JP2001520994A - 消化管疾患を治療するためにクマリン誘導体を用いる用途 - Google Patents
消化管疾患を治療するためにクマリン誘導体を用いる用途Info
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Abstract
(57)【要約】
下記式で表される化合物：
【式１】
（式中Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、グルコピラノシルオキシ基または任意に置換された直鎖または分岐したＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリ−ルＣ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6シクロアルキル基、（Ｃ3-6シクロアルキル）Ｃ1-6アルキル基、カルボン酸基、アリ−ル基、またはＮＲ3Ｒ3−ここにおいてＲ3およびＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリ−ルまたはハロゲンを表す−であるが、なおＲ1は、一箇所以上で置換されていてもよい；ＲはＨ、またはカルボン酸基である）または薬理学的に許容可能なその誘導体は、肝臓、腎臓、膵臓、膀胱または胃腸の疾患（胆汁分泌促進剤または胆管鎮痙剤としての用途を除く）またはトランスアミナ−ゼ酵素の活性または濃度の低下から便宜を受ける疾患の治療および予防を行ううえで有効である。
Description
【０００１】
本発明は、クマリン誘導体、特にヒメクロモン、これらを含有する医薬組成物
および肝臓、腎臓、膵臓、膀胱および胃腸管の疾患を治療するためにこれらを使
用する用途との係る。
および肝臓、腎臓、膵臓、膀胱および胃腸管の疾患を治療するためにこれらを使
用する用途との係る。
【０００２】
肝臓は、多様な機能を有する複雑な器官であり、炭化水素、タンパク質および
脂質を代謝する中心的な器官である。グリコ−ゲンを貯蔵し、血糖の調節に関与
し、例えばビタミンや造血に関連する種々の因子などの必須物質を貯蔵している
。また、フィブリノ−ゲン、プロトロンビン、ヘパリンや血漿タンパク質を合成
し、また劣化した赤血球細胞を破壊する場所でもある。更にはまた不溶物質を無
害にする身体の主要な解毒器官でもある。
脂質を代謝する中心的な器官である。グリコ−ゲンを貯蔵し、血糖の調節に関与
し、例えばビタミンや造血に関連する種々の因子などの必須物質を貯蔵している
。また、フィブリノ−ゲン、プロトロンビン、ヘパリンや血漿タンパク質を合成
し、また劣化した赤血球細胞を破壊する場所でもある。更にはまた不溶物質を無
害にする身体の主要な解毒器官でもある。
【０００３】 ウイルス性肝炎とは、一群の肝炎ウイルスによって惹起される肝臓の感染症を
いうのであるが、これまでに明らかにされた肝炎は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ型
と命名されている。其の他のウイルス、例えばエプシュタイン−バ−ウイルスや
黄熱病ウイルスなども肝炎の二次的原因と成り得るし、また非ウイルス性の感染
症、薬物、化学物質やアルコ−ル中毒症も肝炎を引き起こす可能性がある。これ
ら種々のウイルス性肝炎感染症のための主要な治療法の一つは、アルファまたは
ベ−タインタ−フェロンであるが、多くの場合特に効果的であるわけではない。
治療的応答を示す可能性のある其の他の医薬としては、ラミブジン（ｌａｍｉｖ
ｕｄｉｎｅ）、ウルソデオキシコ−ル酸およびビダラビン（ｖｉｄａｒａｂｉｎ
ｅ）が挙げられる。
いうのであるが、これまでに明らかにされた肝炎は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ型
と命名されている。其の他のウイルス、例えばエプシュタイン−バ−ウイルスや
黄熱病ウイルスなども肝炎の二次的原因と成り得るし、また非ウイルス性の感染
症、薬物、化学物質やアルコ−ル中毒症も肝炎を引き起こす可能性がある。これ
ら種々のウイルス性肝炎感染症のための主要な治療法の一つは、アルファまたは
ベ−タインタ−フェロンであるが、多くの場合特に効果的であるわけではない。
治療的応答を示す可能性のある其の他の医薬としては、ラミブジン（ｌａｍｉｖ
ｕｄｉｎｅ）、ウルソデオキシコ−ル酸およびビダラビン（ｖｉｄａｒａｂｉｎ
ｅ）が挙げられる。
【０００４】
原発性胆汁性肝硬変は、病因が不明の慢性肝臓疾患であり、肝臓内部の小胆管
や中胆管の破壊が進行するために発症し、その後線維症および肝硬変に進行する
。患者の９０％以上は女性であり、通常年齢は４０才と６０才との間である。こ
の疾患は、その本質は自己免疫性であり、恐らくは環境に存在するある種の微生
物を引き金とするものと考えられ、大半の患者は抗ミトコンドリア自己抗体を有
している。この疾患は、緩徐な進行性を示すが、特異的な治療法は一切ない。 ウィルソン病は、有毒量の銅の蓄積をもたらす先天性の肝臓代謝病を原因とする
。ギルバ−ト症候群は、肝臓のビリルビン処理法が影響を受ける先天性の疾患で
ある。症状としては、中程度の黄疸、疲労感および腹痛が挙げられる。ウィルソ
ン病およびギルバ−ト病の何れについてもやはり真に効果的な治療法はない。 従って、このような種々の肝臓疾患を治療するための新規な化合物が常に要請さ
れているのである。
や中胆管の破壊が進行するために発症し、その後線維症および肝硬変に進行する
。患者の９０％以上は女性であり、通常年齢は４０才と６０才との間である。こ
の疾患は、その本質は自己免疫性であり、恐らくは環境に存在するある種の微生
物を引き金とするものと考えられ、大半の患者は抗ミトコンドリア自己抗体を有
している。この疾患は、緩徐な進行性を示すが、特異的な治療法は一切ない。 ウィルソン病は、有毒量の銅の蓄積をもたらす先天性の肝臓代謝病を原因とする
。ギルバ−ト症候群は、肝臓のビリルビン処理法が影響を受ける先天性の疾患で
ある。症状としては、中程度の黄疸、疲労感および腹痛が挙げられる。ウィルソ
ン病およびギルバ−ト病の何れについてもやはり真に効果的な治療法はない。 従って、このような種々の肝臓疾患を治療するための新規な化合物が常に要請さ
れているのである。
【０００５】
ところで本発明者は、いくつかの有機化合物（天然の抽出物を含む）が種々の
肝臓疾患およびその他の疾病を治療するうえで有効であることを発見したのであ
る。
肝臓疾患およびその他の疾病を治療するうえで有効であることを発見したのであ
る。
【０００６】 従って本発明の最初の局面において、下記式１で表される化合物；
【０００７】
【式１】 （式中Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、グルコピラノシ ルオキシ基または任意に置換された直鎖または分岐したＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、アリ−ルＣ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6シクロ アルキル基、（Ｃ2-6シクロアルキル）Ｃ1-6アルキル基、カルボン酸基、アリ−
ル基、またはＮＲ3Ｒ3−ここにおいてＲ3およびＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アル キル、アリ−ルまたはハロゲンを表す−であるが、なおＲ1は、一箇所以上で置 換されていてもよい；ＲはＨ、またはカルボン酸基である）または薬理学的に許
容されるその誘導体を肝臓、腎臓、膵臓、膀胱または胃腸の疾患（胆汁分泌促進
剤または胆管鎮痙剤としての用途を除く）の治療および予防を行うための医薬品
の製造またはトランスアミナ−ゼ酵素の濃度または活性を低下させるための医薬
品の製造を行うために使用する用途が提供される。
ル基、またはＮＲ3Ｒ3−ここにおいてＲ3およびＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アル キル、アリ−ルまたはハロゲンを表す−であるが、なおＲ1は、一箇所以上で置 換されていてもよい；ＲはＨ、またはカルボン酸基である）または薬理学的に許
