KR100621281B1 - 니메설라이드를 포함하는 방출제어형 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 약물로서의 니메설라이드, 지속 물질 1종 이상, 및 약학 부형제를 포함하는, 방출 제어형 1일 1회 경구 투여형으로 제형화된, 니메설라이드의 방출 제어형 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

니메설라이드를 포함하는 방출 제어형 조성물{CONTROLLED RELEASE COMPOSITIONS COMPRISING NIMESULIDE}
본 발명은 니메설라이드의 방출 제어형 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 관절염과 같은 만성 질환의 치료에 매우 유용한 1일 1회 투여형과 관련된 것이다.
니메설라이드는 해열 및 진통 특성도 갖는 비스테로이드성 소염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)이다. 이 화합물은 약산성(pKa=6.5)이며, 그 화학 구조가 설폰아닐리드 잔기를 산성 기로서 함유한다는 점에서 다른 NSAID와는 다르다(하기 화학식 1)(문헌[Magni E., Nimesulide an overview, Drug Invest 1991; 3 Suppl. 2: 1-3] 참조).
Figure 112002009059919-pct00001
NSAID의 치료 효과는 주로 사이클로옥시게나제의 억제를 통해 프로스타글란딘 합성을 억제하는 이들의 능력의 결과이다. 공교롭게도, 이러한 효과는 위장관 불내성을 야기하는 위장보호 프로스타글란딘의 억제에 기인하기도 한다.
시험관내에서, 니메설라이드는 프로스타글란딘 합성의 비교적 약한 억제제이며, 다양한 메커니즘을 통해 그의 효과를 발휘하는 것으로 보인다(문헌[Magni E., The effect of nimesulide on prostanoid formation. Drugs 1993; 46 Suppl. 1:10-4] 참조). 사실상, 상기 약물의 작용 메커니즘은 이전에 생각해온 것보다 더 복잡하고, 효소, 독성 산소 유도체, 사이토킨, 혈소판 활성 인자(PAF) 및 히스타민과 같은 프로스타글란딘 이외의 매개물질의 생성/작용 저해를 수반할 수 있다.
설폰아닐리드류의 비스테로이드성 소염제(NSAID)인 니메설라이드의 소염, 진통 및 해열 활성은 많은 실험 모델 및 수많은 임상 시험에서 입증되어 왔다. 니메설라이드는 카라기난-유발 래트 발 부종 및 염증, 기니아-피그에서의 자외선-유발 홍반 및 래트에서의 보조 관절염과 같은 염증의 표준 동물 모델에서 인도메타신, 디클로페낙, 피록시캄 및 이부프로펜과 유사하거나 그보다 큰 효능을 나타내었다. 니메설라이드의 진통 효능은 래트에서의 아세트산 라이딩(writhing) 시험 및 마우스에서의 아세틸콜린 라이딩 시험에서 이부프로펜의 진통 효능과는 유사하고 인도메타신의 진통 효능보다는 작았다. 니메설라이드는 효모-유발 발열이 있는 래트에서 인도메타신, 이부프로펜, 아스피린 및 파라세타몰(아세트아미노펜)보다 우수한 해열 효능을 나타내었다.
니메설라이드는 시험관내에서는 프로스타글란딘 합성의 비교적 약한 억제제이고, 유리 라디칼 소거, 히스타민 방출에 미치는 영향, 호중구 미엘로퍼옥시다제 경로, 브라디키닌 활성, 종양괴사인자-α 방출, 연골 변성, 메탈로프로테아제 합성, 포스포디에스테라제 IV형 억제, 혈소판 응집 및 혈소판 활성 인자 합성을 비롯한 다양한 메커니즘을 통해 그의 효과를 발휘하는 것으로 보인다. 동물 연구는 니메설라이드가 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 피록시캄 및 이부프로펜보다 궤양을 덜 유발함을 시사해주었다. 니메설라이드는 래트에서의 신장 프로스타글란딘 합성에는 거의 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.
