JP2000510858A

JP2000510858A - ６―フルオロウルソデオキシコール酸（６―ｆｕｄｃａ）による結腸直腸癌の予防および治療

Info

Publication number: JP2000510858A
Application number: JP09541562A
Authority: JP
Inventors: ギブソン，ジョイス・コリー; カプアノ，レナード・ロバート
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1996-05-23
Filing date: 1997-05-22
Publication date: 2000-08-22
Also published as: PT906106E; JP2010059175A; CA2253593A1; DE69738667D1; ES2306459T3; US6426340B1; CA2253593C; AU3091597A; EP0906106B1; WO1997044043A1; ATE394107T1; EP0906106A1

Abstract

(57)【要約】結腸直腸癌の予防および治療法を提供する。具体的には、本法は、腺腫または微小腺腫予防量の６−フルオロウルソデオキシコール酸（６−ＦＵＤＣＡ）または医薬的に許容される塩または医薬的に許容されるその抱合体の、治療の必要な哺乳動物への投与に関する。この方法は、二級胆汁酸の形成阻害、デオキシコール酸の減少、および他の生体酸および発癌物質の細胞毒性作用からの保護において一般的に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】６−フルオロウルソデオキシコール酸（６−ＦＵＤＣ）による結腸直腸癌の予防および治療発明の分野本発明は、前癌細胞が発生する危険性のある患者における、結腸での前癌細胞形成の治療および予防に関する。本発明はまた、結腸癌を治療したことのある患者におけるかかる細胞形成再発の予防にも関する。発明の背景結腸癌は、酉洋社会では一般的で致死的な疾患である。遺伝的素因が重要な役割を果たしているが、悪性腫瘍の発生には、癌を誘発し促進する物資に暴露されることが不可欠である。胆汁酸は重要な癌促進剤と考えられている。正常な結腸粘膜では、上皮細胞は粘膜壁に沿って陰窩を形成して並んでいる。結腸暴露表面および陰窩の上部ほぼ２/３に並んでいる該上皮細胞は、通常、増殖しないが、陰窩の下部１/３に並ぶ上皮細胞は増殖している。増殖細胞が陰窩の上部に移動すると、形質転換してその増殖能力を失う。正常に機能している結腸においては、最終的に、最も古い細胞が結腸表面から脱離する。しかし、増殖上皮細胞を、陰窩の上部１/３に達した後もその増殖能力を保持するように誘導する場合、正常の過程が損なわれ微小腺腫が形成され得る。かくして結腸表面にきた増殖細胞は増殖し続け、ポリープが発生する。ポリープは良性または癌性のどちらの可能性もある。中には全く癌にはならないものもあるが、腺腫性ポリープは、結腸癌の主要な前兆であり、約９０％の結腸癌が腺腫性ポリープから発生すると考えられている。ほとんどの腺腫はサイズ的に増大し続けることはないが、サイズが増大し続けるものは悪性変化を起こす可能性が高い。それ故、腺腫数を減少させることおよび/またはその成長を抑制することにより、将来の潜在的な結腸癌の数はかなり減少する。結腸癌を一度治療したことのある患者においてはさらに別の腺腫および癌が発生する危険性が非常に高いため、この集団における可能性のある腺腫の予防は極めて価値がある。同じ事が結腸癌を治療した患者の近い血族にも言える。彼らは腺腫および結腸癌発生の危険性が高くなっていることがある。胆汁酸は、重要な癌促進剤と考えられている。通常の事象の流れにおいて、胆汁酸はタウリンおよびグリシンと抱合し、親水性がより高くなっている。脂肪の消化に主に関与しているのはこれらの抱合胆汁酸である。この大半は小腸の最終区域で再吸収される。しかし、吸収されず、さらに消化管を下に通過していく抱合胆汁酸もある。抱合胆汁酸の細菌による修飾は、下部腸または結腸で行われる。脱抱合および脱ヒドロキシル化という２つの主要な経路が関与する。