев хлорид, калиев хлорид, лактоза, манитол, сукроза, сорбитол.

·· β ·· ·· • · · ♦ · · • · ft ft · ft • ft··· · · ft ft ft ft ··· ft ft ft ··· ··· ·· ft ·· ft···

Натриев хидроксид, калиев хидроксид. натриев бикарбонат, натриев цитрат, лимонена киселина, солна киселина, млечна киселина, винена киселина, малеинова киселина.

Изчисляването на дозата Нимесулид за дозична форма с контролирано освобождаване за приемане веднъж дневно се извършва на базата на неговите фармакокинетични параметри при използване на следното уравнение:

Доза = C_pxV_dxKeixT С_р = Ефективна плазмена концентрация, 3.0 mg/L V_d - Обем за разпределяне, 15.6 L Κ_βι = Скоростна константа за елиминиране, 0.166 h’¹Т = Желана продължителност на действие, 24 часа.

На базата на горното уравнение, изчислената доза е 207.0 mg.

Съставите, съгласно настоящото изобретение, имат и друго допълнително предимство, че дозична форма, съдържаща Нимесулид за приемане веднъж дневно, може да бъде смесена с друго подходящо лекарство с продължително действие и да се получи синергична активност. Другото лекарство може да присъства под форма с неконтролирано освобождаване. Тези лекарства могат да бъдат подбрани от следните категории:

а) Антихистамини, например, цетиризин дихидрохлорид.

б) Спазмолитици, например, питофенон хидрохлорид, хиосцин хидробромид.

в) Антиастматици, например, кетотифен, салбутамол.

Примери за изпълнение на изобретението

Показаните по-долу примери илюстрират настоящото изобретение. Специалистите в областта могат да правят разновидности и модификации без да напускат духа и обхвата на настоящото изобретение. Всички тези • · 44 4 4·44 ·· ·· 4 4 4 е ·· е • · 4 4 4 4 4 4· • · · · · 4444 4 4 4· • 4 444444

444 444 44 4 444444 модификации и разновидности са включени в обхвата на настоящото изобретение, както е дискутирано в спесификацията.

Пример 1: Матрична таблетка с контролирано освобождаване

(а) Нимесулид (микронизиран)	200 mg
(б) Лактоза	73 mg
(в) Хидроксипропилметилцелулоза	70 mg
(г) Магнезиев стеарат	3.5 mg
(д) Пречистен талк	3.5 mg
След пресяване през mesh по. 30 (BSS) (а), (б), (в), (г) и (д) се смесват.

Сместа се компресира в таблетки.

Резултатите от профила на освобождаване в разтвор на Нимесулид CR таблетки, съгласно Пример 1, са дадени по-долу:

ТАБЛИЦА1

Воеме	Средно	SD
30 минути	4.2	±1.36
1 час	7.9	±1.02
2 часа	16.4	+1.74
Зчаса	25.8	±1.28
4 часа	34.2	±1.71
6 часа	50.8	±2.44
8 часа	65.9	±1.86
10 часа	74.9	±0.97
12 часа	85.8	±2.34
14 часа	93.5	±2.49
16 часа	96.7	±2-16
18 часа	97.1	±1.08
19 часа	98.8	±1.32

Профилът на разтваряне, даден в Таблица 1, на таблетка със задържано освобождаване, съдържаща Нимесулид, не ограничава обхвата на настоящото изобретение. Възможни са разновидности на профила на разтваряне в зависимост от дозичните изисквания без да се напуска духа на настоящото изобретение.

·«·· ·♦ ·· • · · · • · · е е е е • е е е • ·· ····

Пример 2: Таблетка с продължително контролирано освобождаване посредством мембранна дифузия

(а) Нимесулид (микронизиран)	200 mg
(б) Микрокристална целулоза	60 mg
(в) Лактоза	60 mg
(г) Царевично нишесте	10 mg
(д) Пречистен талк	3.5 mg
(е) Етилцелулоза	10 mg
(Като водна дисперсия)
(ж) Полиетиленгликол	3.5 mg

(а), (б) и (в) се смесват и гранулират с нишестена паста, след което гранулите се сушат. Пресяват се през mesh по. 22 (BSS). Омазняват се с талк. Пресоват се в таблетки. Таблетките се покриват с етилцелулоза при използване на полиетиленгликол за образуване на канали.

