PT1218889E

PT1218889E - Composições de libertação controlada compreendendo nimesulida

Info

Publication number: PT1218889E
Application number: PT00992052T
Authority: PT
Inventors: Amarjit Singh; Rajesh Jain
Original assignee: Panacea Biotec Ltd
Priority date: 1999-09-28
Filing date: 2000-09-27
Publication date: 2010-03-08
Also published as: RS50303B; ZA200202411B; NO20021540D0; PL358369A1; KR100621281B1; IL148864A0; US20080160082A1; YU23402A; KR20020097138A; US20070128276A1; DE60043447D1; DK1218889T3; CZ20021076A3; JP2007217436A; CN1399543A; CN101804041A; UA80667C2; CA2385890A1; NZ518052A; BG106605A

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA COMPREENDENDO NIMESULIDA" A presente invenção refere-se a uma composição de libertação controlada de Nimesulida. A composição refere-se a formas de dosagem de uma vez por dia que são muito úteis no tratamento de doenças crónicas, tais como artrite.

ANTECEDENTES TÉCNICOS DA INVENÇÃO

Nimesulida é um fármaco não esteróide anti-inflamatório (NSAID) que também possui propriedades antipiréticas e analgésicas. 0 composto é fracamente acídico (pKa =6,5) e difere de outros NSAID na medida em que a sua estrutura quimica contém uma unidade sulfonanilida como o grupo acidico. (fig. 1) (Magni E, Nimesulide an overview, Drug Invest 1991; 3 Supl. 2: 1-3) .

H S02 CH3

no2

Fig. 1 1

Os efeitos terapêuticos de NSAID são, em grande medida, o resultado da sua capacidade para inibir a síntese da prostaglandina através da inibição de ciclooxigenase. Infelizmente, este efeito é também responsável pela inibição de prostaglandinas gastroprotectoras, que conduzem a intolerância gastrointestinal.

In vitro, a Nimesulida é um inibidor relativamente fraco da síntese da prostaglandina e parece exercer os seus efeitos através de uma variedade de mecanismos. (Magni E. The effect of nimesulide on prostanoid formation. Drugs 1993; 46 Supl. 1: 10-4). Na verdade, o mecanismo de acção deste fármaco é mais complexo do que se pensava anteriormente e pode envolver interferência com a produção/acção de outros mediadores para além das prostaglandinas, tais como enzimas, derivados tóxicos do oxigénio, citoquinas, factor de activação de plaquetas (PAF) e histamina.

As actividades anti-inflamatória, analgésica e antipirética de Nimesulida, um fármaco não esteróide anti-inflamatório (NSAID) da classe da sulfonanilida, foram demonstradas em vários modelos experimentais e em numerosos ensaios clínicos. A Nimesulida exibiu potência semelhante, ou superior, à da indometacina, diclofenac, piroxicam e ibuprofeno em modelos animais convencionais de inflamação, tais como edema da pata de rato induzido por carrageno e inflamação, eritema induzido por luz ultravioleta em cobaios e artrite adjuvante em ratos. A potência analgésica em nimesulida foi semelhante à de ibuprofeno e inferior à de indometacina num teste de contorção a ácido acético em ratos, e testes de contorção a ácido acético e acetilcolina em murganhos. A Nimesulida apresentou uma potência antipirética superior a indometacina, ibuprofeno, aspirina e 2 paracetamol (acetaminofeno) em ratos com febre induzida por leveduras. A Nimesulida é um inibidor relativamente fraco da síntese de prostaglandina in vitro e parece exercer os seus efeitos através de uma variedade de mecanismos incluindo eliminação de radicais livres, efeitos na libertação da histamina, a via da mieloperoxidase de neutrófilos, actividade de bradiquinina, factor α da necrose tumoral, degradação da cartilagem, síntese da metaloprotease, inibição da fosfodiesterase de tipo IV, agregação das plaquetas e síntese do factor de activação das plaquetas. Estudos animais sugeriram que a Nimesulida é menos ulcerogénica que a aspirina, indometacina, naproxeno, piroxicam e ibuprofeno. A Nimesulida parece ter pouco efeito na síntese da prostaglandina renal em ratos.