遊離胆汁酸が抱合体から産生され、７−αヒドロキシル基の脱離により二級胆汁酸が形成される。これらの各段階により、胆汁酸は、より親油性の化合物、および非修飾化合物よりもより細胞毒性があり癌促進性が高い化合物へと変換される。健康な成人における正常な糞便中胆汁酸は、下記の通り報告されている：デオキシコール酸４５％−５５％（より親油性）リトコール酸３０％−４０％（より親油性）コール酸３％−５％（より親水性）ケノデオキシコール酸３％−５％抱合胆汁酸＜５％（より親水性）オキソ胆汁酸可変不飽和胆汁酸＜１％正常な健康対照では、胆汁酸は適切な平衡にあると考えられている。もし胆汁酸プールの親油性／親水性平衡が親油性方向に大きく傾いていれば、胆汁酸は結腸上皮細胞に有毒または有害であり得る。胆汁酸プールの親油性特性が増加するにつれて、粘膜上皮細胞は二級胆汁酸、特にデオキシコール酸により傷害を受け易くなると考えられている。次いで、傷害を受けた細胞は、細胞増殖誘導を含む修復過程を開始する。繰り返し頻繁に傷害を受けると、増殖および修復が繰り返し誘導される。アポトーシスまたはプログラム細胞死の過程もまた影響を受けることがある。ラットでの研究により、結腸における過剰な親油性胆汁酸はアポトーシスを障害し、腺腫および癌を形成する危険性を高めることが示された。さらに、一旦細胞膜が損なわれると、結腸粘膜上皮細胞に影響を与えないか、または与えるのが困難である試薬でも顕著な衝撃をもたらすようである。それ故、結腸直腸癌の治療および予防法が必要である。図面の簡潔な記載図１は表ＩおよびIIの１列目のデータを含む。図２は表ＩおよびIIの３列目のデータを提供する。図３は、６−ＦＵＤＣＡで処置したラットは異常な陰窩が少ない数の異常な陰窩病巣を有していたことを示すデータを提供する。発明の要約本発明は、腺腫または微小腺腫を発生する危険性のある哺乳動物において、結腸腺腫または結腸微小腺腫の少なくとも一方の発生率を減少または予防する、または哺乳動物における糞便中デオキシコール酸を減少させるために使用する医薬組成物の製造における、６−フルオロウルソデオキシコール酸(６−ＦＵＤＣＡ) 、医薬的に許容される６−ＦＵＤＣＡの塩、および医薬的に許容される６−ＦＵＤＣＡの抱合体からなる群から選択された有効成分の使用に関する。本発明は、結腸直腸癌の治療または予防に関する。この方法には、腺腫または微小腺腫予防有効量の６−フルオロウルソデオキシコール酸（６−ＦＵＤＣＡ）または医薬的に許容される塩または医薬的に許容されるその抱合体を、治療の必要な哺乳動物に投与することを含む。この方法は、癌の前駆病変の形成および／または成長を防ぎ、親油性胆汁酸プールへの過度の暴露による傷害効果から結腸粘膜上皮細胞を保護し、腺腫発生の危険性のある患者の腺腫発生の危険性を下げる。発明の詳細な記載結腸直腸癌の予防および治療法を開示する。この方法は、二級胆汁酸の形成阻害、デオキシコール酸の減少、および他の生体酸および発癌物質の細胞毒性作用からの保護において一般的に使用できる。この方法は、有効量の６−フルオロウルソデオキシコール酸（６−ＦＵＤＣＡ）または医薬的に許容されるその塩または医薬的に許容されるその抱合体を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。かかるフッ化胆汁酸誘導体は、米国特許第５,０６１,７０１号および５,１７５,３２０号に開示されており、この開示は本明細書で引用して取り込む。６−ＦＵＤＣＡ（化学名：３α,７β− ジヒドロキシ−６α−フルオロ−５β−コラン酸）は６α−フルオロウルソデオキシコール酸として知られている。６−ＦＵＤＣＡは細菌による脱ヒドロキシル化に極めて抵抗性が高い。この化合物は腸内細菌叢による７−脱ヒドロキシル化に抵抗性が高く、従って、半減期も長く、安定性も高い。６−ＦＵＤＣＡは、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）の親水性フッ化誘導体である。ＵＤＣＡは、アゾキシメタン誘導結腸発癌の化学防御に関与する。本法は、結腸直腸癌の予防および治療のためのＵＤＣＡのフッ化誘導体である６−ＦＵＤＣＡの使用に関する。６−ＦＵＤＣＡはＵＤＣＡと比較して優れた治療特性を有する。