Пример 3: Перли със задържащо освобождаване

(a) Non-Pareil перли	347 mg
(6) Нимесулид (микронизиран)	200 mg
(в) Манитол	30 mg
(г) Лактоза	30 mg
(д) Поливинилпиролидон	20 mg
(е) Пречистен талк	15 mg
(ж) Етилцелулоза	7 mg
(з) Диетилфталат	1.4 mg
Non-Pareil перлите се покриват със	смес на (б), (в) и (г) при използване

на (д) като свързващ агент в конвенционален или с кипящ слой апарат за нанасяне на покрития. Върху перлите се разпръсква талк. Крайното покритие се осъществява с етилцелулоза при използване на (з) като пластификатор.

Пример 4: Уред за осмотично контролирано постоянно освобождаване

Горен слой
(а) Нимесулид (микронизиран)	200 mg
(б) Натриев хидроксид	15 mg
(в) Лактоза	34 mg
(г) Натриев хлорид	30 mg
(д) Поливинилпиролидон	6 mg

14 • е ·· е е* ·· • е ее · · е е е · е • · е · · · ·· ·
• е е · е е е е • ее ··· ее е ·· ···· (е) Полиетиленоксид	1.5 mg
Долен слой
(ж) Полиетиленоксид	22 mg
(з) Хидроксипропилметилцелулоза	1.8 mg
(и) Натриев хлорид	20 mg
(й) Дихлорметан	q.s. (Губи се при процеса)
Полупропускливо покритие
(к) Целулозен ацетат	30 mg
(л) Триацетин	1 mg
(м) Ацетон	q.s. (Губи се при процеса)
(н)Вода	q.s. (Губи се при процеса)
фино разпратените (а), (б), (в), (г)	и (е) се смесват. Сместа се

гранулира c воден разтвор на (д). Сместа на (ж) и (и) се гранулира с дисперсия на (з) в (й). Двата гранулата се пресоват в двуслойни таблетки и се покриват с дисперсия на (л) и (м) във воден ацетон. Накрая в лекарствения слой (горния слой) се пробива дупка, през която лекарството се освобождава по контролиран механизъм, дължащ се на осмотичното налягане.

Резултатите от профила на освобождаване в разтвор на Нимесулид CR таблетки, съгласно Пример 4, са дадени по-долу:

ТАБЛИЦА2

Време	Средно	SD
2 часа	5.16	±0.53
4 часа	16.75	±1.68
в часа	34.90	±2.26
8 часа	45.75	±2.26
10 часа	56.00	±4.36
12 часа	67.85	±4.40
14 часа	79.16	±5.03
16 часа	90.25	±3.68
18 часа	101.16	±3.53

Пример 5: Капсула с покритие (а) Нимесулид (микронизиран) (б) Микрокристална целулоза (в) Лактоза (г) Поливинилпиролидон

200 mg

88.4 mg 70 mg mg • 9 В · *·· · • · 9 9 9 9

9 9 9 99

9999 9 9 9· • 9 9 9 9 9 99

999 999 99 9 999999 (д) Магнезиев стеарат (е) Етилцелулоза (ж) Полиетиленгликол (з) АлкохолДихлорметан (1:2)

3.9 mg mg

0.7 mg

q.s. (Губи се при процеса) (и) Празна желатинова капсула (Размер ‘1 *) (а), (б), (в), (г) и (д) се смесват и се пълнят в празна желатинова капсула (Размер *Г). Капсулите се покриват с дисперсия на (е) и (ж) в (з).

Пример б: Задържано освобождаване, зависещо от pH (а) Нимесулид (микронизиран) (б) Микрокристална целулоза (в) Лактоза (г) Полиоксил 40 хидрирано касторово масло (д) Поливинилпиролидон (е) Магнезиев стеарат (ж) Пречистен талк (з) Целулозен ацетат фталат (и) Диегилфталат (й) Вода (к) АлкохолДихлорметан (1:2)

100 mg

150 mg mg mg mg

3.5 mg

3.5 mg mg mg

q.s. (Губи се при процеса) q.s. (Губи се при процеса)

Смес на (а), (б) и (в) се гранулира с разтвор на (г) и (д) във вода.