Após administração oral de 50 até 200 mg de nimesulida a voluntários adultos saudáveis, são alcançados picos de concentração no soro de 1,98 até 9,85 mg/L num espaço de 1,22 até 3,17 horas. Comparado com os valores obtidos com a administração oral do fármaco, os picos de concentração no soro são ligeiramente inferiores (2,14 até 2,32 mg/L) e são alcançados mais lentamente (3 até 4,58 h) após administração rectal de 100 e 200 mg de nimesulida. A absorção oral do fármaco é quase completa e a concomitante administração de alimento pode diminuir a taxa, mas não a extensão de absorção de nimesulida. O fármaco liga-se extensivamente (99%) às proteínas do plasma e possui um volume aparente de distribuição estimado de 0,19 até 0,35 L/kg após a administração oral

Em crianças, a suspensão, grânulos e supositórios de nimesulida são mais eficazes do que placebo e são, pelo menos, 3 tão eficazes como paracetamol, diclofenac, naproxeno, acetilsilicato de lisina, ácido mefenâmico, cetoprofeno e dipirona na redução da dor, inflamação e febre associados a infecção do tracto respiratório, dor pós-operatória e lesão músculo-esquelética. A Nimesulida foi bem tolerada tanto por jovens como por adultos mais velhos e crianças em 2 grandes rastreios de monitorização pós-lançamento no mercado. Como com outros NSAID, os efeitos adversos mais comuns são distúrbios gastrointestinais (epigastralgia, azia, náusea, diarreia e vómitos; 5,1 até 8,5% dos doentes), reacções dermatológicas (irritação, prurido; 0,2 a 0,6%) e efeitos no sistema nervoso central (tontura, sonolência, dor de cabeça; 0,3 até 0,4%). As taxas de remoção associadas a intervalos de tratamento com nimesulida de curto termo (até 30 dias) desde 1,1 até 2,2% em doentes adultos, idosos e pediátricos.

Os dados disponíveis indicam que a tolerância gastrointestinal de nimesulida em adultos e crianças é semelhante à de outros NSAID. A taxa de irritação gastroduodenal com nimesulida verificada por endoscopia parece ser semelhante à do placebo e diclofenac e inferior à de indometacina. O fármaco é bem tolerado pela maioria dos doentes intolerantes a aspirina e/ou outros NSAID e por doentes com asma.

As pesquisas na literatura demonstram que diferentes formas de dosagem reportadas para nimesulida são comprimidos, grânulos, supositórios e suspensão (Drugs 48 (3): 431-454, 1994) e recentemente o nosso grupo patenteou formulações de injecção transdérmica (Pat. US N° 5688829) e intramuscular (Pat. US N° 5716609) e uma formulação de nimesulida/cetirizina incluindo os seus comprimidos de bicamada (Pedido de Pat. Canadiana N°. 2253061). As formas de dosagem reportadas têm que ser 4 administradas duas vezes por dia com base na semi-vida biológica de nimesulida. A dosagem oral/rectal normal de nimesulida em adultos é de 100 até 200 mg duas vezes por dia, oralmente. Para o tratamento de doenças crónicas como a artrite, o regime de dosagem de duas vezes por dia é difícil de cumprir.

Uma abordagem para melhorar o possível não cumprimento do regime é desenvolver a forma de dosagem de libertação controlada para nimesulida. É esperado que a forma de dosagem de uma vez por dia aumente significativamente a dosagem conveniente e o cumprimento por parte do doente. Todavia, a forma de dosagem de libertação controlada de uma vez por dia de nimesulida não foi relatada até à data. São conhecidas composições de libertação controlada para utilização oral na forma de comprimidos monolíticos de tipo matriz, drageias, cápsulas e comprimidos revestidos. Contudo, são conhecidos fármacos fracamente solúveis como nimesulida para produzir libertação errática e variável em condições in vivo dessas formas de dosagem.