건강한 성인 지원자에서 니메설라이드 50 내지 200mg을 경구 투여한 후, 1.22 내지 3.17시간내에 1.98 내지 9.85mg/L의 최대 혈청 농도가 달성된다. 이 최대 혈청 농도는, 약물의 경구 투여에 의해 수득되는 값에 비해, 약간 낮고(2.14 내지 2.32 mg/L), 니메설라이드 100 내지 200mg을 직장 투여한 후에는 더욱 느리게 도달된다(3 내지 4.58시간). 경구 약물의 흡수는 거의 완전하며, 음식물과 동시 투여하면 니메설라이드의 흡수 속도가 감소될 수도 있지만 흡수 정도는 감소되지 않는다. 상기 약물은 혈장 단백질에 광범위하게 결합되고(99%), 경구 투여후 겉보기 분포용적 추정치가 0.19 내지 0.35L/kg이다.
어린이에 있어서는 니메설라이드 현탁액, 과립 및 좌약이 위약보다 더 효과적이며, 호흡기도 감염, 수술후 통증 및 근골격 손상과 관련된 통증, 염증 및 발열을 감소시키는데 있어서 적어도 파라세타몰, 디클로페낙, 나프록센, 리신 아세틸살리실레이트, 메페남산, 케토프로펜 및 디피론 만큼 효과적이다.
2회의 대규모 포스트마케팅(postmarketing) 감독 조사에서 성인, 노인 및 아 동들은 니메설라이드에 대해 양호한 내성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 다른 NSAID에서와 같이, 가장 통상적인 부작용은 위장관 장애(상복부동통, 가슴쓰림, 오심, 설사 및 구토증; 5.1 내지 8.5%의 환자), 피부 반응(발진, 소양증; 0.2 내지 0.6%의 환자) 및 중추신경계 영향(현기증, 졸림, 두통; 0.3 내지 0.45%의 환자)이다. 단기간(30일 이하)의 니메설라이드 치료와 관련된 금단증상 비율은 성인, 노인 및 소아과 환자들에서 1.1 내지 2.2%의 범위이다.
입수가능한 자료로부터, 성인 및 아동들에서의 니메설라이드의 위장관 내성이 다른 NSAID에서와 동일함이 밝혀졌다. 내시경으로 확인시 니메설라이드에 의해 위십이지장 과민증이 나타날 비율은 위약 및 디클로페낙에 의한 비율과 유사하며 인도메타신에 의한 비율보다는 낮은 것으로 보인다. 아스피린 및/또는 기타 NSAID에 불내성을 나타내는 대부분의 환자 및 천식을 앓고 있는 환자들은 니메설라이드에 대해 양호한 내성을 나타낸다.
문헌 조사 결과, 니메설라이드에 대해서 정제, 과립, 좌제 및 현탁액(문헌[Drugs, 48(3):431-454, 1994])의 여러 가지 투여 형태가 보고되어 있으며, 최근에는 본 발명자들의 경피 제형(미국 특허 제 5,688,829 호) 및 근육내 주사 제형(미국 특허 제 5,716,609 호)이 특허되어 있음이 나타났다. 상기 보고된 투여 형태는 니메설라이드의 생물학적 반감기에 기초하여 1일 2회로 투여되어야 하였다. 성인의 니메설라이드의 통상적인 경구/직장내 투여량은 경구투여시 1일 2회 투여시 각각 100 내지 200mg이다. 관절염과 같은 만성 질환을 치료하는데 있어서 1일 2회씩 투여하는 요법은 지키기가 쉽지 않다.
이러한 투여 요법에서 발생할 수 있는 불규칙성을 개선시키기 위한 한 가지 접근방법은 니메설라이드의 방출 제어형 투여 형태를 개발하는 것이다. 1일 1회 투여 형태는 투여시의 편리성 및 환자가 지시에 따라 투여할 규칙성을 상당히 증가시킬 것으로 예상된다. 그러나, 니메설라이드의 1일1회 방출 제어형 형태는 현재까지 보고된 바 없다.
매트릭스(matrix) 유형의 일체식 정제, 비드(bead), 캡슐 및 피복정 형태의 경구용 방출 제어형 조성물이 공지되어 있다. 그러나, 니메설라이드와 같이 용해되기 어려운 약물은 상기 투여 형태들로부터 생체내 조건하에서 일정치 않고 가변적으로 방출되는 것으로 알려져 있다.