Гланулите с (е) и (ж) се смесват. Пресоват се в таблетки. Покриват се с дисперсия на (з) и (и) в (к).

Пример 7: Перли с освобождаване

(а) Нимесулид (микронизиран)	100 mg	100 mg	100 mg
(б) Микрокристална целулоза	200 mg	200 mg	200 mg
(в) Лактоза	50 mg	42 mg	35 mg
(г) Поливинилпиролидон	10 mg	10 mg	10 mg
(д) Вода	q.s.	q.s.	q.s.
(е) Амониев метакрилат	10 mg	18 mg	25 mg
Съполимер Тип В
(Eudragit RS)
(ж) Диацетин	0.5 mg	0.5 mg	0.5 mg
(з) Вода:Ацетон (1:9)	q.s.	q.s.	q.s.

·♦ е ··· • · е · ·· • · · · · · ••••••е ·9

9 9 9 99

99 в 999999

Метод:

При този състав се получават три типа перли, които се покриват с различни количества (е) до получаване на профил на лекарството с времето. Перлите се получават при смесване и сферонизиране на (а), (б) и (в) при използване на воден разтвор на (г). Изсушените перли се покриват с дисперсия на (е) и (ж) в (з). Трите различни типа перли се смесват заедно във фиксирано съотношение до получаване на желания профил на освобождаване.

Пример 8: Двуслойни таблетки от Нимесулид CR + Цетиризин

Слой Нимесулид

(а) Нимесулид (микронизиран)	200 mg
(б) Лактоза	106.5 mg
(в) Полиоксил 40 хидрирано
касторово масло	2.0 mg
(г) Хидроксипропилметилцелулоза	31.5 mg
(д) Магнезиев стеарат	2.0 mg
(е) Колоиден силициев двуокис	2.0 mg
Слей Цетиризин
(ж) Колоиден силициев двуокис	2.0 mg
(з) Цетиризин дихидрохлорид	10.0 mg
(и) Лактоза	105.0 mg
(й) Микрокристапна целулоза	25.0 mg
(к) Нишесте	5.0 mg
(л) Натриева кроскармелоза	3.0 mg
(м) Магнезиев стеарат	2.0 mg

Компонентите се смесват в двата слоя и се пресоват в двуслойни таблетки.

Пример 9: Система за осмотично контролирано постоянно освобождаване

Астиввнслой

(а) Нимесулид (микронизиран) (б) Полиетиленов окис (в) Хидроксипропилметилцелулоза (г) Натриев хлорид

200 mg 116.5 mg 10.0 mg 10.0 mg

·· 9 ··· • · · · · ·

9 9 9 99

9999 9 9 99

9 9 9 9 9 99

999 999 99 · ······ (д) Магнезиев стеарат

Изтласкващ слой (е) Полиетиленов окис (ж) Натриев хлорид (з) Хидроксипропилметилцелулоза (и) Магнезиев стеарат (й) Червен железен оксид функционално покритие (к) Целулозен ацетат (л) Полиетиленгликол (м) Ацетон

Нефункционално покритие (н) Титанов диоксид (о) Хидроксипропилметилцелулоза (п) Пречистен талк (р) Полиетиленгликол 400 (с) Изопропилов алкохол (т) Дихлорметан

2.5 mg

116.5 mg

50.0 mg

9.5 mg

0.5 mg

1.0 mg

45.0 mg

5.0 mg Губи се в процеса

2.0 mg

6.0 mg

2.0 mg

Губи се в процеса Губи се в процеса

Метод:

В двоен конусен смесител се смесват (а), (б), (в), (г) и (д). Отделно се смесват (е), (ж), (з), (и) и (й). Пресоват се в двуслойна таблетка при използване на подходяща пресовъчна машина. Таблетките се покриват с дисперсия на (к) и (л) в (м). След това таблетките се покриват с дисперсия на (н), (о), (п), (р) в смес на (с) и (т).