Uma abordagem para formular formas de dosagem de libertação modificada de NSAID é descrita na Pub. PCT N° W09912524, na qual é descrita uma forma de dosagem unitária compreendendo duas fracções (i) uma primeira fracção de libertação rápida e (ii) uma segunda fracção contendo unidades múltiplas de libertação retardada revestidas. Contudo, essas formas de dosagem possuindo fracções diferentes e unidades múltiplas revestidas são difíceis de preparar e muito dispendiosas. Além disso, a compressão dessas unidades múltiplas revestidas em comprimidos provoca a fractura da camada de revestimento, provocando assim perda de reprodutibilidade. 5

Na Pat. U.S. N° 5788987, Busetti et al. descreve uma forma de dosagem de libertação controlada durante um tempo específico. Essas formas de dosagem são concebidas para proporcionar libertação retardada do ingrediente activo em vez de libertação prolongada. Essas formulações não são adequadas para a gestão da doença durante um dia inteiro. A Patente Espanhola N° ES2129010 de Oscar Gold descreve o método de fabrico de grânulos possuindo acção prolongada. 0 método reivindicado requer a micronização do ingrediente activo com o desintegrante, revestimento por aspersão de grânulos neutros com mistura desintegrante de fármacos micronizados, seguido por revestimento por aspersão com solução de polímero, que é um processo inconveniente.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO À custa de considerável esforço intelectual e experimentação cuidadosa, a requerente verificou que a nimesulida pode ser formulada numa forma de dosagem oral de libertação controlada uma vez por dia.

Essas formas de dosagem proporcionam libertação prolongada de nimesulida in vivo quando administradas uma vez por dia com biodisponibilidade reprodutível. Além disso, a libertação dessas formas de dosagem não é afectada por variações de pH no sistema gastrointestinal. A composição de acordo com a presente invenção compreende uma composição farmacêutica de Nimesulida de libertação controlada que compreende nimesulida como um fármaco activo 6 desde 5% até 95% p/p da composição, um ou mais materiais de libertação sustentada desde 2% até 95% p/p da composição e excipientes farmacêuticos desde 0% até 90% p/p da composição, na forma de um comprimido de bicamada com uma primeira camada que produz libertação rápida do fármaco, e uma segunda camada que produz libertação prolongada do fármaco.

De um modo preferido, a composição de acordo com a presente invenção compreende nimesulida como um fármaco activo desde 20% até 70% p/p da composição, um ou mais materiais sustentáveis desde 5% até 65% p/p da composição e excipientes farmacêuticos desde 10% até 70% p/p da composição.

De um modo mais preferido, a composição de acordo com a presente invenção compreende nimesulida como um fármaco activo desde 40% até 60% p/p da composição, um ou mais materiais sustentáveis desde 8% até 20% p/p da composição e excipientes farmacêuticos desde 30% até 60% p/p da composição.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção é divulgada uma composição de libertação controlada de Nimesulida. A composição de acordo com a presente invenção compreende uma composição farmacêutica de libertação controlada de Nimesulida que compreende nimesulida como um fármaco activo desde 5% até 95% p/p da composição, um ou mais materiais sustentáveis desde 2% até 95% p/p da composição e excipientes farmacêuticos desde 0% até 90% p/p da composição. Noutro aspecto, essas composições contêm nimesulida na forma 7 micronizada possuindo tamanho médio de partícula menor do que 5 mícrones.

De um modo preferido, a composição de acordo com a presente invenção compreende nimesulida como um fármaco activo de 20% a 70% p/p da composição, um ou mais materiais sustentáveis de 5% a 65% p/p da composição e excipientes farmacêuticos de 10% a 70% p/p da composição.

De um modo mais preferido, a composição de acordo com a presente invenção compreende nimesulida como um fármaco activo de 40% a 60% p/p da composição, um ou mais materiais sustentáveis de 8% a 20% p/p da composição e excipientes farmacêuticos de 30% a 60% p/p da composição.

Numa forma de realização preferida da invenção, a composição consiste em comprimidos de bicamada em que o agente activo pode estar presente em uma ou mais camadas. Os comprimidos de bicamada podem ser revestidos ou não revestidos. O revestimento pode ser semi-permeável do tipo membrana. Além disso, o revestimento semi-permeável pode ter um orifício que o atravessa no lado da camada de fármaco para proporcionar a passagem para a libertação constante do fármaco.