NSAID의 개질된 방출 투여 형태를 제형화하기 위한 한 가지 접근방법은, (i) 속방형 제 1 부분 및 (ii) 피복된 지연 방출형 다중 단위들을 포함하는 제 2 부분의 두 부분을 포함하는 단일 투여 형태를 개시하는 국제 특허 공개공보 제 WO 99/12524 호에 개시되어 있다. 그러나, 상이한 부분들과 피복된 다중 단위들을 갖는 이러한 투여 형태는 제조하기 어렵고 비용이 매우 많이 든다. 또한 상기 피복된 다중 단위들을 정제로 타정시키는 경우, 피복층이 파열되어 재현성이 손실되게 된다.
부세티(Busetti) 등에게 허여된 미국 특허 제 5,788,987 호에는 시간-특이적 방출 제어형 투여 형태가 기술되어 있다. 이러한 투여 형태는 활성 성분을 오랜 기간에 걸쳐 방출시키기보다는 활성 성분의 방출을 지연시킨다. 이러한 제형은 질환을 하루 내내 관리하는데 적합하지 않다.
발명의 요약
본 발명자들은 상당한 지적 노력을 기울이고 세심한 실험을 수행한 결과, 니메설라이드가 1일1회 방출 제어형 경구 투여 형태로 제형화될 수 있음을 발견하였다.
이러한 투여 형태는 1일1회 투여시 생체내에서 재현가능한 생체이용률로서 오랜 기간 동안 니메설라이드를 방출시킨다. 또한, 상기 투여 형태를 통한 방출 과정은 위장관계의 pH 변화에 의해 영향을 받지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 활성 약물로서 미분된 형태의 니메설라이드 5 내지 95 중량%, 하나 이상의 방출 지속 물질(sustaining material) 2 내지 95 중량% 및 약학 부형제 0 내지 90 중량%를 포함하는 니메설라이드의 방출 제어형 약학 조성물을 포함한다.
바람직하게는 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 활성 약물로서 니메설라이드 20 내지 70 중량%, 하나 이상의 방출 지속 물질 5 내지 65 중량% 및 약학 부형제 10 내지 70 중량%를 포함한다.
더욱 바람직하게는 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 활성 약물로서 니메설라이드 40 내지 60 중량%, 하나 이상의 방출 지속 물질 8 내지 20 중량% 및 약학 부형제 30 내지 60 중량%를 포함한다.
본 발명에 따라 니메설라이드의 방출 제어형 조성물이 개시된다.
본 발명에 따른 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 활성 약물로서 니메설라이드 5 내지 95 중량%, 하나 이상의 방출 지속 물질 2 내지 95 중량% 및 약학 부형제 0 내지 90 중량%를 포함하는 니메설라이드의 방출 제어형 약학 조성물을 포함한다. 또다른 양태에서, 상기 조성물은 5㎛ 미만의 평균 입경을 갖는 미분된 형태의 니메설라이드를 포함한다.
바람직하게는 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 활성 약물로서 니메설라이드 20 내지 70 중량%, 하나 이상의 방출 지속 물질 5 내지 65 중량% 및 약학 부형제 10 내지 70 중량%를 포함한다.
더욱 바람직하게는 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 활성 약물로서 니메설라이드 40 내지 60 중량%, 하나 이상의 방출 지속 물질 8 내지 20 중량% 및 약학 부형제 30 내지 60 중량%를 포함한다.
본 발명에 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 활성 약물이 1층 또는 2층 모두에 존재할 수 있는 이중층 정제로 구성된다. 이중층 정제는 피복되거나 피복되지 않을 수 있다. 피복물은 반투과형 막일 수 있다. 또한, 이러한 반투과성 피복물은 약물 층 측면상에 천공된 오리피스(orifice)를 가져 약물을 일정하게 방출시키기 위한 통로를 제공할 수 있다.
본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명의 피복물은 약물이 일정 속도로 방출되는 미세다공형일 수 있다.
본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명의 이중층 정제 투여 형태는 약물을 빨리 방출시키는 제 1 층 및 약물을 오랜 기간에 걸쳐 방출시키는 제 2 층을 가질 수 있다.