容されるその誘導体を肝臓、腎臓、膵臓、膀胱または胃腸の疾患（胆汁分泌促進
剤または胆管鎮痙剤としての用途を除く）の治療および予防を行うための医薬品
の製造またはトランスアミナ−ゼ酵素の濃度または活性を低下させるための医薬
品の製造を行うために使用する用途が提供される。
【０００８】
式１で表される化合物の好ましい群は、下記式２によって表される：
【０００９】
【式２】 （式中Ｗは、Ｈまたはβ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基であり、Ｘ、Ｙおよび
Ｚは独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＦ3、グルコピ ラノシルオキシ基、またはＮＲ3Ｒ3−ここにおいてＲ3およびＲ4は独立して、Ｈ
，Ｃ1-6アルキル、アリ−ルまたはハロゲンを表す−である）。
Ｚは独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＦ3、グルコピ ラノシルオキシ基、またはＮＲ3Ｒ3−ここにおいてＲ3およびＲ4は独立して、Ｈ
，Ｃ1-6アルキル、アリ−ルまたはハロゲンを表す−である）。
【００１０】 好ましくは、式２において少なくともＸまたはＹは、ＯＨであり、および／ま
たはＺはメチルである。
たはＺはメチルである。
【００１１】 式２によって含まれる公知の化合物の例は、下記の通りである：クマリン、フ
ラキシン（７、８−ジヒドロキシ−６−メトキシクマリン−８−β−Ｄ−グルコ
シド）、エスクラチン（６、７−ジヒドロキシクマリン）、エスクリン（６、７
−ジヒドロキシクマリン−６−グルコシド）、スコルパロン（６、７−ジメトキ
シクマリン）、ウンベリフェロン（７−ヒドロキシクマリン）、スキミン（７−
（グルコシルオキシ）クマリン）、およびヒメクロモン（７−ヒドロキシ−４−
メチルクマリン）である。
ラキシン（７、８−ジヒドロキシ−６−メトキシクマリン−８−β−Ｄ−グルコ
シド）、エスクラチン（６、７−ジヒドロキシクマリン）、エスクリン（６、７
−ジヒドロキシクマリン−６−グルコシド）、スコルパロン（６、７−ジメトキ
シクマリン）、ウンベリフェロン（７−ヒドロキシクマリン）、スキミン（７−
（グルコシルオキシ）クマリン）、およびヒメクロモン（７−ヒドロキシ−４−
メチルクマリン）である。
【００１２】 式１および式２で表される化合物の多くは新規であり、これらの化合物はそれ
自体で、本発明のまた別の局面を構成するものである。更には、これら既知の化
合物のうちの大半は、承認された医学用途を有しておらず、従ってこのような新
規および既知の化合物を含有する医薬組成物ならびに医学的治療に使用するその
用途は、本発明のまた別の局面を構成する。
自体で、本発明のまた別の局面を構成するものである。更には、これら既知の化
合物のうちの大半は、承認された医学用途を有しておらず、従ってこのような新
規および既知の化合物を含有する医薬組成物ならびに医学的治療に使用するその
用途は、本発明のまた別の局面を構成する。
【００１３】 式１（および式２）の化合物は全て、以下においては”本発明の化合物”と称
する。
する。
【００１４】 本発明者が大半の研究を費やした結果、特に有効であるものと発見した化合物
は、ヒメクロモン（ＣＡＳ 登録番号９０−３３−５）である。
は、ヒメクロモン（ＣＡＳ 登録番号９０−３３−５）である。
【００１５】 ヒメクロモンは主として、酵素活性の蛍光測定に使用されている（Ｃｌｉｎ．
Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ．、３９、４９（１９７２）； Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．、５４、４０（１９７３））のであるが、胆汁分泌促進剤（胆汁の分泌
を促進する）および胆管鎮痙剤としても知られており、３００ｍｇないし４００
ｍｇの用量で投与されている（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１２版、４９
０３およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅ
ｉａ、３１版、１７１５ペ−ジ）。さらに可溶性の高いヒメクロモンは、ＥＰ−
Ｂ−０２４０８７４において開示されており、胆汁分泌を改善するためのヒメク
ロモン錠剤は、ＵＳ−Ａ−３１７５９４３で公知となっている。
Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ．、３９、４９（１９７２）； Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．、５４、４０（１９７３））のであるが、胆汁分泌促進剤（胆汁の分泌
を促進する）および胆管鎮痙剤としても知られており、３００ｍｇないし４００
ｍｇの用量で投与されている（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１２版、４９
０３およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅ
ｉａ、３１版、１７１５ペ−ジ）。さらに可溶性の高いヒメクロモンは、ＥＰ−
Ｂ−０２４０８７４において開示されており、胆汁分泌を改善するためのヒメク
ロモン錠剤は、ＵＳ−Ａ−３１７５９４３で公知となっている。
【００１６】 ヒメクロモンは、ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ ＫＧ（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ
、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｇｅｅｌ、Ｂｅｌｇｉ
ｕｍ）、Ｌｏｂａ Ｆｅｉｎｃｈｅｍｉｅ ＡＧ （Ｆｉｓｃｈａｍｅｎｄ、Ａ
ｕｓｔｒｉａ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
（Ｐｏｏｌｅ、Ｄｏｒｓｅｔ、ＵＫ）から販売されている。ヒメクロモンはま
た、Ｍａｎｎａ Ａｓｈの天然抽出物として入手可能であり、Ｆａｘｉｎとして
知られている。
、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｇｅｅｌ、Ｂｅｌｇｉ
ｕｍ）、Ｌｏｂａ Ｆｅｉｎｃｈｅｍｉｅ ＡＧ （Ｆｉｓｃｈａｍｅｎｄ、Ａ
ｕｓｔｒｉａ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
（Ｐｏｏｌｅ、Ｄｏｒｓｅｔ、ＵＫ）から販売されている。ヒメクロモンはま
た、Ｍａｎｎａ Ａｓｈの天然抽出物として入手可能であり、Ｆａｘｉｎとして
知られている。
【００１７】 式１および式２で表される化合物の薬理学的に受容可能な誘導体とは、プロド
ラッグ、塩、溶媒化合物、エステル、エ−テル、アミド、グルコシル化誘導体お
よびメチル化、アミノ化およびアセチル化の誘導体を包含するものと意図される
。
ラッグ、塩、溶媒化合物、エステル、エ−テル、アミド、グルコシル化誘導体お
よびメチル化、アミノ化およびアセチル化の誘導体を包含するものと意図される
。
【００１８】 プロドラグとは、生体内で代謝を受けて式１で表される化合物を生じることが
できる化合物の一切を意味する。
できる化合物の一切を意味する。
【００１９】 塩とは、適当な塩基から誘導される薬学的に受容可能な塩で、例えばアルカリ
金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類塩（例えば、マグ
ネシウムまたはカルシウム）、アンモニウムやＮＸ4 +（式中Ｘは、Ｃ1-6アルキ ルである）、または有機および無機酸から形成される塩を含む水素原子の塩、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、