Noutro aspecto da invenção, o revestimento pode ser do tipo microporoso através do qual a libertação do fármaco ocorre a uma taxa constante. A primeira camada de libertação compreende materiais, como desintegrantes, adaptadores, excipientes rapidamente solúveis/dispersáveis e agentes humidificantes. A segunda camada 8 de libertação prolongada compreende polímeros de sustentação, ligantes, agentes de humidificação e de enchimento.

Os polímeros de sustentação são, de um modo preferido, hidrofílicos na natureza e estão presentes numa mistura de polímeros de hidratação rápida e lenta.

Os materiais de sustentação são seleccionados do grupo compreendendo celulose e derivados de celulose, ceras, carbómeros, polióis de polialquileno, policarbofilos, derivados de ácido de metacrilato, gelatinas, gomas, óxidos de polietileno.

Os materiais de sustentação compreendem materiais que são não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser naturais, semi-sintéticos, sintéticos ou modificados pelo homem. Materiais adequados incluem celulose e derivados de celulose como celulose microcristalina, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, acetoftalato de celulose, acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, propionato de acetato de celulose, trimelitato de acetato de celulose, éteres de carboximetilcelulose e seus sais, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose.

Polietileno; Poliquatérnio-1; Acetato de polivinilo (homopolimero) ; Acetoftalato de polivinilo; Alginato de propilenoglicol; copolimero de Polivinilmetacrilato/anidrido maleico (PVM/MA); éster de poliglicol de polivinilpirrolidona (PVP)/dimeticonilacrilato/policarbamilo; copolimero de PVP/metacrilato de dimetilaminoetilo; éster de poliglicol de PVP/dimetilaminoetilo metacrilato/policarbamilo; éster de 9 poliglicol de PVP/policarbamilo; copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo (PVPNA)

Lanolina e derivados de lanolina, monoestearato de glicerilo, ácido esteárico, parafinas, cera de abelha, cera de carnaúba, Tribe-henina. Polióis de polialquileno como polietilenoglicóis. Gelatina e derivados de gelatina. Alginatos, Carbómeros, Policarbófilos. Copolimeros de ácido metacrilico. Carragenanos, pectinas, quitosanos, ciclodextrinas, lecitinas.

Gomas naturais e sintéticas contendo galactomananos como goma de xantano, tragacanto, acácia, agar, goma de guar, etc.

Excipientes farmacêuticos como utilizados na composição são seleccionados do grupo de excipientes geralmente utilizados por especialistas na técnica, e. g., agentes de enchimento, espessamento, corantes, estabilizadores, conservantes, lubrificantes, deslizantes, agentes quelantes e semelhantes.

De um modo preferido, a composição também compreende modificadores de libertação. Esses modificadores de libertação são seleccionados dos grupos que compreendem agentes humidificantes, solubilizadores, tensioactivos, plasticizantes, solventes, formadores de poros, modificadores de pH agentes de ajuste de tonicidade.

Exemplos adequados desses ingredientes incluem:

Produtos de reacção de óleos vegetais naturais e hidrogenados e etilenoglicol, e. g., polioxietileno glicolado natural ou óleo de ricino hidrogenado, tais como aqueles disponíveis com o nome comercial Cremophor. 10

Outros produtos adequados incluem ésteres de ácido gordo de polioxietileno e sorbitano, e. g., do tipo disponível com o nome comercial TWEEN. Ésteres de ácido gordo de polioxietileno, e. g., MYRJ e CETIOL HE.

Copolímeros de polioxietileno e polioxipropileno, e. g., PLURONIC e

Copolímeros de bloco de polioxietileno e polioxipropileno, e. g., POLOXAMER.

Dioctilsódiossulfossuccinato, laurilsulfato de sódio. Ésteres de mono e di ácidos gordos de propilenoglicol, e. g., MIGLYOL 840.

Sais biliares, e. g., Sais de metais alcalinos, e. g., taurocolato de sódio.

Polietilenoglicóis, propilenoglicol, triacetina, diacetina, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, óleo de rícino, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo.

Cloreto de sódio, cloreto de potássio, lactose, manitol, sacarose, sorbitol.

Hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, citrato de sódio, ácido cítrico, ácido clorídrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico. 11 0 cálculo da dose de nimesulida para dosagem de libertação controlada de uma vez por dia foi realizado com base nos seus parâmetros farmacocinéticos utilizando a seguinte equação:

Dose = Cp x Vd x Kei x T CP = Concentração eficaz no plasma, 3,0 mg/L Vd = Volume de distribuição aparente, 15,6 L Kei = Constante da taxa de eliminação, 0,166 h”1 T = Duração de acção desejada, 24 h

Com base na equação acima, a dose foi calculada para ser 207,0 mg. As composições da presente invenção possuem outra vantagem adicional que é a de a forma de dosagem de uma vez por dia de Nimesulida poder ser combinada com outro fármaco de actuação longa adequado, para ter uma actividade sinergistica. O outro fármaco pode estar presente numa forma de libertação não controlada. Esses fármacos podem ser seleccionados das seguintes categorias: (i) Anti-histaminicos, e. g., Dicloridrato de Cetirizina. (ii) Antiespasmódicos, e. g., Cloridrato de Pitofenona, Bromidrato de Hioscina. (iii) Antiasmáticos, e. g., Cetotifeno, Salbutamol.

Os exemplos seguintes incluem tanto exemplos de referência que apresentam composições de libertação controlada de nimesulida em geral (Exemplos 1-9) e uma forma de realização ilustrativa da invenção (Exemplo 10) que é meramente exemplificativo. 12

Exemplo 1 Tipo de comprimido de matriz de libertação controlada i) Nimesulida (micronizada) - 200 mg ii) Lactose - 73 mg iii) Hidroxipropilmetilcelulose - 70 mg iv) Estearato de Magnésio - 3,5 mg V) Talco Purificado - 3,5 mg

Misturar (i), (ii), (iii), (iv) e (v) após separação através de malha n° 30 (BSS). Comprimir em comprimidos.

Os resultados do Perfil de Libertação de Dissolução de Comprimidos de Nimesulida CR com base no exemplo 1 são apresentados abaixo:

Tabela 1

Tempo Média DP 30 mins. 4,2 ± 1,36 1 h 7,9 ± 1,02 2 h 16,4 ± 1, 74 3 h 25.8 ± 1,28 4 h 34,2 ± 1, 71 6 h 50, 8 ± 2, 44 8 h 65, 9 ± 1,86 10 h 74, 9 ± 0,97 12 h 85, 8 ± 2,34 14 h 93,5 ± 2,49 16 h 96,7 ± 2,16 18 h 97,1 ± 1,08 19 h 98, 8 ± 1,32 13 0 perfil de dissolução, como apresentado na tabela 1 do comprimido de libertação sustentada de nimesulida não deve ser encarado como limitante do âmbito da invenção. Podem ser possíveis variações ao perfil de dissolução, dependendo das necessidades de dosagem sem desviar do espirito da invenção.

Exemplo 2 Tipo de comprimido de difusão de membrana de libertação controlada prolongada (i) Nimesulida (micronizada) - 200 mg (ii) Celulose microcristalina - 60 mg (iii) Lactose - 60 mg (iv) Amido de Milho - 10 mg (v) Talco Purificado - 3,5 mg (vi) Etilcelulose (Como Dispersão Aquosa) - 10 mg (vii) Polietilenoglicol - 3,5 mg

Misturar (i), (ii) e (iii) e granular com pasta de amido e secar os grânulos. Separar através de malha n° 22 (BSS). Lubrificar com Talco. Comprimir em comprimidos. Revestir os comprimidos com Etilcelulose utilizando Polietilenoglicol como um formador de canais. 14

Exemplo 3 Tipo de esfera de libertação sustida i) Esferas Não Semelhantes - 34 7 mg ii) Nimesulida 200 mg iii) Manitol - 30 mg iv) Lactose - 30 mg V) Polivinil Pirrolidona - 20 mg vi) Talco Purificado 15 mg vii) Etilcelulose - 7 mg viii) Ftalato de Dietilo 1, 4 mg

Revestir as esferas não semelhantes com a mistura de (ii), (iii) e (iv) utilizando (v) como um ligando num revestidor convencional ou de leito fluidizado. 0 talco pode ser aspergido sobre as esferas. 0 revestimento final é proporcionado com Etilcelulose utilizando (viii) como plastificante.