Пример 10: Двуслойни таблетки, притежаващи един слой с бързо освобождаване и един слой с удължено освобождаване

Слой с бързо освобождаване

(а) Нимесулид (микронизиран)	100.0 mg
(б) Лактоза	151.5 mg
(в) Нишесте	37.6 mg
(г) Колоиден силициев двуокис	11.0 mg
(д) Повидон К-30	8.5 mg
(е) Натриев докузат	6.8 mg
(ж) Полисорбат 80	1.0 g
(з) Магнезиев стеарат	1.6 mg

22.0 mg

Губи се в процеса ··· • 99 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9999

9 9 9

999 99 9

9999 (и) Натриева кроскармелоза (й)Вода

Слой с удължено освобождаване (к) Нимесулид (микронизиран) (л) Лактоза (м) Хидроксипропилметилцелулоза К100 LV (н) Хидроксипропилметилцелулоза К4 MCR (о) Повидон К-30 (п) Натриев докузат (р) Магнезиев стеарат (с) Колоиден силициев двуокис (т) Натриев лаурилсулфет (у) Изопропилов алкохол

100.0 mg

200.0 mg

23.0 mg

100.0 mg

9.0 mg

4.5 mg

Губи се в процеса

Метод:

Смес 1: (а), (б), (в) и (г) се смесват и се гранулират с разтвор на (д) и (е) в (й). Гранулите се сушат и се смесват с (з) и (и).

Смес 2: (к), (л), (м) и (н) се смесват и се гранулират с разтвор на (о) и (п) в (у). Гранулите се сушат и се смесват с (р), (с) и (т).

Пресоват се в двуслойни таблетки при използване на подходяща пресовъчна машина.

Пример 11: Двуслойни таблетки, притежаващи един слой с бързо освобождаване, съдържащ лекарство в комплексна форма и един

слой с удължено освобождаване

А Слой с бъозо освобождаване
(а) Нимесулид (микронизиран)	100.0 mg
(б) []-циклодекстрин	400.0 mg
(в) Нишесте	70.0 mg
(г) Повидон К-30	7.5 mg
(д) Натриева кроскармелоза	20.0 mg
(е) Магнезиев стеарат	2.5 mg
Б. Слой с удължено освобождаване
(ж) Нимесулид (микронизиран)	100.0 mg
(з) Лактоза	200.0 mg
(и) Хидроксипропилметилцелулоза К100 LV	23.0 mg
(й) Хидроксипропилметилцелулоза К4 MCR	100.0 mg

• · ··· · ·· ·· ·· · · ····· • · · · · ··· · • · · · ······· · · • · · · ···· • · · · · · ·· · · · ···· (к) Повидон К-30 (л) Магнезиев стеарат (м) Колоиден силициев двуокис (н) Натриев докузат

9.0 mg

4.5 mg

Метод:

Слой-1:

1. (а) и (б) се смесват и заедно се смилат при специални условия, улесняващи комплексообразуването при използване на толкова мелница за получаване на комплекса

2. Комплексът от етап 1 се смесва с (в) и се гранулира с разтвор на (г) във вода.

3. Гранулите се сушат при 40-50°С.

4. Определя се размерът на гранулите и се смисват с (д) и (е).

Слой-2:

1. (ж), (з), (и) и (й) се смесват. Гранулират с разтвор на (к) и (н).

2. Гранулите се сушат при 40-50°С.

3. Определя се размерът на гранулите и се смисват с (л) и (м).

4. Двата слоя се пресоват в двуслойни таблетки при използване на подходяща пресовъчна машина.

Пример 12: Микроадхезивни гранули с контролирано освобождаване

(а) Нимесулид (б) Хидрирано растително масло (в) Карбопол 974Р (г) Дибутилсебацинат

200 mg 45 mg 50 mg 10 mg

1. (б) се топи при 60°С и се гранулира с (а). Гранулите се пресяват през mesh по. 60 BSS.

2. (в) и (г) се диспергират в изопропилов алкохол.

3. Гранулите от етап 1 се покриват с разтвора от етап 2 в устройство с кипящ слой.

Получените гранули могат да бъдат въведени в таблетки, могат да бъдат напълнени в твърди желатинови/меки желатинови капсули или могат да служат за приготвяне на сиропи за възстановяване.

Пример 13: Гранули за задържане на стомашното изпразване (а) Нимесулид (б) Хидроксипропилметилцелулоза (в) Етилцелулоза (г) Триетилцитрат (д) Карбопол 934Р

200 mg mg mg

12.5 mg mg

1. (а) се гранулира c водна дисперсия на (б). Гранулите се изсушават и пресяват през mesh по. 60 BSS.