상기 속방형 제 1 층은 붕해제, 충전제, 급속한 가용성/분산성 부형제 및 습윤제와 같은 물질을 포함한다. 상기 서방성 제 2 층은 서방성 중합체, 결합제, 습윤제 및 충전제를 포함한다.
지속형 중합체는 바람직하게는 본래 친수성이며, 속성 수화 중합체와 만성 수화 중합체의 블렌드로 존재한다.
지속 물질은 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체, 왁스, 카보머(carbomer), 폴리알킬렌 폴리올, 폴리카보필, 메타크릴레이트 유도체, 젤라틴, 검 및 폴리에틸렌옥사이드로 구성된 군중에서 선택된다.
지속 물질로는 비독성이고 약학적으로 허용가능한 물질이 포함된다. 이들은 천연, 반-합성, 합성 또는 인조형일 수 있다. 적합한 물질로는 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체, 예컨대 미정질 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로즈 카복시메틸 에테르 및 이들의 염, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트; 폴리에틸렌; 폴리쿼터늄-1; 폴리비닐 아세테이트 (단독중합체); 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 프로필렌글리콜 알기네이트; 폴리비닐메타크릴레이트/말레익 안하이드리드(PVM/MA) 공중합체; 폴리비닐피롤리돈(PVP)/디메티코닐아크릴레이트/폴리카바밀/폴리글리콜에스테르; PVP/디메틸아미노에틸메타크릴레이트 공중합체; PVP/디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/폴리카바밀 폴리글리콜 에스테르; PVP/폴리카바밀 폴리글리콜 에스테르; 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트(PVP/VA) 공중합체; 라놀린 및 라놀린 유도체, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아르산, 파라핀, 밀납, 카나우바 왁스, 트리베헤닌; 폴리알킬렌 폴리올, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜; 젤라틴 및 젤라틴 유도체; 알기네이트; 카보머; 폴리카보필; 메타크릴산 공중합체; 카라기난, 펙틴, 키토산, 사이클로덱스트린, 레시틴; 및 갈락토만난을 함유하는 천연 및 합성 검, 예컨대 크산탄 검, 트라가칸쓰, 아카시아, 아가, 구아 검 등을 들 수 있다.
조성물에 사용되는 약학 부형제는 당해 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 사용되는 부형제 군, 예컨대 충전제, 벌크화제, 착색제, 안정화제, 방부제, 윤활제, 활택제(glidant), 킬레이트화제 등으로부터 선택된다.
바람직하게는, 조성물은 또한 방출 개질제를 포함한다. 이러한 방출 개질제는 습윤제, 가용화제, 계면활성제, 가소제, 용매, 기공 형성제, pH 개질제 및 장력 조절제(tonicity adjusting agent)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이러한 성분의 적합한 예는 하기를 포함한다:
천연 및 수소화 식물유와 에틸렌 글리콜의 반응 생성물, 예컨대 크레모포(상표명, Cremophor)로 구입가능한 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유;
폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 트윈(상표명, TWEEN)으로 구입가능한 유형의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 포함한 기타 적합한 생성물;
폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예컨대 미르즈(상표명, MYRJ) 및 세티올 히(상표명, CETIOL HE);
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체, 예컨대 플루로닉(상표명, PLURONIC);
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 예컨대 폴로사머(상표명, POLOXAMER);
디옥틸나트륨설포숙시네이트, 나트륨 라우릴 설페이트;
프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 예컨대 미그리올(상표명, MIGLYOL) 840;
담즙염, 예컨대 나트륨 타우로콜레이트와 같은 알칼리 금속 염;
폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 디아세틴, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 피마자유, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트;
염화나트륨, 염화칼륨, 락토즈, 만니톨, 수크로스, 소르비톨; 및
수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산, 염산, 락트산, 타르타르산, 말산.
1일1회 방출 제어형 투여를 위한 니메설라이드의 투여량은 하기 수학식 1을 사용하는 약물 동력학적 파라미터를 기초로 계산된다:
Figure 112002009059919-pct00002
상기 식에서,
CP는 유효 혈장 농도(3.0㎎/ℓ)이고,
Vd는 분포의 겉보기 부피(15.6ℓ)이고,
Kel은 방출속도 상수(0.166h-1)이고,
T는 목적하는 지속 기간(24시간)이다.