Exemplo 4 Tipo de dispositivo de libertação constante controlada osmoticamente

Camada superior (i) Nimesulida (micronizada) - 200 mg (ii) Hidróxido de Sódio - 15 mg (iii) Lactose - 34 mg (iv) Cloreto de Sódio - 30 mg (v) Polivinilpirrolidona - 6 mg (vi) Óxido de Polietileno - 1,5 mg Camada Inferior (vii) Óxido de Polietileno - 22 mg (viii) Hidroxipropilmetilcelulose - 1,8 mg 15 20 mg q.s (Perdido no processamento) 30 mg 1 mg q.s (Perdido no processamento) q.s (Perdido no processamento) (ix) Cloreto de Sódio (x) Diclorometano

Revestimento Semi-permeável (xi) Acetato de celulose (xii) Triacetina (xiii) Acetona (xiv) Água

Misturar em pó fino (i), (ii), (iii), (iv) e (vi). Granular com solução aquosa de (v) . Granular a mistura de (vii) e (ix) com dispersão de (viii) em (x) . Comprimir os dois granulados em comprimidos de bicamada e revestir com a dispersão de (xii) e (xiii) em acetona aquosa. Finalmente, perfurar um buraco na camada do fármaco (Camada superior) através da qual o fármaco é libertado de um modo controlado devido à pressão osmótica.

Os resultados do Perfil de Libertação de Dissolução de Comprimidos de Nimesulida CR com base no exemplo 4 são apresentados abaixo: 16

Tabela 2

Tempo Média DP 2 horas 5,16 + 0,53 4 horas 16,75 + 1,68 6 horas 34,90 + 2,26 8 horas 45, 75 + 2,26 10 horas 56,00 + 4,36 12 horas 67, 85 + 4,40 14 horas 79,16 + 5,03 14 horas 90,25 + 3,68 18 horas 101,16 + 3,53

Exemplo 5 Tipo de cápsula revestida (i) Nimesulida (micronizada) 2 0 0 mg (ii) Celulose Microcristalina 8 8, 4 mg (iii) Lactose 70 mg (iv) Polivinilpirrolidona 7 mg (V) Estearato de Magnésio 3,9 mg (Vi) Etilcelulose 20 mg (vii) Polietilenoglicol 0, 7 mg (viii) Álcool:Diclorometano (1:2) q.s (perdido no processamento) (ix) Cápsula de Gelatina Vazia (Tamanho '1')

Misturar (i), (ii), (iii), (iv) e (v) e encher a cápsula de gelatina vazia de tamanho '1'. Revestir as cápsulas com dispersão de (vi) e (vii) em (viii). 17

Exemplo 6 Tipo de libertação retardada dependente de pH (i) Nimesulida (micronizada) - 100 mg (ii) Celulose Microcristalina - 150 mg (iii) Lactose - 76 mg (iv) Óleo de Rícino Hidrogenado com Polioxil 40 7 mg (V) Polivinilpirrolidona - 10 mg (Vi) Estearato de Magnésio - 3, 5 mg (Vii) Talco Purificado - 3,5 mg (viii) Acetoftalato de Celulose - 28 mg (ix) Ftalato de Dietilo - 2 mg (X) Água q.s Perdida no processamento) (xi) Álcool:Diclorometano (1:2) - q.s (perdido no processamento)

Granular a mistura de (i), (ii) e (iii) com solução de (iv) e (v) em água. Misturar os grânulos com (vi) e (vii) . Comprimir em comprimidos. Revestir com a dispersão de (viii) e (ix) em (xi)

Exemplo 7 Tipo de esfera de libertação programada no tempo i) Nimesulida (micronizada) 100 mg 100 mg 100 mg ii) Celulose Microcristalina 200 mg 200 mg 200 mg iii) Lactose 5 0 mg 42 mg 35 mg iv) Polivinilpirrolidona 10 mg 10 mg 10 mg V) Água q.s. q.s. q.s • Vi) Copolímero de Amónio Metacrilato Tipo B 10 mg 18 mg 25 mg (Eudragit RS) 18 (vii) Diacetina (viii) Água: Acetona (1:9) 0,5 mg q. s. 0,5 mg q. s. 0,5 mg q. s.