2. (в) се разтваря в изопропилов алкохол/дихлорметан и се прибавя (г).

3. Гранулите от етап 1 се покриват с разтвора от етап 2 в апарат с кипящ слой.

4. Върху покритите гранули от етап 3 в апарат с кипящ слой се нанася друго покритие с Карбопол 934Р.

Получените гранули могат да бъдат въведени в таблетки, могат да бъдат напълнени в твърди желатинови/меки желатинови капсули или могат да служат за приготвяне на сухи сиропи за възстановяване.

Пример 14: Гранули, залепващи за лигавицата (а) Нимесулид 200mg (б) Хитозан 40mg (в) Полиетиленгликол 40mg (г) Карбопол 934Р 50mg

1. (а) се гранулира с водна дисперсия на (б) при използване на (в) като пластификатор. Гранулите се пресяват през mesh по. 60 BSS.

2. (г) се диспергира в изопропилов алкохол/вода.

3. Гранулите се покриват с (г) в апарат с кипящ слой.

• · · • ·е • ·· • · ·· • · · · • · • е • ·

Пример 15: Суспензия с контролирано освобождаване (Сух прах за възстановяване) (а) Нимесулид гранули, както, например

12,13 или 14 еквивалента към Нимесулид (б) Сукроза (в) Ксантанова смола (г) Портокалова есенция (д) Лимонена киселина (е) Натриев цитраг

1. Сух прах за възстановяване се получава при смесване на (а) с (б),

200 mg

500 mg mg mg

12.5 mg mg (в), (г), (д) и (е).

2. Прахът може да се разтвори с вода до съдържание 25 mg Нимесулид на милилитьр.

Пример 16: Таблетки, залепващи за лигавицата (а) Нимесулид гранули, както, например

12,13 или 14 еквивалента към Нимесулид (б) Микрокристална целулоза (в) Натриев лаурилсулфат (г) Поливинилпиролидон (д) Магнезиев стеарат (е) Пречистен талк

След пресяване през mesh по. 30 (BSS), (а), (б), (в), (г), (д) и (е) се смесват. Пресоват се в таблетки.

200 mg

250 mg mg mg mg mg

Пример 17: Ефервесцентни таблетки, залепващи за лигавицата

200 mg (а) Нимесулид гранули, както, например

12,13 или 14 еквивалента към Нимесулид (б) Натриев бикарбонат (в) Полиетиленгликол 6000 (г) Магнезиев стеарат

400 mg mg mg • · · · · · · · · • · · · · · ····· • · · · · · е ·· • · · · · ···· ·· · · * · ··· ··· ··· ··· ·· · · · ···· (д) Пречистен талк10 mg

1. След пресяване през mesh по. 30 (BSS), (а), (б), (в), (г) и (д) се смесват.

2. Пресоват се в таблетки.

Пример 18: Перли, залепващи за лигавицата, за задържане на стомашното изпразване (а) Non-pareil перли 350mg (б) Нимесулид 200mg (б) Лактоза 30mg (в) Етилцелулоза 350mg (г) Диетилфталаг 5mg (д) Карбопол 934Р 50mg

1. Перлите се покриват с (б), (в) и (г) при използване на (д) като пластификатор.

2. (е) се диспергира в изопропилов алкохол/вода и натоварените с лекарство перли от етап 1 се покриват с горния разтвор в апарат с кипящ слой.

Пример 19: Стомашни микросфери за контролирано освобождаване на

Нимесулид, залепващи за лигавицата (а) Нимесулид 200 mg (б) Хитозан (Мол.м. 2,000,000)40 mg (в) Сорбитан моноолеат 0.5 mg (г) Течен парафин (лек)25 ml (д) Оцетна киселина1 ml (е) Пречистена вода15 ml (ж) Лецитин (аглугинин от пшеница) 2.25 mg (з) Глугараддвхид 0.1 ml (и) Толуен2 ml

1. (б) се разтваря в разтвор на (д) и (е).

2. (а) се разтваря в разтвор на (в) и (г).

3. При непрекъснато разбъркване от разтвора от етап 1 и дисперсията от етап 2 се получава емулсия.

* * · · · ···· ⁹⁹ ·· ··· · · ·· ⁹ * ···· · ·· * ⁹ · · ······· ·· ^{9 9} · е е ··· ⁹⁹⁹ ··· е · е ·· ····

4. Разтвор на (з) в (и) се прибавя към емулсията от етап 3. Разбъркването продължава 3 часа др получаване на микросфери.