ＵＤＣＡと比較して、６−ＦＵＤＣＡの物理化学的特性は、その改善された細胞保護作用を証明する。６−ＦＵＤＣＡの水溶性はＵＤＣＡよりも高い。臨界ミセル濃度はわずかに低い。６−ＦＵＤＣＡの臨界ミセルｐＨもＵＤＣＡよりも低かった。さらに、Ｃ−１８逆相ＨＰＬＣの保持時間は２つのフッ化ジアステレオ異性体間で異なっていた。大半を占める６−α−エピマーの保持時間はＵＤＣＡよりもわずかに短く、このことはＵＤＣＡと比べて親水性が高いことを示唆している。本発明は６−ＦＵＤＣＡの単一の異性体またはジアステレオ異性体およびその混合物に関する。６−ＦＵＤＣＡは、ＵＤＣＡと比較して吸収能力が高く、細菌による代謝が少ない。従って、６−ＦＵＤＣＡは、結腸直腸癌、または毒性胆汁酸の作用による促進または進行を特徴とする、任意の種類の疾患の治療または予防に非常に重要である。出願人は本明細書に記載の特定の作用形態に限定しないが、６−ＦＵＤＣＡの治療効力は、胆汁酸プール由来の疎水性で毒性の可能性のある内因性胆汁酸を親水性胆汁酸に置換する能力、および細胞膜由来のこれらの疎水性胆汁酸の置換に関係があると考えられている。結腸直腸癌において、高レベルの糞便中疎水性胆汁酸（特にデオキシコール酸）が、結腸直腸癌発生の危険性に臨床的に関与している。６−ＦＵＤＣＡによる処置により、腫瘍発生率の低下と併せて、糞便中デオキシコール酸レベルが効果的に減少する。６−ＦＵＤＣＡは、溶解度が高く、臨界ミセルｐＨが低く、細菌による代謝がなく、胆汁酸プール量の増加を促進する。６−ＦＵＤＣＡのこれらの特性、および高い親水性は、６−ＦＵＤＣＡが示す細胞保護作用亢進の基盤となっている。６−ＦＵＤＣＡの医薬的に許容される塩は、アルカリ金属（好ましくはナトリウムおよびカリウム）およびアルカリ土類金属（好ましくはカルシウムおよびマグネシウム）塩、最も好ましくはナトリウムまたはカリウム塩を含む。６−ＦＵＤＣＡの医薬的に許容される抱合体は、そのグリシンまたはタウリンとの抱合体を含む。好ましくは、遊離６−ＦＵＤＣＡを本発明に使用する。任意の哺乳動物を本発明で治療し得るが、本発明は、主に、ヒト、家畜、およびペット、最も好ましくはヒトに指向する。本発明の目的のために、治療すべき１匹以上の哺乳動物の危険集団は、（１）結腸癌、結腸腺腫、および／または結腸微小腺腫であると診断された；および／または（２）結腸癌、結腸腺腫、および／または結腸微小腺腫であると診断された近い血族を有する哺乳動物を含む。考えられている治療用途のために、本発明の化合物を、公知の技術および添加剤に従って製造した医薬組成物の形で、例えば「Remington's Pharmaceutica1 S ciences Handbook」、Hack Pub.Co.、N.Y.USAに記載のように投与する。「有効量」とは、哺乳動物において、糞便中デオキシコール酸レベルを減少させるおよび／または結腸腺腫または結腸微小腺腫の発生率を減少させるのに十分な量のことである。有効量は、患者の状態、疾患の進行度、患者の大きさまたは体重等を含む種々の因子により患者ごとに変化し得る。一般的に、６−ＦＵＤＣＡ、その塩およびその抱合体の有効量は、６−ＦＵＤＣＡの量に基づいて計算し、経口投与で約１mg/kg/日から約３０mg/kg/日である。６−ＦＵＤＣＡは代謝的に安定であることが実証されたことから、効力は、低用量、好ましくは約３mg/k g/日から約１５mg/kg/日、より好ましくは約５mg/kg/日から約8mg/kg/日で得られ得る。好ましい投与経路は経口である。投与量は１回以上に分割してよい。典型的には、１日量は１−４回、好ましくは２−３回の分割用量で投与する。約６０kgの成人の典型的な用量は、１日に１−４回、好ましくは１−３回、最も好ましくは２−３回に分割した３００mgの６−ＦＵＤＣＡである。適当な医薬組成物の例は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、シロップ剤、顆粒剤、溶液、バイアルを含む。本発明の化合物はまた、手術の前後に分散可能な溶液または粉末の形で局所適用することにより投与することができる。化合物は、当該分野で公知の方法により製造する。例えば、米国特許第５,０６１,７０１号および５,１７５,３２０号参照。