Processo:

Nesta composição são preparados 3 tipos de esferas que são revestidas com quantidades diferentes de (vi) para produzir um perfil programada no tempo, do fármaco. As esferas são preparadas misturando e esferonizando (i), (ii) e (iii) utilizando solução aquosa de (iv). As esferas secas são revestidas com dispersão de (vi) e (vii) em (viii) . As 3 esferas diferentes são misturadas em conjunto numa taxa fixa para obter o perfil de libertação necessário.

Exemplo 8 Sistema de libertação constante controlada osmoticamente

Camada activa (i) Nimesulida (micronizada) - 200, 0 mg (ii) Óxido de Polietileno - 116,5 mg (iii) Hidroxipropilmetilcelulose - 10, 0 mg (iv) Cloreto de sódio - 10, 0 mg (V) Estearato de magnésio - 2, 5 mg Camada de pressão (vi) Óxido de Polietileno - 140, 0 mg (vii) Cloreto de sódio - 50, 0 mg (viii) Hidroxipropilmetilcelulose - 9,5 mg (ix) Estearato de magnésio - 0, 5 mg (X) Vermelho de óxido de ferro - 1,0 mg 19

Revestimento funcional (xi) Acetato de celulose (xii) Polietilenoglicol (xiii) Acetona 45,0 mg 5,0 mg

Perdido no processamento

Revestimento não funcional (xiv) Dióxido de titânio (xv) Hidroxipropilmetilcelulose (xvi) Talco purificado (xvii) Polietilenoglicol - 400 (xviii) Álcool isopropilico 2.0 mg 6.0 mg 2.0 mg - 2,0 mg Perdido no (xix) Diclorometano processamento Perdido no processamento

Processo: Misturar (i), (ii), (iii), (iv) e (v) num misturador de cone duplo. Separadamente, misturar (vi), (vii), (viii) (ix) e (x). Comprimir num comprimido de bicamada utilizando uma máquina de compressão adequada. Revestir os comprimidos com a dispersão de (xi) e (xii) em (xiii) . Os comprimidos são além disso revestidos com a dispersão de (xiv), (xv), (xvi), (xvii) em mistura de (xviii) e (xix).

Exemplo 9: Comprimidos de bicamada possuindo uma camada de libertação rápida e uma camada de libertação prolongada

Camada de libertação rápida (i) Nimesulida (micronizada) - 100,0 mg (ii) Lactose - 151,5 mg 20

Amido .111 iv) Dióxido de Silicio Coloidal V) Povidona K-30 vi) Docusato de sódio vii) Polisorbato 80 viii) Estearato de Magnésio ix) Croscarmelose der Sódio X) Água - 37,6 mg 11.0 mg 8.5 mg 6,8 mg 1,0 g 1.6 mg 22.0 mg Perdido no processamento

Camada de Libertação Prolongada (xi) Nimesulida (micronizada) - 100, 0 mg (xii) Lactose - 200, 0 mg (xiii) Hidroxipropilmetilcelulose - 23, 0 mg K100LV (xiv) Hidroxipropilmetilcelulose - 100, 0 mg K4MCR (XV) Povidona K-30 - 9, 0 mg (xvi) Docusato de Sódio - 4,5 mg (xvii) Estearato de Magnésio - 4,5 mg (xviii) Dióxido de Silicio - 4,5 mg Coloidal (xix) Sulfato de Lauril de Sódio - 4,5 mg (XX) Álcool Isopropilico - Perdido no processamento

Processo:

Mistura 1.: Misturar (i), (ii), (iii) e (iv) e granular com solução de (v) e (vi) em (x) . Secar os grânulos e misturar com (vii), (viii) e (ix). 21

Mistura 2: Misturar (xi), (xii), (xiii) e (xiv) e granular com solução de ((xv) e (xvi) em (xx). Secar os grânulos e misturar com (xvii), (xviii) e (xix). Comprimir nos comprimidos de bicamada utilizando uma máquina de compressão adequada.