상기 수학식 1을 기초로 하면, 투여량은 207.0㎎으로 계산되었다.
본 발명의 조성물은 1일1회 투여형의 니메설라이드가 다른 적합한 장기간 활성 약물과 조합시키면 상승 활성을 갖는다는 또다른 추가 이점을 갖는다. 다른 약물은 비-서방성으로 존재할 수 있다. 이러한 약물은 하기 카테고리로부터 선택될 수 있다:
(i) 항히스타민제, 예컨대 세티리진 디하이드로클로라이드;
(ii) 항경련제, 예컨대 피토페논 하이드로클로라이드, 히오신 하이드로브로마이드; 및
(iii) 항천식제, 예컨대 케토티펜, 살부타몰.
상기 예들은 본 발명의 양태를 설명한 것으로서 단지 예시적인 것이다. 당해 분야의 숙련자라면 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고서 본 발명을 변경 및 변형시킬 수 있다. 이러한 모든 변형 및 변경은 상기 설명에서 논의된 바와 같이 본 발명의 범주내에 속하는 것으로 한다.
실시예 1: 방출 제어형 매트릭스 정제 타입
(i) 니메설라이드(미분형): 200㎎
(ii) 락토즈: 73㎎
(iii) 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈: 70㎎
(iv) 마그네슘 스테아레이트: 3.5㎎
(v) 정제 활석: 3.5㎎
제 30 호 메쉬(BBS)를 통해 체질한 후, 블렌드 (i), (ii), (iii), (iv) 및 (v)를 가압하여 정제를 수득한다.
실시예 1을 기초로 니메설라이드 CR 정제의 용해 방출 프로파일의 결과를 하기 표 1에 제시한다:
시간 평균 SD
30분 4.2 ±1.36
1시간 7.9 ±1.02
2시간 16.4 ±1.74
3시간 25.8 ±1.28
4시간 34.2 ±1.71
6시간 50.8 ±2.44
8시간 65.9 ±1.86
10시간 74.9 ±0.97
12시간 85.8 ±2.34
14시간 93.5 ±2.49
14시간 96.7 ±2.16
18시간 97.1 ±1.08
19시간 98.8 ±1.32

표 1에 제시된 바와 같이, 니메설라이드 지속형 제형의 용해 프로파일은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 생각해서는 안된다. 용해 프로파일은 본 발명의 취지로부터 벗어나지 않고서 투여 요구에 따라 변경될 수 있다.
실시예 2: 연장 방출형 막 확산 조절형 정제 타입
(i) 니메설라이드(미분형): 200㎎
(ii) 미정질 셀룰로즈: 60㎎
(iii) 락토즈: 60㎎
(iv) 옥수수 전분: 10㎎
(v) 정제 활석: 3.5㎎
(vi) 에틸 셀룰로즈(수성 분산액으로서 존재함): 10㎎
(vii) 폴리에틸렌 글리콜: 3.5㎎
성분 (i), (ii) 및 (iii)을 혼합하고 녹말풀로 과립화하고 과립을 건조시켰다. 제 22 호 체(BSS)를 통과시켜 선별하였다. 활석으로 활택처리하였다. 정제로 타정하였다. 통로형성물질로서 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 정제를 에틸 셀룰로즈로 피복하였다.
실시예 3: 서방성 비드 타입
(i) 논퍼렐(nonpareil) 비드: 347mg
(ii) 니메설라이드: 200mg
(iii) 만니톨: 30mg
(iv) 락토즈: 30mg
(v) 폴리비닐 피롤리돈: 20mg
(vi) 정제 활석: 15mg
(vii) 에틸 셀룰로즈: 7mg
(viii) 디에틸 프탈레이트: 1.4mg
통상 또는 유동층 피복기에서 결합제로서 성분 (v)를 사용하여, 논퍼렐 비드를 성분 (ii), (iii) 및 (iv)의 혼합물로 피복하였다. 활석을 비드 상에 살포하였다. 가소제로서 성분 (viii)을 사용하여 에틸 셀룰로즈로 최종 피복을 제공하였 다.