酢酸、三フッ化酢酸、コハク酸、蓚酸、フマ−ル酸、マレイン酸、オキザロ酢酸
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸やウセチオン酸とで形成される塩などを包含するものと意図される。
金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類塩（例えば、マグ
ネシウムまたはカルシウム）、アンモニウムやＮＸ4 +（式中Ｘは、Ｃ1-6アルキ ルである）、または有機および無機酸から形成される塩を含む水素原子の塩、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、
酢酸、三フッ化酢酸、コハク酸、蓚酸、フマ−ル酸、マレイン酸、オキザロ酢酸
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸やウセチオン酸とで形成される塩などを包含するものと意図される。
【００２０】 本発明の化合物は、特にヒメクロモンは、肝臓保護作用および／または肝臓再
生作用を有する。治療することが可能である肝臓疾患は、伝染性肝炎（例えばＡ
型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型およびＥ型ウイルス性肝炎）、慢性活性肝炎、急性伝染性
肝炎、毒物性肝炎（例えば、医薬や麻薬、Ｘ線、溶媒、化学療法やアルコ−ル乱
用によって起因される）、脂肪症肝炎、急性実質性肝炎、アメ−バ性肝炎、巨細
胞性肝炎、内部寄生虫性肝炎、家族性肝炎、同種血清肝炎、間質性肝炎、可能性
肝炎や栄養障害性肝炎が含まれる。また治療することが可能である種々の肝硬変
症状としては、原発性および続発性胆汁性肝硬変、アルコ−ル性肝硬変、輪状肝
硬変、萎縮性肝硬変、細菌性肝硬変、皮膜性肝硬変、うっ血性肝硬変、脂肪性肝
硬変、リンパ性肝硬変および色素沈着性肝硬変などが挙げられる。本発明の化合
物が有効であるさらに別の肝臓疾患は、ウィルソン病やギルバ−ト症候群である
。
生作用を有する。治療することが可能である肝臓疾患は、伝染性肝炎（例えばＡ
型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型およびＥ型ウイルス性肝炎）、慢性活性肝炎、急性伝染性
肝炎、毒物性肝炎（例えば、医薬や麻薬、Ｘ線、溶媒、化学療法やアルコ−ル乱
用によって起因される）、脂肪症肝炎、急性実質性肝炎、アメ−バ性肝炎、巨細
胞性肝炎、内部寄生虫性肝炎、家族性肝炎、同種血清肝炎、間質性肝炎、可能性
肝炎や栄養障害性肝炎が含まれる。また治療することが可能である種々の肝硬変
症状としては、原発性および続発性胆汁性肝硬変、アルコ−ル性肝硬変、輪状肝
硬変、萎縮性肝硬変、細菌性肝硬変、皮膜性肝硬変、うっ血性肝硬変、脂肪性肝
硬変、リンパ性肝硬変および色素沈着性肝硬変などが挙げられる。本発明の化合
物が有効であるさらに別の肝臓疾患は、ウィルソン病やギルバ−ト症候群である
。
【００２１】 本発明の化合物は、特にアナボリックステロイド、アルコ−ル、化学療法剤、
溶媒、医薬品および環境汚染物質の持つ毒性効果から肝臓を保護するうえで有効
である。
溶媒、医薬品および環境汚染物質の持つ毒性効果から肝臓を保護するうえで有効
である。
【００２２】 初期の研究結果から、本発明の化合物、例えばヒメクロモンは、腎臓疾患（例
えば、腎硬変症）、膵臓疾患（例えば、膵炎）、膀胱疾患や胃腸管疾患（例えば
、胃硬変症）の治療および予防にも効果的であることが示唆されている。
えば、腎硬変症）、膵臓疾患（例えば、膵炎）、膀胱疾患や胃腸管疾患（例えば
、胃硬変症）の治療および予防にも効果的であることが示唆されている。
【００２３】 本発明はまた、健康な人々の若返り、特に肉体重労働に携わった人々、老人や
その他の病気から回復した人やスポ−ツマン（特にアナボリックステロイドを使
用しているスポ−ツマン）の若返りを行うことに使用することができる。
その他の病気から回復した人やスポ−ツマン（特にアナボリックステロイドを使
用しているスポ−ツマン）の若返りを行うことに使用することができる。
【００２４】 理論に束縛されることなく、本発明の化合物は、トランスアミナ−ゼ酵素群、
例えば血清グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナ−ゼ（ＳＧＯＴ）またはア
スパラギン酸アミノトランフェラ−ゼ（ＡＳＴ）、血清グルタミンピルビン酸ト
ランスアミナ−ゼ（ＳＧＰＴ）またはアラニントランスアミナ−ゼ（ＡＬＴ）お
よびガンマグルタミルトランスペプチダ−ゼ（ＧＧＴ）などの末梢血中における
濃度または活性を低減させるのに少なくとも部分的に有効であるものと考えられ
る。
例えば血清グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナ−ゼ（ＳＧＯＴ）またはア
スパラギン酸アミノトランフェラ−ゼ（ＡＳＴ）、血清グルタミンピルビン酸ト
ランスアミナ−ゼ（ＳＧＰＴ）またはアラニントランスアミナ−ゼ（ＡＬＴ）お
よびガンマグルタミルトランスペプチダ−ゼ（ＧＧＴ）などの末梢血中における
濃度または活性を低減させるのに少なくとも部分的に有効であるものと考えられ
る。
【００２５】 従って、本発明のまた別の局面においては、トランスアミナ−ゼ酵素群の濃度
または活性を低下させることによって有益な治療効果が得られる症状を治療する
医薬を製造するのに本発明の化合物を使用する用途が提供される。
または活性を低下させることによって有益な治療効果が得られる症状を治療する
医薬を製造するのに本発明の化合物を使用する用途が提供される。
【００２６】 また別の局面では、一種以上のトランスアミナ−ゼ、特に本明細書において開
示されている酵素の阻害剤として本発明の化合物を使用する用途が提供される。
示されている酵素の阻害剤として本発明の化合物を使用する用途が提供される。
【００２７】 本発明のさらにまた別の局面は、本発明の化合物の有益な量を患者に投与する
ことからなる、肝臓疾患、または腎臓、膵臓、膀胱または胃腸疾患即ちトランス
アミナ−ゼ酵素類の活性または濃度を低下させることにより利便が得られる疾患
の治療または予防方法に係るのである。
ことからなる、肝臓疾患、または腎臓、膵臓、膀胱または胃腸疾患即ちトランス
アミナ−ゼ酵素類の活性または濃度を低下させることにより利便が得られる疾患
の治療または予防方法に係るのである。
【００２８】 本発明の範囲には、胆汁分泌促進剤または胆管鎮痙剤としてヒメクロモンを使
用する用途に関連する胃腸疾患は含まれない。
用する用途に関連する胃腸疾患は含まれない。
【００２９】 医薬製剤としては、単位投与量当り所定の量の有効成分を含有した単位投与剤
形として提供することも可能である。このような単位剤形は、治療する病状、投
与経路および患者の年齢、体重や症状に依存して例えば５０ｍｇないし２０００
ｍｇ、好ましくは２００ｍｇないし５００ｍｇを含んでいてもよい。本発明の化
合物をハチ蜜に分散させた場合は、単位投与量は、このようなハチ蜜をサジ一杯
または二杯を基準とすることになろう。患者は、好ましくは本発明の化合物を一
カ月当り１５ｇないし５０ｇの範囲、有利には一カ月当りほぼ２５ｇないし２８
ｇ／月の範囲で服用するべきである。各単位投与量は、毎日一回、二回または三
回以上投与してもよい。
形として提供することも可能である。このような単位剤形は、治療する病状、投
与経路および患者の年齢、体重や症状に依存して例えば５０ｍｇないし２０００
ｍｇ、好ましくは２００ｍｇないし５００ｍｇを含んでいてもよい。本発明の化
合物をハチ蜜に分散させた場合は、単位投与量は、このようなハチ蜜をサジ一杯
または二杯を基準とすることになろう。患者は、好ましくは本発明の化合物を一
カ月当り１５ｇないし５０ｇの範囲、有利には一カ月当りほぼ２５ｇないし２８
ｇ／月の範囲で服用するべきである。各単位投与量は、毎日一回、二回または三
回以上投与してもよい。
【００３０】 医薬製剤は、適当な経路、例えば経口（頬側または舌下）、経直腸、経鼻、局
