WO2015199147A1 - 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法 - Google Patents

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hydrogen
amino
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隆彦 安藤
博和 萩尾
嵩 松下
悠輔 伊藤
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味の素株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to the prevention or reduction of coloring of a solid preparation containing a benzothia (dia) zepine derivative or a pharmaceutically acceptable salt, solvate thereof, or a solvate of such a salt.
  • IBAT Intra Bile Acid Transporter
  • IBAT inhibitors include hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, high beta lipoproteinemia (high LDL), high pre-beta lipoproteinemia (high VLDL), hyperkylomicronemia, hypolipoproteinemia, It is useful for the treatment of dyslipidemic conditions and diseases such as hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia and hypoalphalipoproteinemia (low HDL).
  • the benzothia (dia) zepine derivative is also useful for the treatment of functional constipation and constipation dominant irritable bowel syndrome (C-IBS) (Patent Document 2 and Patents). Reference 3).
  • benzothia (dia) zepine derivative or a pharmaceutically acceptable salt, solvate thereof, or a solvate of such a salt itself Is a stable compound, for example, stable over time even in a high temperature and / or humid environment.
  • the object of the present invention is to stabilize the derivative in a solid preparation containing a certain benzothia (dia) zepine derivative, and to provide a solid preparation containing the stabilized derivative.
  • the object of the present invention is to mix (B) a combination of (b) polyethylene glycol and (C) polyvinyl alcohol with a solid preparation containing a certain benzothia (dia) zepine derivative, Or When the combination of the component (b) and the component (C) is added to the solid preparation, it is achieved by isolating the combination of the component (A) from the component (b) and the component (C). .
  • the first aspect of the present invention is: (A) The following formula (I) or (I ′): [Where: R v and R w are independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl; R 1 and R 2 are independently selected from C 1-6 alkyl; R x and R y are independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl, or one of R x and R y is hydrogen or C 1-6 alkyl, and the other is hydroxy or C 1-6 Is alkoxy; R z is halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulfamoyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 Alkanoyl, C 1-6 alkanoyloxy, N- (C 1-6 alkyl) amino, N, N- (C 1-6 alkyl) 2 amino, C 1-6 alkanoylamino, N- (
  • the solid formulation comprises at least one core; and Comprising at least one coating layer or capsule layer surrounding at least a portion of the core;
  • the coating layer or capsule layer does not contain a combination of (b) polyethylene glycol and (C) polyvinyl alcohol, or
  • the coating layer or the capsule layer includes a combination of (b) polyethylene glycol and (C) polyvinyl alcohol, it is preferable to include at least one isolation layer between the core and the coating layer or the capsule layer.
  • the core includes the component (A).
  • the coating layer or capsule layer may be present in a proportion of 1 to 20% by weight based on the total weight of the solid preparation.
  • weight is synonymous with “mass”. Therefore, “% by weight” and “parts by weight” are synonymous with “% by mass” and “parts by mass”, respectively.
  • the coating layer or capsule layer may contain the component (b) in an amount of 0.1 to 50% by weight based on the total weight of the coating layer or capsule layer.
  • the coating layer or capsule layer may contain the component (C) in an amount of 50 to 90% by weight based on the total weight of the coating layer or capsule layer.
  • the coating layer or capsule layer preferably further contains at least one selected from the group consisting of water-soluble polymers other than polyethylene glycol and polyvinyl alcohol, colorants, lubricants, and waxes.
  • the water-soluble polymer is preferably hydroxypropyl methylcellulose.
  • the colorant is preferably selected from the group consisting of titanium oxide, iron oxide, zinc oxide, tar dye, and lake dye.
  • the lubricant is preferably talc.
  • the wax is preferably carnauba wax.
  • the core preferably contains at least one additive selected from the group consisting of an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, and a fluidizing agent.
  • the solid preparation of the present invention is preferably a film-coated tablet or a capsule.
  • the component (A) is 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N- ⁇ (R) - ⁇ - [N- (2-sulfoethyl) carbamoyl] -4 -Hydroxybenzyl ⁇ carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N- ⁇ (R) - ⁇ - [N-((S) -1-carboxy-2- (R)- Hydroxypropyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl ⁇ carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (
  • the component (A) is 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N- ⁇ (R) -1′-phenyl-1 ′-[N ′-(carboxyl More preferred is methyl) carbamoyl] methyl ⁇ carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine, i.e. erobixibat.