必要であるかまたは所望であれば、有効成分を標準的な添加剤および適当なコーティング物質で製剤化することで、即時放出、制御放出または持続放出投与形とすることができる。かかる添加剤は以下を含むがこれに限定されない：二酸化チタニウム、タルク、デンプン、微結晶セルロース、微顆粒セルロース、カゼインホルムアルデヒド、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、酸化鉄などの着色剤、オイドラジット（Eudragit）コーティング物質、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、アルミナ、カルボキシメチルセルロース、およびゼラチン。別の特別な剤形が米国特許第３,８５９,４３７号および４,２６３,２７２号に開示されている。その他の剤形も、医薬品剤形分野の当業者には明白であろう。下記の実施例は説明のために付したものであり、制限するためではない。実験項実施例１動物。初期体重が約９０−１３０gである、雄アルビノフィッシャー−３４４ラットをこれらの実験で使用した。全ての食餌はDyets,Inc.(Beth1ehem,P.A.)から得た。到着時に、動物を１週間検疫し、次いで、下記の実験グループに分けた：グループ１−全く薬剤を添加しない標準的ＡＩＮ−７６食餌（対照グループ）。グループ２−ＵＤＣＡ０.４％を加えたＡＩＮ−７６食餌。グループ３−６−ＦＵＤＣＡ０.４％を加えたＡＩＮ−７６食餌。グループ４−ピロキシカム７５ppmを加えたＡＩＮ−７６食餌（既知の正の薬物対照として含む)。実験のプロトコール。全てのラットに、割り当てられた食餌を２週間与え、その後、各グループ（対照グループを除く）の１０匹のラットに１週間に１回の割合で２週間ＡＯＭ（Sigma Chemical Co.:１５mg/kg体重）を皮下注射し、一方、５匹のラットにＡＯＭ媒体物を投与した。対照ラットにはＡＯＭ媒体物のみを投与した。１週間後（３週目）ラットに２回目の発癌物質用量（ＡＯＭ１５mg/kg ）を投与し、一方、対照にはＡＯＭ媒体物を投与した。次いで、各グループをさらに３週間それぞれの実験食餌を用いて維持した。この時、すなわち４２日目に、ラットを殺し、その結腸を取り出し、開き、通常の食塩水で洗浄し、腫瘍の存在について巨視的および微視的に調べた。異常陰窩を、メチレンブルーで染色した全結腸を直接顕微鏡で計測することにより数量化した。糞便検体を終了時に結腸から取り出し、瞬間的に凍結させ、糞便胆汁酸の次の分析のために凍結しておく。統計学的方法。データは、両側Aspin-Welch t−検定を用いて分析した。Ｐ値＜０.０５を有意であると考えた。実施例II この実施例のプロトコールは、各ＡＯＭ処置グループには１２匹のラットが含まれ、各対照グループには６匹のラットが含まれていることを除いて実施例Ｉと同じであった。発癌物質を１４日目と２１日目に投与した。次いで、ラットをさらに１０週間実験薬剤を含む食餌を用いて維持した。以下の表は実験で得られたデータを示す。 a)データ＝平均±標準偏差 b)対照と比較してＰ＜０.０５a)データ＝平均±準偏差 b)対照と比較してＰ＜０.０５平均＋/−ＳＥＭ（ｎ＝１０）ＤＣ＝デオキシコール酸、ＭＣＡ＝ムロコール酸、HyoDC＝ヒオデオキシコール酸、ＵＤＣＡ＝ウルソデオキシコール酸、６−ＦＵＤＣＡ＝６−フルオロウルソデオキシコール酸最初の２つの表は、データおよびデータの統計学的分析を含む。表ＩおよびII の１列目のデータを図１に示す。図２は表ＩおよびIIの３列目のデータを表す。図３に強調したように、６−ＦＵＤＣＡで処置したラットは異常陰窩の少ない数の異常陰窩病変を有していた。このことは、腫瘍病変に発達し易いのは異常陰窩の多重度が高い異常陰窩病変であるために重要である。６−ＦＵＤＣＡが代謝的に安定であることおよびＵＤＣＡよりも大量に胆汁中に蓄積可能であることから、６−ＦＵＤＣＡの最小有効量はＵＤＣＡよりも少ないと予測される。表IIIは、６−ＦＵＤＣＡは消化管で細菌により代謝されないことを示す。従って、毒性の可能性のある胆汁酸であるデオキシコール酸およびリトコール酸は蓄積しない。表IIIは、実験における糞便中胆汁酸レベルの解析を提供する。