所（頬側、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、皮内を
含む）などの経路による投与に適合させればよい。このような製剤は、製薬分野
で公知の如何なる方法によっても、例えば有効成分を単一または複数の担体また
は賦形剤とともに合体させることによって製造することができる。
所（頬側、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、皮内を
含む）などの経路による投与に適合させればよい。このような製剤は、製薬分野
で公知の如何なる方法によっても、例えば有効成分を単一または複数の担体また
は賦形剤とともに合体させることによって製造することができる。
【００３１】 経口投与に適合せしめた医薬製剤は、例えばカプセル若しくは錠剤；散剤若し
くは粒剤；水性液体若しくは非水性の液体中での液剤若しくは分散液剤；可食性
のフォ−ムまたはホイップ；または水中油型の液状乳化液若しくは油中水型の液
体乳化液などの個別の単位剤形として提供してもよい。
くは粒剤；水性液体若しくは非水性の液体中での液剤若しくは分散液剤；可食性
のフォ−ムまたはホイップ；または水中油型の液状乳化液若しくは油中水型の液
体乳化液などの個別の単位剤形として提供してもよい。
【００３２】 経直腸投与に適合させた医薬製剤は、坐薬または浣腸として提供されればよく
、また経膣投与に適合させた医薬製剤は、ペッサリ−、タンポン、クリ−ム、ゲ
ル、ペ−スト、フォ−ムまたはスプレ−などの製剤として提供されてもよい。
、また経膣投与に適合させた医薬製剤は、ペッサリ−、タンポン、クリ−ム、ゲ
ル、ペ−スト、フォ−ムまたはスプレ−などの製剤として提供されてもよい。
【００３３】 非経口投与に適合せしめた医薬製剤は、水性若しくは非水性の無菌注射剤であ
って、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤や製剤を投与予定の患者の血液と等張性にする
溶質とを含有していてももよい；水性若しくは非水性の無菌分散液であって、分
散剤や濃稠化剤を含んでいてもよい。これらの製剤は、単位投与または多数回投
与容器、例えば密封アンプルやバイアルにいれて提供し、これらを凍結乾燥状態
に保存しておいて、使用直前に無菌の液体担体、例えば注射用水を添加しさえす
ればよいものにしておく。即時調剤型の注射液や分散液も、滅菌粉剤、粒剤や錠
剤から調製することができる。
って、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤や製剤を投与予定の患者の血液と等張性にする
溶質とを含有していてももよい；水性若しくは非水性の無菌分散液であって、分
散剤や濃稠化剤を含んでいてもよい。これらの製剤は、単位投与または多数回投
与容器、例えば密封アンプルやバイアルにいれて提供し、これらを凍結乾燥状態
に保存しておいて、使用直前に無菌の液体担体、例えば注射用水を添加しさえす
ればよいものにしておく。即時調剤型の注射液や分散液も、滅菌粉剤、粒剤や錠
剤から調製することができる。
【００３４】 好ましい単位投与製剤は、上記にて引用したような有効成分の日用量またはそ
れ以下の用量またはその適当な部分を含む製剤である。
れ以下の用量またはその適当な部分を含む製剤である。
【００３５】 好ましい経口組成物において、本発明の化合物の一種は、以下に示す成分の一
種以上とともに好ましくは下記に記載した相対的量において並存するものである
。 成分 好ましい範囲(g) 更に好ましい範囲(g) 本発明の化合物 １５−３０ ２５−２８ （例えばヒメクロモン） 蜜ハチ花粉 ２ないし１０ ほぼ５ カミツレ（カモミル）、粉末 ２ないし１０ ほぼ５ クルマバソウ(Sweet Woodruff）、粉末 ２ないし１０ ほぼ５ ロ−ヤルゼリ− ５ないし１５ ほぼ１０ この組成物を好ましくは、ハチ蜜に分散させて、若返りダイエット補助剤と する。
種以上とともに好ましくは下記に記載した相対的量において並存するものである
。 成分 好ましい範囲(g) 更に好ましい範囲(g) 本発明の化合物 １５−３０ ２５−２８ （例えばヒメクロモン） 蜜ハチ花粉 ２ないし１０ ほぼ５ カミツレ（カモミル）、粉末 ２ないし１０ ほぼ５ クルマバソウ(Sweet Woodruff）、粉末 ２ないし１０ ほぼ５ ロ−ヤルゼリ− ５ないし１５ ほぼ１０ この組成物を好ましくは、ハチ蜜に分散させて、若返りダイエット補助剤と する。
【００３６】 特に好ましい経口組成物においては、本発明の化合物（例えばヒメクロモン）
を１００ないし３００ｍｇ（好ましくはほぼ２１０ｍｇ）、カモミルを３ないし
７ｍｇ（好ましくはほぼ５ｍｇ）および蜜ハチ花粉を３ないし７ｍｇ（好ましく
はほぼ５ｍｇ）含有するカプセルが提供される。
を１００ないし３００ｍｇ（好ましくはほぼ２１０ｍｇ）、カモミルを３ないし
７ｍｇ（好ましくはほぼ５ｍｇ）および蜜ハチ花粉を３ないし７ｍｇ（好ましく
はほぼ５ｍｇ）含有するカプセルが提供される。
【００３７】 本発明の化合物の一つ（ヒメクロモン）の好ましい供給源は、Ｌｏｂａ Ｆｅ
ｉｎｃｈｅｍｉｅ ＡＧ（Ｆｉｓｃｈａｍｅｎｄ、Ａｕｓｔｒｉａ）である。
ｉｎｃｈｅｍｉｅ ＡＧ（Ｆｉｓｃｈａｍｅｎｄ、Ａｕｓｔｒｉａ）である。
【００３８】 次に本発明を下記する実施例によって説明する。
【００３９】
実施例 １ ハチ蜜に分散させた本発明の組成物は下記の通りである： 成分 重量 蜜ハチ花粉 ０．５ｇ カミツレ（カモミレ）、粉末 ０．５ｇ カミツレ（カモミレ）、乾燥抽出物 ２．５ｇ クルマバソウ(Sweet Woodruff）、粉末 ０．５ｇ 本発明の化合物［Fraxinus Ornus (MannaAsh)、 乾燥抽出物］ ２．０ｇ ハチ蜜 ２５０．０ｇ
【００４０】 実施例 ２ 本発明の別の組成物は下記の通りである： 成分 重量 蜜バチ花粉 ０．５ｇ カミツレ（カモミレ）、粉末 ０．５ｇ カミツレ（カモミレ）、乾燥抽出物 ０．５ｇ クルマバソウ(Sweet Woodruff）、粉末 ０．５ｇ 本発明の化合物［４−メチル−７−ヒドロキシクマリン （ヒメクロモン）] ５．０ｇ ロ−ヤルゼリ １．５ｇ ハチ蜜 ２５０．０ｇ
【００４１】 実施例 ３ 実施例１に記載した本発明の組成物を３０人の患者（男２０人、女１０人）に
３カ月の期間に亙って投与した。
３カ月の期間に亙って投与した。
【００４２】 ３カ月の追跡の過程で、臨床診断は不変であったが、生化学活性におけるいく
つかの報告がなされた：このことは、症例の７０％においてＳＧＯＴ（ＡＳＴ）
およびＳＧＰＴ（ＡＬＴ）の酵素活性が低下しまた症状レベルでの改善したこと
から明白であった。症例の６５％において、疲労および全体的衰弱が除去された
。慢性膵炎の患者においては、膵臓領域の痛みが消え、性的本能が復活した。試
験期間中において、有害な副作用は全く認められなかった。
つかの報告がなされた：このことは、症例の７０％においてＳＧＯＴ（ＡＳＴ）
およびＳＧＰＴ（ＡＬＴ）の酵素活性が低下しまた症状レベルでの改善したこと
から明白であった。症例の６５％において、疲労および全体的衰弱が除去された
。慢性膵炎の患者においては、膵臓領域の痛みが消え、性的本能が復活した。試
験期間中において、有害な副作用は全く認められなかった。
【００４３】 実施例 ４ 患者Ａは、高トリグリセリド血症と診断されており、肝臓は、実質が離散しか
つ一様となっており肥大していた（脂肪症肝炎）。患者は、常に疲労感を持ち、
胸鳴と復鳴があり（特に食後）、消化不良を訴え（特に食事の種類の如何を問わ
ず胃もたれ）、繰り返し胸やけとおくびを経験した。 酵素数値： ＧＧＴ： ９０．０； ＳＧＰＴ： ４１．３； ＳＧＯＴ： ３
３．８ 患者は、実施例１に記載の組成物を２Ｘ５ｍｌのサジで、一日三回４０日間とす
る（ヒメクロモン含量は、１４０ｍｇ／５ｍｌスプ−ン一杯または一カ月当り２
５ｍｇ）コ−スの投与を受けた。この患者のトランスアミナ−ゼレベルを次いで
測定したところ、下記のように低下していることが判明した： ＧＧＴ： ４０．３； ＳＧＰＴ： １８．４； ＳＧＯＴ： ２１。