  • the content of the component (A) may be 0.01 to 50% by weight based on the total weight of the solid preparation.
  • the content of the component (A) may be 1 to 20 mg.
  • the polyethylene glycol preferably has an average molecular weight of 200 to 20000.
  • the solid preparation of the present invention is preferably in the form of a tablet having a diameter of 5 to 11 mm.
  • the solid preparation of the present invention is preferably for the treatment or prevention of constipation in warm-blooded animals including humans.
  • the constipation may be functional constipation or irritable bowel syndrome with constipation predominance.
  • the second aspect of the present invention is: (A) Prevention of coloration of a compound represented by the above formula (I) or (I ′), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate thereof, or a solid preparation containing a solvate of such a salt, or A coloring reduction method, Do not add the combination of (b) polyethylene glycol and (C) polyvinyl alcohol to the solid formulation, or When the combination of (b) polyethylene glycol and (C) polyvinyl alcohol is added to the solid preparation, the combination of component (A) and (b) polyethylene glycol and (C) polyvinyl alcohol is isolated. Is the method.
  • the present invention it is possible to stabilize the derivative in a solid preparation containing a certain benzothia (dia) zepine derivative, and it is possible to provide a solid preparation containing the stabilized derivative.
  • the benzothia (dia) zepine derivative in the solid preparation of the present invention is stable over time even in a high temperature and / or high humidity environment. Therefore, avoiding or reducing the occurrence of coloring (particularly red coloring phenomenon) of the solid preparation resulting from the destabilization of the benzothia (dia) zepine derivative even in a high temperature and / or high humidity environment. Can do.
  • the solid preparation of the present invention is stable in a sealed environment.
  • the solid preparation of the present invention can be stored for a long period of time, and the medicinal effect of the benzothia (dia) zepine derivative contained in the solid preparation can be maintained.
  • the solid preparation of the present invention is stable even in a hot and humid environment in summer.
  • the present inventors have found that the benzothia (dia) zepine is contained in the preparation. It was determined that the derivative was in contact with a combination of polyethylene glycol and polyvinyl alcohol.
  • the combination of polyethylene glycol and polyvinyl alcohol is not added, or when the combination of polyethylene glycol and polyvinyl alcohol is added to the solid preparation,
  • destabilization of the benzothia (dia) zepine derivative is avoided or reduced.
  • coloring of the solid formulation resulting from destabilization of the benzothia (dia) zepine derivative can be avoided or reduced.
  • the first aspect of the present invention includes a certain benzothia (dia) zepine derivative and does not include a combination of polyethylene glycol and polyvinyl alcohol, or includes a combination of polyethylene glycol and polyvinyl alcohol. It is a solid preparation in which a benzothia (dia) zepine derivative and a combination of polyethylene glycol and polyvinyl alcohol are isolated.
  • the benzothia (dia) zepine derivative usable in the present invention is (A) The following formula (I) or (I ′): [Where: R v and R w are independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl; R 1 and R 2 are independently selected from C 1-6 alkyl; R x and R y are independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl, or one of R x and R y is hydrogen or C 1-6 alkyl, and the other is hydroxy or C 1-6 Is alkoxy; R z is halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulfamoyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 Alkanoyl, C 1-6 alkanoyloxy, N- (C 1-6 alkyl) amino, N, N- (C 1-6 alkyl) 2 amino, C
  • R 1 and R 2 are independently selected from C 1-6 alkyl;
  • One of R 4 and R 5 is represented by the following formula (I-1A ′):
  • a group of The other of R 3 and R 6 and R 4 and R 5 is hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulfamoyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2- 4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkanoyl, C 1-4 alkanoyloxy, N- (C 1-4 alkyl) amino, N, N- (C 1-4 alkyl) 2 amino, C 1- 4 alkanoylamino, N- (C 1-4 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-4 alkyl) 2 carbamoyl, C 1-4 alkyl S (O) a ,
  • R 1 and R 2 are independently selected from C 1-6 alkyl;
  • One of R 4 and R 5 is represented by the following formula (I-2A ′′):
  • a group of The other of R 3 and R 6 and R 4 and R 5 is hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulfamoyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2- 4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkanoyl, C 1-4 alkanoyloxy, N- (C 1-4 alkyl) amino, N, N- (C 1-4 alkyl) 2 amino, C 1- 4 alkanoylamino, N- (C 1-4 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-4 alkyl) 2 carbamoyl, C 1-4 alkyl S (O) a ,
  • R 11 represents the following formula (I-2B ′′ ): The basis of In the formula: X is —N (R q ) —, —N (R q ) C (O) —, —O—, or —S (O) a —; where a is 0-2; And R q is hydrogen or C 1-4 alkyl; R 12 is hydrogen or C 1-4 alkyl; R 13 and R 14 are independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, carbocyclyl or heterocyclyl; wherein R 13 and R 14 are independently selected by one or more substituents selected from R 20 Can be optionally substituted; R 15 represents carboxy, sulfo, sulfino, phosphono, —P (O) (OR e ) (OR f ), —P (O) (OH)
  • this aspect also relates to a compound of formula (I-1) and a compound of formula (I-2).