６ −ＦＵＤＣＡはＵＤＣＡよりも大量に蓄積することが示される(６−ＦＵＤＣＡグループでは８６.５％に対してＵＤＣＡグループでは６５.５％)。さらに、ＤＣおよびyoDCはＵＤＣＡラットよりも６−ＦＵＤＣＡラットの糞便において低かった。それ故、６−ＦＵＤＣＡを投与することで、ＵＤＣＡを投与した場合よりも、ラット胆汁はより大量の治療用胆汁酸で満たされる。さらに、６−ＦＵＤＣＡは、結腸粘膜に毒性の可能性のある胆汁酸の形成を減少させる。明細書に記載した全ての刊行物および特許出願は、本発明が関係する当業者のレベルの指標となる。各個々の刊行物および特許出願を引用により具体的に個々に取り込んだのと同じように、全ての刊行物および特許出願を引用により本明細書に取り込む。前述の発明は、理解し易くするために、説明および例を用いて詳細に記載したが、添付した請求の範囲内で変更および修飾を施し得ることは明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．腺腫または微小腺腫を発生する危険性のある哺乳動物において、結腸腺腫または結腸微小腺腫の少なくとも一方の発生率を減少するかまたはこれらを予防する、または哺乳動物における糞便中デオキシコール酸を減少させるために使用する医薬組成物の製造における、６−フルオロウルソデオキシコール酸(６−ＦＵＤＣＡ)、医薬的に許容される６−ＦＵＤＣＡの塩、および医薬的に許容される６−ＦＵＤＣＡの抱合体からなる群から選択された有効成分の使用。２．腺腫または微小腺腫を発生する危険性のある哺乳動物における、結腸腺腫または結腸微小腺腫の少なくとも一方の発生率を減少するかまたはこれらを予防するために使用する医薬組成物の製造における、６−フルオロウルソデオキシコール酸（６−ＦＵＤＣＡ）、医薬的に許容される６−ＦＵＤＣＡの塩、および医薬的に許容される６−ＦＵＤＣＡの抱合体からなる群から選択された有効成分の、請求項１に記載の使用。３．哺乳動物の糞便中デオキシコール酸を減少させるために使用する医薬組成物の製造における、６−フルオロウルソデオキシコール酸（６−ＦＵＤＣＡ）、医薬的に許容される６−ＦＵＤＣＡの塩、および医薬的に許容される６−ＦＵＤＣＡの抱合体からなる群から選択された有効成分の、請求項１に記載の使用。４．６−フルオロウルソデオキシコール酸（６−ＦＵＤＣＡ）、医薬的に許容される６−ＦＵＤＣＡの塩、および医薬的に許容される６−ＦＵＤＣＡの抱合体からなる群から選択された有効成分の腺腫または微小腺腫予防または発生率減少量を該哺乳動物に投与することを含む、腺腫または微小腺腫を発生する危険性のある哺乳動物における、結腸腺腫または結腸微小腺腫の少なくとも一方の発生率の減少またはこれらの予防のための方法。５．哺乳動物に、６−ＦＵＤＣＡ、医薬的に許容される６−ＦＵＤＣＡの塩、および医薬的に許容される６−ＦＵＤＣＡの抱合体からなる群から選択された有効成分の糞便中デオキシコール酸減少有効量を投与することを含む、哺乳動物の糞便中デオキシコール酸の減少法。６．該哺乳動物を、家畜、家庭のペット、およびヒトから選択する、請求項１− ５のいずれか１つに記載の使用または方法。７．該哺乳動物がヒトである、請求項１−５のいずれか１つに記載の使用または方法。８．該有効成分が遊離６−ＦＵＤＣＡである、請求項１−５のいずれか１つに記載の使用または方法。９．該有効量が、遊離６−ＦＵＤＣＡに基づいて計算した経口投与にして約１mg /kg/日から約３０mg/kg/日である請求項４または５に記載の方法。１０．該有効量が、約５mg/kg/日から約８mg/kg/日である請求項４または５に記載の方法。１１．該有効成分の該１日量を１から４回の分割用量で投与する、請求項４または５に記載の方法。１２．該有効成分の該１日量を２から３回の分割用量で投与する、請求項４または５に記載の方法。１３．（ａ）結腸癌、結腸腺腫、および結腸微小腺腫の少なくとも１つであると診断された;および／または（ｂ）結腸癌、結腸腺腫、結腸微小腺腫、および結腸ポリープの少なくとも１つであると診断された近い血族を有する哺乳動物から、結腸腺腫および／または結腸微小腺腫を発生する危険性がある該哺乳動物を選択する、請求項１−５のいずれか１つに記載の方法。