つ一様となっており肥大していた（脂肪症肝炎）。患者は、常に疲労感を持ち、
胸鳴と復鳴があり（特に食後）、消化不良を訴え（特に食事の種類の如何を問わ
ず胃もたれ）、繰り返し胸やけとおくびを経験した。 酵素数値： ＧＧＴ： ９０．０； ＳＧＰＴ： ４１．３； ＳＧＯＴ： ３
３．８ 患者は、実施例１に記載の組成物を２Ｘ５ｍｌのサジで、一日三回４０日間とす
る（ヒメクロモン含量は、１４０ｍｇ／５ｍｌスプ−ン一杯または一カ月当り２
５ｍｇ）コ−スの投与を受けた。この患者のトランスアミナ−ゼレベルを次いで
測定したところ、下記のように低下していることが判明した： ＧＧＴ： ４０．３； ＳＧＰＴ： １８．４； ＳＧＯＴ： ２１。
【００４４】 実施例 ５ 患者Ｂは、脂肪症肝炎（肝炎の初期）であると診断されており、肝臓の大きさ
は、通常の範囲内であるが、実質は異源と同源の構造であり、このことは、肝臓
脂肪症であることを示している。この患者は、右側肋骨下部に慢性の痛みを訴え
ていた。食物を消化しようとすると、胃の膨満またはもたれとたえずおくびを経
験し、また時折無力感を訴えた。 生化学的分析：ＧＧＴ： ２２０； ＳＧＰＴ： １１０； ＳＧＯＴ： ６５
。 実施例１に記載した本発明の組成物のコ−スを投与した後、脂肪症肝炎が、退化
していることが判明した。この患者のトランスアミナ−ゼ値も以下のように低下
した：ＧＧＴ： １４６； ＳＧＰＴ： ２６．２； ＳＧＯＴ： ２４．２。
は、通常の範囲内であるが、実質は異源と同源の構造であり、このことは、肝臓
脂肪症であることを示している。この患者は、右側肋骨下部に慢性の痛みを訴え
ていた。食物を消化しようとすると、胃の膨満またはもたれとたえずおくびを経
験し、また時折無力感を訴えた。 生化学的分析：ＧＧＴ： ２２０； ＳＧＰＴ： １１０； ＳＧＯＴ： ６５
。 実施例１に記載した本発明の組成物のコ−スを投与した後、脂肪症肝炎が、退化
していることが判明した。この患者のトランスアミナ−ゼ値も以下のように低下
した：ＧＧＴ： １４６； ＳＧＰＴ： ２６．２； ＳＧＯＴ： ２４．２。
【００４５】 実施例 ６ 患者Ｃは、慢性汎発性の肝炎と肝腫と診断されて、肝臓障害を患い、意気消沈
して疲労感を有しまた高熱と黄疸を呈した。この患者は、実質が異源と同源構造
となって肝臓が肥大しており、慢性の瀰漫性肝臓病変を示していた。 生化学的分析：ＧＧＴ： ６８５； ＳＧＰＴ： １１３； ＳＧＯＴ： １２
４。
して疲労感を有しまた高熱と黄疸を呈した。この患者は、実質が異源と同源構造
となって肝臓が肥大しており、慢性の瀰漫性肝臓病変を示していた。 生化学的分析：ＧＧＴ： ６８５； ＳＧＰＴ： １１３； ＳＧＯＴ： １２
４。
【００４６】 実施例１に記載した本発明の組成物のコ−スを投与した後、この患者のトラン
スアミナ−ゼ値も以下のように低下した：ＧＧＴ： ５７； ＳＧＰＴ： ２７
．３； ＳＧＯＴ： ２３．９。
スアミナ−ゼ値も以下のように低下した：ＧＧＴ： ５７； ＳＧＰＴ： ２７
．３； ＳＧＯＴ： ２３．９。
【００４７】 実施例 ７ 実施例２の製剤を異なるタイプの肝臓疾患に罹患した数人の患者の治療に使用
したが、あるものは進行したものであり、全ての症例において酵素、特にトラン
スアミナ−ゼ酵素の数値が高かった。
したが、あるものは進行したものであり、全ての症例において酵素、特にトラン
スアミナ−ゼ酵素の数値が高かった。
【００４８】 全ての症例において、患者は、標準治療（例えば、ビタミンＢ類、ビタミンＫ
，、パラ−アミノメチル安息香酸、フルセミド、アルダクトン、プロプラノ−ル
など）に加えて本発明の製剤を服用した。右側肋骨下部の痛み、曲がり、疲労お
よび全身消耗感が、これらの患者の圧倒的な愁訴であった。 肝臓の輪郭、血液検査および一般健康状態を月ベ−スでモニタ−した。
，、パラ−アミノメチル安息香酸、フルセミド、アルダクトン、プロプラノ−ル
など）に加えて本発明の製剤を服用した。右側肋骨下部の痛み、曲がり、疲労お
よび全身消耗感が、これらの患者の圧倒的な愁訴であった。 肝臓の輪郭、血液検査および一般健康状態を月ベ−スでモニタ−した。
【００４９】 下記する酵素を生化学検査で測定した： ◆血清グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナ−ゼ（ＳＧＯＴ）またはアスパ
ラギン酸アミノトランスフェラ−ゼ（ＡＳＴ）：（標準値：デシリットル当り１
０ないし４０国際単位） ◆血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナ−ゼ（ＳＧＰＴ）またはアラニン
アミノトランスフェラ−ゼ（ＡＬＴ）：（標準値：デシリットル当り１０ないし
３０国際単位） ◆γ−グルタミルトランスペプチダ−ゼ（ＧＧＴ）：（標準値：デシリットル当
り０ないし４５国際単位）
ラギン酸アミノトランスフェラ−ゼ（ＡＳＴ）：（標準値：デシリットル当り１
０ないし４０国際単位） ◆血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナ−ゼ（ＳＧＰＴ）またはアラニン
アミノトランスフェラ−ゼ（ＡＬＴ）：（標準値：デシリットル当り１０ないし
３０国際単位） ◆γ−グルタミルトランスペプチダ−ゼ（ＧＧＴ）：（標準値：デシリットル当
り０ないし４５国際単位）
【００５０】 これらの生化学的測定に基いて、患者を四つのグル−プに分類した。 グル−プ１：次の診断を受けた患者：肝硬変および慢性の活性肝炎−トランスア
ミナ−ゼ値が高い（ＡＳＴ［ＳＧＯＴ］ ＆ ＡＬＴ［ＳＧＰＴ］が１２０以上
）。 グル−プ２：次の診断を受けた患者：ウイルス性肝炎、活性状態の慢性のＢ型お
よびＣ型肝炎（ＡＳＴ［ＳＧＯＴ］およびＡＬＴ［ＳＧＰＴ］が２００以上）。 グル−プ３：次の診断を受けた患者：急性状態の中毒性アルコ−ル性肝炎−トラ
ンスアミナ−ゼ値が高い（ＡＳＴ［ＳＧＯＴ］ ＆ ＡＬＴ［ＳＧＰＴ］が３５
０以上）。急性アルコ−ル性肝炎； グル−プ４：次の診断を受けた患者：症候群がありおよびトランスアミナ−ゼ値
が高い。
ミナ−ゼ値が高い（ＡＳＴ［ＳＧＯＴ］ ＆ ＡＬＴ［ＳＧＰＴ］が１２０以上
）。 グル−プ２：次の診断を受けた患者：ウイルス性肝炎、活性状態の慢性のＢ型お
よびＣ型肝炎（ＡＳＴ［ＳＧＯＴ］およびＡＬＴ［ＳＧＰＴ］が２００以上）。 グル−プ３：次の診断を受けた患者：急性状態の中毒性アルコ−ル性肝炎−トラ
ンスアミナ−ゼ値が高い（ＡＳＴ［ＳＧＯＴ］ ＆ ＡＬＴ［ＳＧＰＴ］が３５
０以上）。急性アルコ−ル性肝炎； グル−プ４：次の診断を受けた患者：症候群がありおよびトランスアミナ−ゼ値
が高い。
【００５１】 要約すれば、本発明の組成物を標準治療と組合せて二カ月以上使用した患者は
、回復が早くまた気分は改善した。健康の全般的状態が改善した他に、患者は食
欲および身体的適応が改善したことを報告した。
、回復が早くまた気分は改善した。健康の全般的状態が改善した他に、患者は食
欲および身体的適応が改善したことを報告した。
【００５２】 生化学的試験の結果から、血中のトランスアミナ−ゼ（ＡＳＴ［ＳＧＯＴ］
＆ ＡＬＴ［ＳＧＰＴ］）が１００単位以下に低下したことが明らかとなった。
グル−プ１、グル−プ３およびグル−プ４の患者は、本発明を用いた場合は応答
が改善しかつ迅速となり、トランスアミナ−ゼは急速に６０と８０との間にまで
低下した。
＆ ＡＬＴ［ＳＧＰＴ］）が１００単位以下に低下したことが明らかとなった。
グル−プ１、グル−プ３およびグル−プ４の患者は、本発明を用いた場合は応答
が改善しかつ迅速となり、トランスアミナ−ゼは急速に６０と８０との間にまで
低下した。
【００５３】 グル−プ２の患者、慢性Ｂ型およびＣ型肝炎の患者は、インタ−フェロン服用
の如何に拘らず、応答は遅くなった。当初は、改善の身体的徴候はなかったが、
暫くして、血中のトランスアミナ−ゼ（ＡＳＴ［ＳＧＯＴ］ ＆ ＡＬＴ［ＳＧ
ＰＴ］が１２０以上）濃度の低下が認められ、これに伴い疾患の退化が認められ
た。
の如何に拘らず、応答は遅くなった。当初は、改善の身体的徴候はなかったが、