Exemplo 10 : Comprimidos de bicamada possuindo uma camada de libertação rápida contendo fármaco na forma complexada e uma camada de libertação prolongada A. Camada de Libertação Rápida i) Nimesulida (micronizada) - 100,0 mg ii) b-ciclodextrina - 400,0 mg iii) Amido - 70,0 mg iv) Povidona K-30 - 7,5 mg V) Croscarmelose de sódio - 20,0 mg vi) Estearato de Magnésio - 2, 5 mg B. Camada de Libertação Prolongada vii) Nimesulida (micronizada) - 100,0 mg viii) Lactose - 200, 0 mg ix) Hidroxipropilmetilcelulose K100LV - 23,0 mg X) Hidroxipropilmetilcelulose K4MCR - 100,0 mg Xi) Povidona K-30 - 9,0 mg xii) Estearato de Magnésio - 4,5 mg xiii) Dióxido de Silicio Coloidal - 4.5 mg xiv) Docusato de Sódio - 4.5 mg 22

Processo:

Camada - I 1. Misturar (i) e (ii), co-moído sob condições especificas que favorecem a complexação utilizando moinho de esferas para preparar um complexo. 2. Misturar o complexo do passo 1 com (iii) e granular com uma solução de (iv) em água. 3. Secar os grânulos a 40 0 - 50 °C.

4. Dimensionar os grânulos & misturar com (v) e (vi) Camada - II 1. Misturar (vii), (viii), (ix) e (x). Granular com uma solução de (xi) e (xiv). 2. Secar os grânulos a 40 0 - 50 °C. 3. Dimensionar os grânulos & misturar com (xii) e (xiii). 4. Comprimir as duas cadeias nos comprimidos em bicamada utilizando uma máquina de compressão adequada.

Lisboa, 26 de Fevereiro de 2010 23

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica de libertação controlada comprimida de nimesulida que compreende nimesulida como um fármaco activo de 5% a 95% p/p da composição, um ou mais materiais sustentáveis de 2% a 95% p/p da composição e excipientes farmacêuticos de 0% a 90% p/p da composição, na forma de comprimido de bicamada com uma primeira camada que produz a libertação rápida do fármaco e uma segunda camada que produz libertação prolongada do fármaco.
2. Composição farmacêutica de nimesulida de libertação controlada como reivindicado na reivindicação 1 que compreende nimesulida como um fármaco activo de 20% a 70% p/p da composição, um ou mais materiais sustentáveis de 5% a 65% p/p da composição e excipientes farmacêuticos de 10% a 70% p/p da composição.
3. Composição farmacêutica de nimesulida de libertação controlada como reivindicado na reivindicação 1, que compreende nimesulida como um fármaco activo de 40% a 60% p/p da composição, um ou mais materiais sustentáveis de 8% a 20% p/p da composição e excipientes farmacêuticos de 30% a 60% p/p da composição.
4. Composição farmacêutica de nimesulida de libertação controlada como reivindicado nas reivindicações 1 a 3, em que os materiais sustentáveis são seleccionados do grupo compreendendo celulose e derivados de celulose, ceras, carbómeros, polialquilenopolióis, policarbofilos, derivados 1 de ácido metacrilico, gelatinas, gomas e óxidos de polietileno.
5. Composição como reivindicado nas reivindicações 1 a 4 que compreende ainda modificadores de libertação seleccionados do grupo compreendendo agentes de humedecimento, formadores de poros, modificadores de pH e agentes de ajuste de tonicidade.
6. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de nimesulida de libertação controlada como reivindicado na reivindicação 1 que compreende a mistura em conjunto e compressão de nimesulida como um fármaco activo de 5% a 95% p/p da composição, um ou mais materiais sustentáveis de 2% a 95% p/p da composição e excipientes farmacêuticos de 0% a 90% p/p da composição, num comprimido de bicamada com uma primeira camada que produz uma libertação rápida do fármaco e uma segunda camada que produz libertação prolongada do fármaco. Lisboa, 26 de Fevereiro de 2010 2