5. Микросферите от етап 4 се филтруват, промиват се и се сушат.

6. Микросферите от етап 5 отново се суспендират във фосфатен буфер с pH 7.4 и се прибавя (ж). Инкубира се в продължение на една нощ.

7. Центрофугира се до разделяне на микросферите с лецитина от свободния лецитин.

Пример 20: Стомашни двуслойни таблетки за залепване към лигавицата

(а) Нимесулид (микронизиран) (б) Хидроксипропилметилцелулоза (в) Хидроксиетилцелулоза (г) Лактоза (д) Повидон (е) Магнезиев стеараг (ж) Поликарбофил (Търговско наименование: Noveon АА1) (з) Лактоза (и) Хидроксипропилметилцелулоза (й) Магнезиев стеарат (к) Изопропилов алкохол (л) Дихлорметан

200 mg mg mg

100 mg mg mg mg

150 mg mg

2.5 mg

q.s. Губи се в процеса q.s. Губи се в процеса

1. (а), (б), (в) и (г) се пресяват през сито с mesh по. 40 и се смесват.

2. (д) се разтваря в (к).

3. Сместа от етап 1 се гранулира с разтвора от етап 2 и гранулите се сушат.

4. Гранулите се пресяват през сито с mesh по. 20.

5. Гранулите от етап 4 се омазняват с (е).

6. Поотделно (ж) и (з) се се пресяват през сито с mesh по. 40 и се смесват.

7. (и) се разтваря в смес на (к) и (л).

8. Сместа от етап 6 се гранулира с разтвора от етап 7.

9. Гранулите се сушат и се пресяват през сито с mesh по. 20.

10. Гранулите от етап 9 се омазняват с (й).

11. Гранулите от етапи 5 и 10 се пресоват в двуслойни таблетки.

Пример 21: Хидродинамично балансирана система (а) Нимесулид (микронизиран) 200 mg (б) Карбомер 934Р 25 mg (Търговско наименование: Карбопол934Р)

(в) Хидроксипропилцелулоза (г) Ксантанова смола (д) Натриев алгинат (е) Натриев бикарбонат (ж) Лактоза (з) Повидон (и) Магнезиев стеарат (й) Колоиден силициев двуокис (к) Талк (л) Изопропилов алкохол mg mg mg

100 mg

100 mg mg mg

2.5 mg

q.s. Губи се в процеса

1. (a), (6), (в), (г), (д), (е) и (ж) се пресяват през сито с mesh по. 40 и се смесват.

2. (з) се разтваря в (л) и сместа от етап 1 се гранулира.

3. Гранулите се сушат и се пресяват през сито с mesh по. 20.

4. Омазняват се с (и), (й) и (к) и се пресоват в таблетки.

Поимео 22: Залепващи за лигавицата таблетки с действие в червата (а) Нимесулид (микронизиран) (б) Лактоза (в) Хидроксипропилцелулоза (г) Поликарбофил (Търговско наименование: Noveon АА1) (д) Повидон/Винилацетагвн съполимер (е) Магнезиев стеарат (ж) Талк (з) Съполимер на метакриловата киселина (Търговско наименование: Eudragit L100) (и) Триетилцитрат (й)Талк (к) Оцветител хинолиново жълто (л) Изопропилов алкохол (м) Дихлорметан

200 mg

100 mg mg mg mg mg mg mg mg mg

1.5 mg

q.s. Губи се в процеса q.s. Губи се в процеса • · · · е«· ·· • · ·· · · ····· * · ····· · · * · · · ······« » · • * · · ···· ··· ♦·· ·· · ·· ····

Сърцевина на таблетките

2. (д) се разтваря в (л) и сместа от етап 1 се гранулира.

4. Омазнявет се с (е) и (ж) и се пресоват в таблетки.

Цялостно покритие

1. (з) и (и) се разтварят в смес на (л) и (м).

2. (й) и (к) се диспергират в разтвора от етап 1.

3. Таблетките се покриват с разтвора от етап 2 докато се получи цялостно покритие.