  • alkyl includes both straight and branched chain alkyl groups, but references to individual alkyl groups such as “propyl” are specific to straight chain variants only.
  • C 1-6 alkyl includes C 1-4 alkyl, C 1-3 alkyl, propyl, isopropyl and t-butyl.
  • references to individual alkyl groups such as 'propyl' are specific for linear variants only, and references to individual branched alkyl groups such as 'isopropyl' are branched. Specific to chain variants only.
  • phenyl C 1-6 alkyl is intended to include phenyl C 1-4 alkyl, benzyl, 1-phenylethyl and 2-phenylethyl.
  • halo refers to fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • Heteroaryl is a mono- or bicyclic ring containing 3-12 atoms, fully unsaturated, at least one atom of which is selected from nitrogen, sulfur or oxygen, Unless otherwise specified, it can be carbon or nitrogen linked. Preferred “heteroaryls” are fully unsaturated, monocyclic rings containing 5 or 6 atoms or at least 9 or 10 atoms, at least one of which is selected from nitrogen, sulfur or oxygen. Refers to the containing bicyclic ring, which can be carbon or nitrogen linked unless otherwise specified. In another aspect of the invention, “heteroaryl” is a monocyclic ring containing 5 or 6 atoms that is fully unsaturated, at least one atom of which is selected from nitrogen, sulfur or oxygen.
  • heteroaryl refers to a bicyclic ring containing 8, 9 or 10 atoms, which can be carbon or nitrogen linked unless otherwise specified.
  • heteroaryl examples and suitable meanings of the term “heteroaryl” are thienyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, pyranyl, indolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl and quinolyl.
  • heteroaryl refers to thienyl or indolyl.
  • Aryl is a mono- or bicyclic carbocycle containing 3-12 atoms, fully unsaturated.
  • Preferred “aryl” are monocyclic rings containing 5 or 6 atoms or bicyclic rings containing 9 or 10 atoms. Suitable values for “aryl” include phenyl or naphthyl. Particularly preferably, “aryl” is phenyl.
  • Heterocyclyl is a monocyclic or bicyclic ring containing 3-12 atoms, at least one atom of which is saturated, partially saturated or unsaturated, selected from nitrogen, sulfur or oxygen This can be a carbon or nitrogen linkage, unless otherwise specified, wherein the —CH 2 — group can be optionally replaced by —C (O) — or a ring sulfur atom. Can be optionally oxidized to form S-oxides.
  • heterocyclyl is a monocyclic or bicyclic ring containing 5 or 6 atoms saturated, partially saturated or unsaturated, at least one atom of which is selected from nitrogen, sulfur or oxygen Which can be carbon or nitrogen linked, unless otherwise specified, wherein the —CH 2 — group can be optionally replaced by —C (O) — or ring sulfur.
  • the atoms can be optionally oxidized to form S-oxide (s).
  • heterocyclyl examples include thiazolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2-pyrrolidonyl, 2,5-dioxopyrrolidinyl, 2-benzoxazolinonyl, 1,1-dioxotetrahydrothienyl, 2, 4-dioxoimidozolidinyl, 2-oxo-1,3,4- (4-triazolinyl), 2-oxazolidinonyl, 5,6-dihydrourasilyl, 1,3-benzodioxolyl, , 2,4-oxadiazolyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 4-thiazolidonyl, morpholino, 2-oxotetrahydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzothienyl, tetrahydropyranyl, Piperidy
  • Carbocyclyl is a saturated, partially saturated or unsaturated, monocyclic or bicyclic carbocycle containing 3-12 atoms; where the —CH 2 — group is —C ( O)-can be replaced as desired.