실시예 4: 삼투압 조절된 일정속도 방출형 장치
상부층
(i) 니메설라이드(미분화): 200mg
(ii) 수산화나트륨: 15mg
(iii) 락토즈: 34mg
(iv) 염화 나트륨: 30mg
(v) 폴리비닐 피롤리돈: 6mg
(vi) 폴리에틸렌 옥사이드: 1.5mg
하부층
(vii) 폴리에틸렌 옥사이드: 22mg
(viii) 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈: 1.8mg
(ix) 염화나트륨: 20mg
(x) 디클로로메탄: 공정중에 손실되는 적당량
반투과형 피복
(xi) 셀룰로즈 아세테이트: 30mg
(xii) 트리아세틴: 1mg
(xiii) 아세톤: 공정중에 손실되는 적당량
(xiv) 물: 공정중에 손실되는 적당량
미분한 성분 (i), (ii), (iii), (iv) 및 (v)를 혼합하였다. 성분 (v)의 수 용액으로 과립화하였다. 성분 (x) 중 성분 (viii)의 분산액으로 성분(vii) 및 (ix)의 혼합물을 과립화하였다. 두 가지 과립을 이중층 정제로 타정하고 아세톤 수용액 중 성분 (xii) 및 (xiii)의 분산액으로 피복하였다. 최종적으로, 구멍을 통하여 약물이 삼투압에 의하여 조절방식으로 방출되도록 약물층(상층)에 구멍을 뚫었다.
실시예 4에 기초한 니메설라이드 일정속도 방출형 정제의 용해 방출 특성의 결과를 하기 표 2에 나타낸다:
시간 평균 표준편차
2시간 5.16 ±0.53
4시간 16.76 ±1.68
6시간 34.90 ±2.26
8시간 45.75 ±2.26
10시간 56.00 ±4.36
12시간 67.85 ±4.40
14시간 79.16 ±5.03
16시간 90.25 ±3.68
18시간 101.16 ±3.53

실시예 5: 피복된 캡슐 타입
(i) 니메설라이드(미분화): 200mg
(ii) 미정질 셀룰로즈: 88.4mg
(iii) 락토즈: 70mg
(iv) 폴리비닐 피롤리돈: 7mg
(v) 마그네슘 스테아레이트: 3.9mg
(vi) 에틸 셀룰로즈: 20mg
(vii) 폴리에틸렌 글리콜: 0.7mg
(viii) 알코올:디클로로메탄(1:2): 공정중에 손실되는 적당량
(ix) 빈 젤라틴 캡슐(사이즈 '1')
성분 (i), (ii), (iii), (iv) 및 (v)를 혼합하고 사이즈 '1'의 빈 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 캡슐을 성분 (viii) 중 성분 (vi) 및 (vii)의 분산액으로 피복하였다.
실시예 6: pH 의존성 지방형 타입
(i) 니메설라이드(미분화): 100mg
(ii) 미정질 셀룰로즈: 150mg
(iii) 락토즈: 76mg
(iv) 폴리옥실 40 수소화 피마자유: 7mg
(v) 폴리비닐 피롤리돈: 10mg
(vi) 마그네슘 스테아레이트: 3.5mg
(vii) 정제 활석: 3.5mg
(viii) 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트: 28mg
(ix) 디에틸 프탈레이트: 2mg
(x) 물: 공정중에 손실되는 적당량
(xi) 알코올:디클로로메탄(1:2): 공정중에 손실되는 적당량
성분 (i), (ii) 및 (iii)의 혼합물을 물 중의 성분 (iv) 및 (v)의 용액으로 과립화하였다. 과립을 성분 (vi) 및 (vii)와 혼합하였다. 정제로 타정하였다. 성분 (xi) 중 성분 (viii) 및 (ix)의 분산액으로 피복하였다.