暫くして、血中のトランスアミナ−ゼ（ＡＳＴ［ＳＧＯＴ］ ＆ ＡＬＴ［ＳＧ
ＰＴ］が１２０以上）濃度の低下が認められ、これに伴い疾患の退化が認められ
た。
【００５４】 実施例 ８ 本発明に従った組成物の肝臓保護効果をアセトアミノフェノン（パラセタモ−ル
）誘発肝毒性に罹患させたマウスで検討を行った。ＣＢＡ／Ｈ Ｚｇｒ同系交配
動物コロニーユニットで飼育した。３ないし４カ月の月齢の雄と雌のマウスを実
験で使用したが、標準実験条件下に保持し、市販のマウス用ペレット試料を与え
、水は自由に摂取させた。
）誘発肝毒性に罹患させたマウスで検討を行った。ＣＢＡ／Ｈ Ｚｇｒ同系交配
動物コロニーユニットで飼育した。３ないし４カ月の月齢の雄と雌のマウスを実
験で使用したが、標準実験条件下に保持し、市販のマウス用ペレット試料を与え
、水は自由に摂取させた。
【００５５】 Ｇｕａｒｎｅｒの手法を遵守した（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ １９８８；８：２
４８−５３）。薬物代謝肝酵素を誘発させるため、マウスに飲料水に溶かしたフ
ェノバルビトン−ナトリウムを７日間投与した（０．３ ｇ／Ｌ）。その後、マ
ウスは一晩絶食させた。三種の異なる投薬量（１０、５０および２５０ｍｇ／ｋ
ｇ）の本発明の組成物（ヒメクロモン）をアセトアミノフェノンを胃内投与（３
９９ｍｇ／ｋｇ）する３０分前に、０．５ｍｌの用量でマウスの腹腔内に投与し
た。
４８−５３）。薬物代謝肝酵素を誘発させるため、マウスに飲料水に溶かしたフ
ェノバルビトン−ナトリウムを７日間投与した（０．３ ｇ／Ｌ）。その後、マ
ウスは一晩絶食させた。三種の異なる投薬量（１０、５０および２５０ｍｇ／ｋ
ｇ）の本発明の組成物（ヒメクロモン）をアセトアミノフェノンを胃内投与（３
９９ｍｇ／ｋｇ）する３０分前に、０．５ｍｌの用量でマウスの腹腔内に投与し
た。
【００５６】 上記の成分をリン酸緩衝液（ＰＢＳ）に溶解し、これに数滴のＴｗｅｅｎｂ
２０TM （ポリオキシエチレン ２０ ソルビタン モノラウレ−ト）を数滴添
加した（５０μｌ／ｍｌ）。得られた白色ミルク状の分散液をマウスの腹腔内に
投与した。同時に、比較対照動物に、数滴のＴｗｅｅｎｂ ２０TMを数滴添加し
た（５０μｌ／ｍｌ）ハツネツ物質を含まない生理食塩水を０．５ｍｌ投与した
。
２０TM （ポリオキシエチレン ２０ ソルビタン モノラウレ−ト）を数滴添
加した（５０μｌ／ｍｌ）。得られた白色ミルク状の分散液をマウスの腹腔内に
投与した。同時に、比較対照動物に、数滴のＴｗｅｅｎｂ ２０TMを数滴添加し
た（５０μｌ／ｍｌ）ハツネツ物質を含まない生理食塩水を０．５ｍｌ投与した
。
【００５７】 アセトアミノフェノンを加熱ＰＢＳに溶解し、胃チュ−ブを介して０．５ｍｌ
の用量で胃内に投与した。動物には、４時間後に餌を与えた。マウスの死亡率を
４８時間追跡したが、以前の実験結果では、比較対照動物は（アセトアミノフェ
ノンの前に本組成物ではなく生理食塩水を投与した）、その時間内に死ぬかまた
は完全に回復し、その後生存し続けた。
の用量で胃内に投与した。動物には、４時間後に餌を与えた。マウスの死亡率を
４８時間追跡したが、以前の実験結果では、比較対照動物は（アセトアミノフェ
ノンの前に本組成物ではなく生理食塩水を投与した）、その時間内に死ぬかまた
は完全に回復し、その後生存し続けた。
【００５８】 血漿アスパラギン酸アミノトランスフェラ−ゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミ
ノトランスフェラ−ゼ（ＡＬＴ）をアセトアミノフェノン投与後２４時間におい
て測定したが、その理由は、ＡＳＴおよびＡＬＴの数値は、２４時間後にピ−ク
に達することが確認されていたからである。マウスには、ヒメクロモンの２５０
ユニットを採血前１５分に腹腔内に投与した。ガラス製の細菅チュ−ブを用いて
平均眼窩角度の窄刺することによって採血した。アミノトランスフェラ−ゼを測
定するまで血漿を−２０℃において保存したが、測定は、標準実験室手法（Ｅｘ
ｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｅｎｚｙｍｅｓ、Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｓ
ｔａｎｄａｒｄｓ、Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９７７；１
５； ３９−５１およびＣｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ａｃｔａ． １９８０；１０
５：１４７Ｆ−５４Ｆを参照のこと）。
ノトランスフェラ−ゼ（ＡＬＴ）をアセトアミノフェノン投与後２４時間におい
て測定したが、その理由は、ＡＳＴおよびＡＬＴの数値は、２４時間後にピ−ク
に達することが確認されていたからである。マウスには、ヒメクロモンの２５０
ユニットを採血前１５分に腹腔内に投与した。ガラス製の細菅チュ−ブを用いて
平均眼窩角度の窄刺することによって採血した。アミノトランスフェラ−ゼを測
定するまで血漿を−２０℃において保存したが、測定は、標準実験室手法（Ｅｘ
ｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｅｎｚｙｍｅｓ、Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｓ
ｔａｎｄａｒｄｓ、Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９７７；１
５； ３９−５１およびＣｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ａｃｔａ． １９８０；１０
５：１４７Ｆ−５４Ｆを参照のこと）。
【００５９】 マウスグル−プ間での生存数の差異をχ2−検定で比較した。血漿中のＡＳＴ およびＡＬＴ濃度を平均値±ＳＥＭとして表し、グル−プ間での差をＳｔｕｄｅ
ｎｔ −ｔ検定で比較した。
ｎｔ −ｔ検定で比較した。
【００６０】 表１に、アセトアミノフェノン投与後４８時間におけるマウスの死亡率を示す
。生理食塩水を投与したマウス比較対照群と比較して、ヒメクロモンの２５０ｍ
ｇ／ｋｇでマウスを事前処置すると、マウスの死亡率は有意に減少した（ｐ＜０
．０１）。この組成物の１０または５０ｍｇ／ｋｇを投与したマウスの死亡率は
、生理食塩水を投与した比較対照マウスのそれと類似していた。表２および３に
は、二つの別の実験におけるマウスの死亡率を示す。表に示すように、ヒメクロ
モン（２５０ｍｇ／ｋｇ）でマウスを事前処理した場合、生理食塩水を投与した
比較 対照マウスの死亡率は統計的に有意に減少した（ｐ＜０．００１）
。
。生理食塩水を投与したマウス比較対照群と比較して、ヒメクロモンの２５０ｍ
ｇ／ｋｇでマウスを事前処置すると、マウスの死亡率は有意に減少した（ｐ＜０
．０１）。この組成物の１０または５０ｍｇ／ｋｇを投与したマウスの死亡率は
、生理食塩水を投与した比較対照マウスのそれと類似していた。表２および３に
は、二つの別の実験におけるマウスの死亡率を示す。表に示すように、ヒメクロ
モン（２５０ｍｇ／ｋｇ）でマウスを事前処理した場合、生理食塩水を投与した
比較 対照マウスの死亡率は統計的に有意に減少した（ｐ＜０．００１）
。
【００６１】 表１： 種々の投薬量のヒメクロモンがＡＡＰ誘発肝毒性に罹患したマウスの
生存に及ぼすの影響 処置a ヒメクロモンの投与量 死亡マウスの数／ （ｍｇ／ｋｇ） マウスの全数（％） b 生理食塩水＋ＡＡＰ − １３／１３ （１００ ） ヒメクロモン＋ＡＡＰ １０ １２／１２ （１００ ） ヒメクロモン＋ＡＡＰ ５０ １１／１２ （９２） ヒメクロモン＋ＡＡＰ ２５０ ２／７ （２９）c 注記： ａ、３９９ｍｇ／ｋｇのＡＡＰを０．５ｍｌの用量で胃内に投与。生理食塩水ま
たは種々の投与量のヒメクロモンをＡＡＰ投与後３０分で腹腔内投与した。 ｂ、死亡率は、ＡＡＰ投与後４８時間にて記録した。 ｃ、生理食塩水で処置した比較対照マウス群を基準として有意差あり（ｐ＜０．