  • Carbocyclyl is a monocyclic ring containing 5 or 6 atoms or a bicyclic ring containing 9 or 10 atoms.
  • Suitable values for “carbocyclyl” include cyclopropyl, cyclobutyl, 1-oxocyclopentyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, phenyl, naphthyl, tetralinyl, indanyl or 1-oxoindanyl.
  • Specially “carbocyclyl” is cyclopropyl, cyclobutyl, 1-oxocyclopentyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, phenyl or 1-oxoindanyl.
  • C 1-6 alkanoyloxy and “C 1-4 alkanoyloxy” is acetoxy.
  • Examples of “C 1-6 alkoxycarbonyl” and “C 1-4 alkoxycarbonyl” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n- and t-butoxycarbonyl.
  • Examples of “C 1-6 alkoxy” and “C 1-4 alkoxy” include methoxy, ethoxy and propoxy.
  • Examples of “C 1-6 alkanoylamino” and “C 1-4 alkanoylamino” include formamide, acetamide and propionylamino.
  • Examples of “a is 0 to 2 C 1-6 alkyl S (O) a” and “a is from 0 to a 2 C 1-4 alkyl S (O) a” are methylthio, ethylthio, methylsulfinyl, Including ethylsulfinyl, mesyl and ethylsulfonyl.
  • Examples of “C 1-6 alkanoyl” and “C 1-4 alkanoyl” include C 1-3 alkanoyl, propionyl and acetyl.
  • Examples of “N— (C 1-6 alkyl) amino” and “N— (C 1-4 alkyl) amino” include methylamino and ethylamino.
  • N, N- (C 1-6 alkyl) 2 amino and “N, N— (C 1-4 alkyl) 2 amino” are di-N-methylamino, di- (N-ethyl) amino And N-ethyl-N-methylamino.
  • Examples of “C 2-6 alkenyl” and “C 2-4 alkenyl” are vinyl, allyl and 1-propenyl.
  • Examples of “C 2-6 alkynyl” and “C 2-4 alkynyl” are ethynyl, 1-propynyl and 2-propynyl.
  • N- (C 1-6 alkyl) sulfamoyl and “N- (C 1-4 alkyl) sulfamoyl” are N- (C 1-3 alkyl) sulfamoyl, N- (methyl) sulfamoyl and N- ( Ethyl) sulfamoyl.
  • N- (C 1-6 alkyl) 2 sulfamoyl and “N- (C 1-4 alkyl) 2 sulfamoyl” are N, N- (dimethyl) sulfamoyl and N- (methyl) -N- (ethyl ) Sulfamoyl.
  • N— (C 1-6 alkyl) carbamoyl and “N— (C 1-4 alkyl) carbamoyl” are methylaminocarbonyl and ethylaminocarbonyl.
  • Examples of "C 1-6 alkoxycarbonylamino” are ethoxycarbonylamino and t- butoxycarbonyl amino.
  • N ′-(C 1-6 alkyl) ureido are N′-methylureido and N′-ethylureido.
  • N- (C 1-6 alkyl) ureido are N-methylureido and N-ethylureido.
  • Examples of“ N ′, N ′-(C 1-6 alkyl) 2 ureido are N ′, N'-dimethylureido and N'-methyl-N'-ethylureido.
  • N ′-(C 1-6 alkyl) -N— (C 1-6 alkyl) ureido are N′-methyl-N-methylureido and N′-propyl-N-methylureido.”
  • N Examples of ', N'-(C 1-6 alkyl) 2-N- (C 1-6 alkyl) ureido are N ', N'-dimethyl-N-methylureido and N'-methyl-N'-ethyl. -N-propylureido.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts of the above compounds are, for example, acid addition salts of the compounds of the invention that are sufficiently basic, such as, for example, inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid. Acid addition salts with phosphoric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, acetic acid or maleic acid.
  • suitable pharmaceutically acceptable salts of the above compounds that are sufficiently acidic include alkali metal salts such as sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts, ammonium salts or physiologically. Salts with organic bases that give acceptable cations, such as salts with methylamine, dimethylamine, trimethylamine, piperidine, morpholine or tris- (2-hydroxyethyl) amine.