실시예 7: 시간-조절된 지연성 비드 타입
(i) 니메설라이드(미분화): 100mg 100mg 100mg
(ii) 미정질 셀룰로즈: 200mg 200mg 200mg
(iii) 락토즈: 50mg 42mg 35mg
(iv) 폴리비닐 피롤리돈: 10mg 10mg 10mg
(v) 물: 적당량 적당량 적당량
(vi) 암모니오 메타크릴레이트
공중합체 B형(유드라짓(상표명, Eudragit) RS):
10mg 18mg 25mg
(vii) 디아세틴: 0.5mg 0.5mg 0.5mg
(viii) 물:아세톤(1:9): 적당량 적당량 적당량
방법:
상기 조성으로 상이한 양의 성분 (vi)으로 피복하여 3가지 유형의 비드를 제조하여 약물의 지연 특성을 부여하였다. 성분 (i), (ii) 및 (iii)을 혼합하고 성분 (iv)의 수용액을 이용하여 구형화하여 비드를 제조하였다. 건조된 비드를 성분 (viii) 중의 성분 (vi) 및 (vii)의 분산액으로 피복하였다. 3가지 다른 비드를 정해진 비율로 혼합하여 목적하는 방출 특성을 얻었다.
실시예 8: 니메설라이드 CR + 세티리진 이중층 정제
니메설라이드 층
(i) 니메설라이드(미분화): 200mg
(ii) 락토즈: 106.5mg
(iii) 폴리옥실 40 수소화 피마자유: 2.0mg
(iv) 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈: 31.5mg
(v) 마그네슘 스테아레이트: 2.0mg
(vi) 콜로이드성 이산화 규소: 2.0mg
세티리진 층
(vi) 콜로이드성 이산화 규소: 2.0mg
(vii) 세티리진 이염산염: 10.0mg
(viii) 락토즈: 105.0mg
(ix) 미정질 셀룰로즈: 25.0mg
(x) 전분: 5.0mg
(xi) 크로스카멜로즈 나트륨: 3.0mg
(xii) 마그네슘 스테아레이트: 2.0mg
두 층의 성분들을 각각 혼합하고 이중층 정제로 타정하였다.
실시예 9: 삼투압 조절된 일정 속도 방출형 시스템
활성층
(i) 니메설라이드(미분화): 200.0mg
(ii) 폴리에틸렌 옥사이드: 116.5mg
(iii) 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈:10.0mg
(iv) 염화 나트륨: 10.0mg
(v) 마그네슘 스테아레이트: 2.5mg
추진층(push layer)
(vi) 폴리에틸렌 옥사이드: 140.0mg
(vii) 염화 나트륨: 50.0mg
(viii) 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈: 9.5mg
(ix) 마그네슘 스테아레이트: 0.5mg
(x) 붉은 산화철: 1.0mg
기능성 피복
(xi) 셀룰로즈 아세테이트: 45.0mg
(xii) 폴리에틸렌 글리콜: 5.0mg
(xiii) 아세톤: 가공중 손실
비기능성 피복
(xiv) 이산화 티탄: 2.0mg
(xv) 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈: 6.0mg
(xvi) 정제 활석: 2.0mg
(xvii) 폴리에틸렌 글리콜-400: 2.0mg
(xviii) 이소프로필 알코올: 가공중 손실
(xix) 디클로로메탄: 가공중 손실
방법: 이중 콘 블렌더(double cone blender)에서 성분 (i), (ii), (iii), (iv) 및 (v)를 혼합한다. 개별적으로 성분 (vi), (vii), (viii), (ix) 및 (x)를 혼합한다. 적합한 압축기를 사용하여 이중층 정제로 타정한다. 정제를 성분 (xiii)중 성분 (xi) 및 (xii)의 분산액으로 피복시킨다. 정제를 성분 (xviii) 및 (xix)의 혼합물 중 성분 (xiv), (xv), (xvi) 및 (xvii)의 분산액으로 추가로 피복한다.
실시예 10: 속방형 단층 및 연장형 방출 단층을 갖는 이중층 정제
속방성 층
(i) 니메설라이드(미분됨): 100.0mg
(ii) 락토즈: 151.5mg
(iii) 전분: 37.6mg
(iv) 콜로이드성 이산화규소: 11.0mg
(v) 포비돈 K-30: 8.5mg
(vi) 도쿠세이트 나트륨: 6.8mg
(vii) 폴리소르베이트 80: 1.0g
(viii) 마그네슘 스테아레이트: 1.6mg
(ix) 크로스카멜로즈 나트륨: 22.0mg
(x) 물: 가공중 손실됨
연장된 방출 층
(xi) 니메설라이드(미분됨): 100.0mg
(xii) 락토즈: 200.0mg
(xiii) 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 K100LV: 23.0mg
(xiv) 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 K4MCR: 100.0mg
(xv) 포비돈 K-30: 9.0mg
(xvi) 도쿠세이트 나트륨: 4.5mg
(xvii) 마그네슘 스테아레이트: 4.5mg
(xviii) 콜로이드성 이산화규소: 4.5mg
(xix) 나트륨 라우릴 설페이트: 4.5mg
(xx) 이소프로필 알콜: 가공중 손실됨
방법:
블렌드 1: 성분 (i), (ii), (iii) 및 (iv)를 혼합하고, 성분 (x)중 성분(v) 및 (vi)의 용액으로 과립화한다. 과립을 건조시키고, 성분 (vii), (viii) 및 (ix)과 혼합한다.