０１＞。
生存に及ぼすの影響 処置a ヒメクロモンの投与量 死亡マウスの数／ （ｍｇ／ｋｇ） マウスの全数（％） b 生理食塩水＋ＡＡＰ − １３／１３ （１００ ） ヒメクロモン＋ＡＡＰ １０ １２／１２ （１００ ） ヒメクロモン＋ＡＡＰ ５０ １１／１２ （９２） ヒメクロモン＋ＡＡＰ ２５０ ２／７ （２９）c 注記： ａ、３９９ｍｇ／ｋｇのＡＡＰを０．５ｍｌの用量で胃内に投与。生理食塩水ま
たは種々の投与量のヒメクロモンをＡＡＰ投与後３０分で腹腔内投与した。 ｂ、死亡率は、ＡＡＰ投与後４８時間にて記録した。 ｃ、生理食塩水で処置した比較対照マウス群を基準として有意差あり（ｐ＜０．
０１＞。
【００６２】 表２： 種々の投薬量のヒメクロモンがＡＡＰ誘発肝毒性に罹患したマウスの
生存に及ぼすの影響 処置a ヒメクロモンの投与量 死亡マウスの数／ （ｍｇ／ｋｇ） マウスの全数（％）b 生理食塩水＋ＡＡＰ − １０／１３ （７７） ヒメクロモン＋ＡＡＰ ５０ ９／１３ （９３） ヒメクロモン＋ＡＡＰ ２５０ ０／１３ （０）c 注記： ａ、３９９ｍｇ／ｋｇのＡＡＰを０．５ｍｌの用量で胃内に投与。生理食塩水ま
たはヒメクロモンをＡＡＰ投与後３０分で腹腔内投与した。 ｂ、死亡率は、ＡＡＰ投与後４８時間にて記録した。 ｃ、生理食塩水で処置した比較対照マウス群を基準として有意差あり。（ｐ＜０
．００１）。
生存に及ぼすの影響 処置a ヒメクロモンの投与量 死亡マウスの数／ （ｍｇ／ｋｇ） マウスの全数（％）b 生理食塩水＋ＡＡＰ − １０／１３ （７７） ヒメクロモン＋ＡＡＰ ５０ ９／１３ （９３） ヒメクロモン＋ＡＡＰ ２５０ ０／１３ （０）c 注記： ａ、３９９ｍｇ／ｋｇのＡＡＰを０．５ｍｌの用量で胃内に投与。生理食塩水ま
たはヒメクロモンをＡＡＰ投与後３０分で腹腔内投与した。 ｂ、死亡率は、ＡＡＰ投与後４８時間にて記録した。 ｃ、生理食塩水で処置した比較対照マウス群を基準として有意差あり。（ｐ＜０
．００１）。
【００６３】 表３： 種々の投薬量のヒメクロモンがＡＡＰ誘発肝毒性に罹患したマウスの
生存に及ぼすの影響処置a 死亡マウスの数／マウスの全数（％）b 生理食塩水＋ＡＡＰ １６／１６ （１００） ヒメクロモン＋ＡＡＰ ０／１５ （０）c 注記： ａ、３９９ｍｇ／ｋｇのＡＡＰｗｏ０．５ｍｌの用量で胃内に投与。生理食塩水
または種々の投与量のヒメクロモン（２５０ｍｇ／ｋｇ）をＡＡＰ投与後３０分
で腹腔内投与した。 ｂ、死亡率は、ＡＡＰ投与後４８時間にて記録した。 ｃ、生理食塩水で処置した比較対照マウス群を基準として有意差あり（ｐ＜０．
００１＞。
生存に及ぼすの影響処置a 死亡マウスの数／マウスの全数（％）b 生理食塩水＋ＡＡＰ １６／１６ （１００） ヒメクロモン＋ＡＡＰ ０／１５ （０）c 注記： ａ、３９９ｍｇ／ｋｇのＡＡＰｗｏ０．５ｍｌの用量で胃内に投与。生理食塩水
または種々の投与量のヒメクロモン（２５０ｍｇ／ｋｇ）をＡＡＰ投与後３０分
で腹腔内投与した。 ｂ、死亡率は、ＡＡＰ投与後４８時間にて記録した。 ｃ、生理食塩水で処置した比較対照マウス群を基準として有意差あり（ｐ＜０．
００１＞。
【００６４】 実施例 ９ 本発明に従った化合物（ヒメクロモン）が血漿アミノトランスフェラ−ゼ数値
に及ぼす影響をＡＡＰ誘発肝毒性に罹患したマウスで検討を行った。 ヒメクロモン（２５０ｍｇ／ｋｇ）または比較対照として生理食塩水をアセトア
ミノフェノン（２２０ｍｇ／ｋｇ）の投与前３０分にマウスに投与した。血漿Ａ
ＳＴおよびＡＬＴをアセトアミノフェノン投与後２４時間において測定した。表
４には、健常なマウスおよびヒメクロモンまたは生理食塩水を投与したマウスの
血漿アミノトランスフェラ−ゼを示す。表から明らかなように、アセトアミノフ
ェノンを投与することによって、ＡＳＴおよびＡＬＴがそれぞれほぼ１９倍およ
び１００倍上昇した。マウスに本発明の組成物を投与して事前処置した場合、生
理食塩水で事前処置した比較対照マウスと比較してＡＳＴおよびＡＬＴの上昇を
有意に低減させた（ＡＳＴは５倍、またＡＬＴは３倍それぞれ低下；ｐ＜０．０
０５）．
に及ぼす影響をＡＡＰ誘発肝毒性に罹患したマウスで検討を行った。 ヒメクロモン（２５０ｍｇ／ｋｇ）または比較対照として生理食塩水をアセトア
ミノフェノン（２２０ｍｇ／ｋｇ）の投与前３０分にマウスに投与した。血漿Ａ
ＳＴおよびＡＬＴをアセトアミノフェノン投与後２４時間において測定した。表
４には、健常なマウスおよびヒメクロモンまたは生理食塩水を投与したマウスの
血漿アミノトランスフェラ−ゼを示す。表から明らかなように、アセトアミノフ
ェノンを投与することによって、ＡＳＴおよびＡＬＴがそれぞれほぼ１９倍およ
び１００倍上昇した。マウスに本発明の組成物を投与して事前処置した場合、生
理食塩水で事前処置した比較対照マウスと比較してＡＳＴおよびＡＬＴの上昇を
有意に低減させた（ＡＳＴは５倍、またＡＬＴは３倍それぞれ低下；ｐ＜０．０
０５）．
【００６５】 表４： 生理食塩水またはメクロモンで事前処置した場合のＡＡＰ誘発肝毒性
に罹患したマウスにおける血漿アミノトランスフェラ−ゼ数値処置a ＡＳＴ（Ｕ／Ｌ）b ＡＳＴ（Ｕ／Ｌ）b 健常なマウス 75±4（n = 19） 23±1（n = 19） 生理食塩水＋ＡＡＰ 1417±355（n = 16） 2003±376（n ＝ 16） ヒメクロモン＋ＡＡＰ 267±56c（n = 16） 776±166c（n ＝ 16 ） 注記： ａ、ヒメクロモン（２５０ｍｇ／ｋｇ）または比較対照として生理食塩水をアセ
トアミノフェノン（２２０ｍｇ／ｋｇ）の投与前３０分に投与した。 ｂ、アセトアミノフェノン投与後２４時間において測定した；平均値±ＳＥＭ ｃ、ＡＡＰ投与後生理食塩水で処置した比較対照マウス群を基準として有意差あ
り（ｐ＜０．００５）。
に罹患したマウスにおける血漿アミノトランスフェラ−ゼ数値処置a ＡＳＴ（Ｕ／Ｌ）b ＡＳＴ（Ｕ／Ｌ）b 健常なマウス 75±4（n = 19） 23±1（n = 19） 生理食塩水＋ＡＡＰ 1417±355（n = 16） 2003±376（n ＝ 16） ヒメクロモン＋ＡＡＰ 267±56c（n = 16） 776±166c（n ＝ 16 ） 注記： ａ、ヒメクロモン（２５０ｍｇ／ｋｇ）または比較対照として生理食塩水をアセ
トアミノフェノン（２２０ｍｇ／ｋｇ）の投与前３０分に投与した。 ｂ、アセトアミノフェノン投与後２４時間において測定した；平均値±ＳＥＭ ｃ、ＡＡＰ投与後生理食塩水で処置した比較対照マウス群を基準として有意差あ
り（ｐ＜０．００５）。
【００６６】 この研究結果から、本発明に従った組成物は、アセトアミノフェノン誘発肝肝
毒性に罹患したマウスにおいて肝臓保護効果を有していることが明らかとなった
。この組成物は、アセトアミノフェノン投与３０分前に２５０ｍｇ／ｋｇの投与
量でマウスに腹腔内投与した場合、アセトアミノファエン投与前に生理食塩水を
投与した比較対照マウスと比較してマウスの死亡率を有意に低下させまた血漿ア
ミノトランスフェラ−ゼ値を減少させた。
毒性に罹患したマウスにおいて肝臓保護効果を有していることが明らかとなった
。この組成物は、アセトアミノフェノン投与３０分前に２５０ｍｇ／ｋｇの投与
量でマウスに腹腔内投与した場合、アセトアミノファエン投与前に生理食塩水を
投与した比較対照マウスと比較してマウスの死亡率を有意に低下させまた血漿ア
ミノトランスフェラ−ゼ値を減少させた。
【００６７】 本発明は従って、種々の肝臓、腎臓、膵臓および胃腸疾患を治療するうえで極
めて有効である。また、末梢血液中のトランスフェラ−ゼ数値を低下させかつ疾
病の活性と悪性度とを低減させる。
めて有効である。また、末梢血液中のトランスフェラ−ゼ数値を低下させかつ疾