Пример 23: Таблетки с контролирано освобождаване (а) Нимесулид (микронизиран) (б) Лактоза (в) Полиетиленоксид (г) Поливинилов алкохол (Мол.м. 1,400,00) (д) Поливинилацетат (е) Изопропилов алкохол (ж) Магнезиев стеарат (з) Колоиден силициев двуокис

200 mg

100 mg mg mg mg

q.s. Губи се в процеса 5 mg

2.5 mg

1. (а), (б), (в) и (r) се пресяват през сито с mesh по. 30 (BSS) и се смесват.

2. (д) се разтваря в (е) и сместа от етап 1 се гранулира.

3. Гранулите се сушат и се пресяват през сито с mesh по. 20 (BSS).

4. Омазнявет се с (ж) и (з) и се пресоват в таблетки.

Claims

1. фармацевтичен състав с контролирано освобождаване на база Нимесулид характеризиращ се с това, че включва Нимесулид като активно лекарство до 99% тегл.Легл. спрямо състава, едно или повече вещества с контролирано освобождаване от 0.1% до 99% тегл./тегл. спрямо състава и фармацевтични ексципиенти от 0% до 90% тегл.Легл. спрямо състава.

2. фармацевтичен състав с контролирано освобождаване на база Нимесулид съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва Нимесулид като активно лекарство от 20% до 70% тегл./тегл. спрямо състава, едно или повече вещества за задържане от 5% до 65% тегл.Легл. спрямо състава и фармацевтични ексципиенти от 10% до 70% тегл./тегл. спрямо състава.

3. фармацевтичен състав с контролирано освобождаване на база Нимесулид съгласно претенции 1 и 2, характеризиращ се с това, че няма загуба на бионаличност в сравнение със състава, който се освобождава веднага

4. фармацевтичен състав с контролирано освобождаване на база Нимесулид съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че веществата за задържане се подбират от групата, включваща целулоза и производни на целулозата, восъци, карбомери, полиалкиленови полиоли, поликарбофили, производни на метакриловата киселина, желатини, смоли, полиетиленови оксиди.

5. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва още и модификатори с освобождаване, подбрани от групата, състояща се от омокрящи вещества, солюбилизатори, повърхностно-активни вещества, пластификатори, порообразуватели, вещества, регулиращи pH и тоничността.

6. фармацевтичен състав с контролирано освобождаване, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че представлява система за задържане в стомаха, при която времето на пребиваване на лекарството в стомаха, дуоденума, йеюнума и илеума се удължава.

7. Състав, съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че задържането на Нимесулид в стомаха се постига посредством залепване за лигавицата, флотация и/или понижаване на стомашно-чревния мотилитет.

8. Състав, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че залепването за лигавицата се постига посредством третиране на Нимесулида с полимери, които имат афинитет към стомашно-чревната лигавица, като поликарбофили, карбомери, алгинати, целулоза и производни на целулозата, хитозан, смоли и лецитини.

9. Състав, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че флотация се постига посредством прибавяне към състава на газ-генериращи вещества, включващи натриев бикарбонат, натриев карбонат, калциев карбонат и калиев карбонат самостоятелно или в комбинация с киселинни вещества като солна киселина, лимонена киселина, фумарова киселина, ябълчна киселина, малеинова киселина, аскорбинова киселина и винена киселина

10. Състав, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че стомашно-чревният мотилитет се понижава с помощта на вещества, съдържащи мазнини, мастни киселини и продукти на трансестврификация на мазнини и мастни киселини с полиоли.

11. Метод за получаване на състави с контролирано освобождаване на база Нимесулид, характеризиращ се с това, че включва смесване, при конвенционални условия на температура и налягане, на Нимесулид като активно лекарство до 99% тегл./тегл. спрямо състава, едно или повече вещества с контролирано освобождаване от 0.1% до 99% тегд/тегл. спрямо • · · · · · ··· • · ·· ····»·· ·· • · · · · е ·е ······ ее · ······ състава и фармацевтични ексципиенти от 0% до 90% тегл./тегл. спрямо състава.

12. фармацевтичен състав с контролирано освобождаване на база Нимесулид, характеризиращ се с това, че е описан в настоящото изобретение и приложените примери.

13. Метод за получаване на състави с контролирано освобождаване на база Нимесулид, характеризирай се с това, че е описан в настоящото изобретение и приложените примери.