블렌드 2: 성분 (xi), (xii), (xiii) 및 (xiv)를 혼합하고, 성분 (xx)중 성분 (xv) 및 (xvi)의 용액으로 과립화한다. 과립을 건조시키고, 성분 (xvii), (xviii) 및 (xix)와 혼합한다.
적합한 압축기를 사용하여 이중층 정제로 타정한다.
실시예 11: 착화합물 형태로 약물을 함유한 속방성 단층 및 연장된 방출 단층을 갖는 이중층 정제
A. 속방성 층
(i) 니메설라이드(미분됨): 100.0mg
(ii) β-사이클로덱스트린: 400.0mg
(iii) 전분: 70.0mg
(iv) 포비돈 K-30: 7.5mg
(v) 크로스카멜로즈 나트륨: 20.0mg
(vi) 마그네슘 스테아레이트: 2.5mg
B. 연장된 방출 층
(vii) 니메설라이드(미분됨): 100.0mg
(viii) 락토즈: 200.0mg
(ix) 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 K100LV: 23.0mg
(x) 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 K4MCR: 100.0mg
(xi) 포비돈 K-30: 9.0mg
(xii) 마그네슘 스테아레이트: 4.5mg
(xiii) 셀룰로즈 이산화규소: 4.5mg
(xiv) 도쿠세이트 나트륨: 4.5mg
방법:
제 1 층
1. 성분 (i) 및 (ii)을 혼합하고, 볼 분쇄기를 사용하여 착화합물을 유도하는 특정 조건하에 공동-분쇄하여 착화합물을 제조한다.
2. 상기 단계 1의 착화합물을 성분 (iii)과 혼합하고, 성분 (iv)의 수용액으로 과립화한다.
3. 상기 과립을 40 내지 50℃에서 건조시킨다.
4. 과립의 크기를 측정하고 성분 (v) 및 (vi)과 혼합한다.
제 2 층
1. 성분 (vii), (viii), (ix) 및 (x)을 혼합한다. 성분 (xi) 및 (xiv)의 용액으로 과립화한다.
2. 상기 과립을 40 내지 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립의 크기를 측정하고 성분 (xii) 및 (xiii)과 혼합한다.
4. 적합한 압축기를 사용하여 2개의 층을 이중층 정제로 타정한다.

Claims (9)

  1. 5 내지 95중량%의 활성 약물로서의 니메설라이드; 2 내지 95중량%의, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체, 왁스, 카보머(carbomer), 폴리알킬렌 폴리올, 폴리카보필, 메타크릴산 유도체, 젤라틴, 검, 폴리에틸렌 옥사이드로 구성된 군으로부터 선택되는 지속 물질 1종 이상; 및 0 내지 90중량%의 약학 부형제를 포함하며, 속방형 제1층 및 서방형 제2층을 갖는 이중층 정제의 형태이고, 니메설라이드는 제1층 및 제2층 모두에 존재하며, 제1층은 붕해제, 충전제, 급속한 가용성/분산성 부형제 및 습윤제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하고, 제2층은 서방형 중합체, 결합체, 습윤제 및 충전제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하는, 니메설라이드의 방출 제어형 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    습윤제, 가용화제, 계면활성제, 가소제, 기공 형성제, pH 개질제 및 장력 조절제(tonicity adjusting agent)로 구성된 군으로부터 선택되는 방출 개질제를 추가로 포함하는 니메설라이드의 방출 제어형 약학 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
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