病の活性と悪性度とを低減させる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｈ 17/075 Ｃ０７Ｈ 17/075 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C057 BB02 DD01 KK09 4C062 EE02 EE26 EE27 4C086 AA01 AA02 BA08 EA11 GA17 MA01 MA04 MA52 NA14 ZA66 ZA75 ZA81 ZC20 4C206 AA01 AA02 KA01 MA01 MA02 MA04 MA72 NA14 ZA66 ZA75 ZC20
Claims (13)
- 【請求項１】下記式１で表される化合物； 【式１】 （式中Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、グルコピラノシ ルオキシ基または任意に置換された直鎖または分岐したＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、アリ−ルＣ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6シクロ アルキル基、（Ｃ2-6シクロアルキル）Ｃ1-6アルキル基、カルボン酸基、アリ−
ル基、またはＮＲ3Ｒ3−ここにおいてＲ3およびＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アル キル、アリ−ルまたはハロゲンを表す−であるが、なおＲ1は、一箇所以上で置 換されていてもよい；ＲはＨ、またはカルボン酸基である）または薬理学的に許
容されるその誘導体を肝臓、腎臓、膵臓、膀胱または胃腸の疾患（胆汁分泌促進
剤または胆管鎮痙剤としての用途を除く）の治療および予防を行うための医薬品
の製造またはトランスアミナ−ゼ酵素の濃度または活性を低下させるための医薬
品の製造を行うために使用する用途。 - 【請求項２】当該化合物が、下記式２によって表される、請求項１において請求
された用途： 【式２】 （式中Ｗは、Ｈまたはβ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基であり、Ｘ、Ｙおよび
Ｚは独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＦ3、グルコピ ラノシルオキシ基、またはＮＲ3Ｒ3−ここにおいてＲ3およびＲ4は独立して、Ｈ
，Ｃ1-6アルキル、アリ−ルまたはハロゲンを表す−である）。 - 【請求項３】ＸおよびＹがＯＨである、請求項２において請求された用途。
- 【請求項４】Ｚがメチルである、請求項２または３において請求された用途。
- 【請求項５】ＸがＯＨであり、ＹがＨでありまたＺがメチルである、請求項２な
いし４において請求された用途。 - 【請求項６】肝臓疾患が、ウイルス性肝炎、中毒性肝炎、肝硬変、ウィルソン病
、ギルバ−ト症候群および原発性胆嚢硬変である、前記請求項のうちの何れか一
項において請求された用途。 - 【請求項７】請求項１ないし５のうちの何れか一項において定義された式１また
は２で表される化合物と蜜バチ花粉、カミツレ、クルマバソウ、ロ−ヤルゼリ−
またはハチ蜜の一種以上とを組合せてなる組成物 - 【請求項８】請求項１ないし５のうちの何れか一項において定義された式１また
は２で表される化合物の１００ｍｇから３００ｍｇまでと蜜バチ花粉の３ｍｇか
ら７ｍｇまでおよびカミツレの３ｍｇから７ｍｇまでとを組合せてなる、請求項
７において請求された組成物。 - 【請求項９】当該組成物が経口投与のものである、請求項７または請求項８にお
いて請求された組成物。 - 【請求項１０】肝臓、腎臓、膵臓、膀胱および胃腸の疾患（当該組成物が、胆汁
分泌促進剤または胆管鎮痙剤として機能する胃腸疾患を除く）またはトランスア
ミナ−ゼ酵素類の活性または濃度の低下から便宜を受ける疾患を治療するかまた
は予防するための、請求項７ないし９までのうちの何れか一項において請求され
た組成物。 - 【請求項１１】肝臓、腎臓、膵臓、膀胱および胃腸の疾患（当該組成物が、胆汁
分泌促進剤または胆管鎮痙剤として機能する胃腸疾患を除く）またはトランスア
ミナ−ゼ酵素類の活性または濃度の低下から便宜を受ける疾患を治療するかまた
は予防するのに使用するための、請求項７ないし９までのうちの何れか一項にお
いて請求された組成物。 - 【請求項１２】肝臓、腎臓、膵臓、膀胱および胃腸の疾患（当該組成物が、胆汁
分泌促進剤または胆管鎮痙剤として機能する胃腸疾患以外）またはトランスアミ
ナ−ゼ酵素類の活性または濃度の低下から便宜を受ける疾患を治療するかまたは
予防するための、請求項１ないし５までのうちの何れか一項において定義された
、式１または２で表される化合物。 - 【請求項１３】請求項１ないし５までのうちの何れか一項において定義された、
式１または２で表される化合物の有益な量を患者に投与することからなる、肝臓
、腎臓、膵臓、大腸または胃腸の疾患またはトランスアミナ−ゼ酵素類の活性ま
たは濃度を低下させることにより利便が得られる疾患−但し、前記化合物を胆汁
分泌促進剤または胆管鎮痙剤として使用する胃腸疾患の治療を除く−を治療また
は予防する方法。
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|---|---|---|---|
| GBGB9722600.5A GB9722600D0 (en) | 1997-10-24 | 1997-10-24 | Pharmaceutical compositon |
| GB9722600.5 | 1997-10-24 | ||
| PCT/GB1998/003169 WO1999021550A1 (en) | 1997-10-24 | 1998-10-22 | Use of coumarin derivatives for the treatment of digestive tract disorders |
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|---|---|
| JP2001520994A true JP2001520994A (ja) | 2001-11-06 |
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|---|---|---|---|
| JP2000517708A Pending JP2001520994A (ja) | 1997-10-24 | 1998-10-22 | 消化管疾患を治療するためにクマリン誘導体を用いる用途 |
Country Status (9)
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|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006512328A (ja) * | 2002-12-05 | 2006-04-13 | チョン グア イー シュエ クァ シュエ ユァン イァオ ウー イエン ジョウ スオ | 新規なクマリン、それらのカルボキサミド誘導体、調製法、組成物、および使用 |
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| JPWO2002045733A1 (ja) * | 2000-12-08 | 2004-06-10 | 協和醗酵工業株式会社 | 鎮痒または抗掻痒活性を有する経口剤 |
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| RU2752086C1 (ru) * | 2020-04-27 | 2021-07-22 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новое соединение [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата 4-метил-2н-хромен-2-он-7-илсульфат и его применение |
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