  • the compound of formula (I) can be administered in the form of a prodrug which degrades in the human or animal body to give the compound of formula (I).
  • prodrugs include in vivo hydrolysable esters and in vivo hydrolysable amides of compounds of formula (I).
  • esters of compounds of formula (I) containing a carboxy or hydroxy group are pharmaceutically acceptable, for example hydrolyzed in the human or animal body to produce the parent acid or alcohol.
  • Ester. Suitable pharmaceutically acceptable esters for carboxy are C 1-6 alkoxymethyl esters such as methoxymethyl, C 1-6 alkanoyloxymethyl esters such as pivaloyloxymethyl, phthalidyl esters, C 3-8 cycloalkoxycarbonyl Oxy C 1-6 alkyl esters such as 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-dioxolen-2-onylmethyl esters such as 5-methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl; and C 1-6 alkoxycarbonyloxy Ethyl esters include, for example, 1-methoxycarbonyloxyethyl and can be formed at any carboxy group of the compounds of the invention.
  • In-vivo hydrolysable esters of compounds of formula (I) containing hydroxy groups include inorganic esters such as phosphate esters and ⁇ -acyloxyalkyl ethers and the parent hydroxy as a result of hydrolysis of the in-vivo esterolysis. Includes related compounds that provide groups. Examples of ⁇ -acyloxyalkyl ethers include acetoxymethoxy and 2,2-dimethylpropionyloxy-methoxy.
  • in vivo hydrolysable ester-forming groups for hydroxy includes alkanoyl, benzoyl, phenylacetyl and substituted benzoyl and phenylacetyl, alkoxycarbonyl (to give carbonic acid alkyl esters), dialkylcarbamoyl and N- (dialkylaminoethyl ) -N-alkylcarbamoyl (giving a carbamate), dialkylaminoacetyl as well as carboxyacetyl.
  • benzoyl substituents include morpholino and piperazino linked from a ring nitrogen atom via a methylene group to the 3- or 4-position of the benzoyl ring.
  • Suitable values for in vivo hydrolysable amides of compounds of formula (I) containing a carboxy group are for example N-methyl, N-ethyl, N-propyl, N, N-dimethyl, N-ethyl-N N—C 1-6 alkyl such as methyl or N, N-diethylamide or N, N-di-C 1-6 alkylamide.
  • Some compounds of formula (I) may have chiral centers and / or geometric isomer centers (E- and Z-isomers) and component (A) in the present invention possesses IBAT inhibitory activity All such optical, diastereoisomers and geometric isomers are included.
  • Component (A) in the present invention relates to any and all tautomeric forms of compounds of formula (I) that possess IBAT inhibitory activity.
  • Certain compounds of formula (I) may exist in solvates, for example hydrates, as well as in unsolvated forms.
  • the component (A) in the present invention encompasses all such solvated forms possessing IBAT inhibitory activity.
  • R 1 and R 2 are independently selected from C 1-4 alkyl; R 3 is hydrogen, hydroxy or halo; R 4 is hydrogen or C 1-4 alkyl, which may be substituted with hydroxy, methoxy and methyl S (O) a where a is 0-2; R 5 is hydroxy or HOC (O) CH (R 6 ) NH—; R 6 is selected from hydrogen, and C 1-3 alkyl, optionally substituted with hydroxy, methoxy and methyl S (O) a, where a is 0-2; Provided that R 1 and R 2 are both butyl, R 5 is hydroxy, and R 4 is methylthiomethyl, methylsulfinylmethyl, 2-methylthioethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl; R 3 is hydrogen And R 1 and R 2 are both butyl, R 5 is HOC (O) CH (R 6 ) NH—, R 6 is hydroxymethyl
  • the compound of formula (I) include 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N- ⁇ (R) -1′-phenyl-1 ′ -[N '-(Carboxymethyl) carbamoyl] methyl ⁇ carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine, i.e. erobixibat, is preferred.
  • the component (A) has IBAT inhibitory activity. These properties are e.g. in vitro test assays (Smith L., Price-Jones MJ, Hughnes K T, and N Jones) to study the effect of cells transfected with IBAT on bile acid uptake. N.R.A .; J Biomolecular Screening, 3,227-230), or in vivo, on the absorption of radiolabeled bile acids in mice / rats (Lewis M.C., Briaddy L E. and Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098-1105).
  • the component (A) is hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, high beta lipoproteinemia (high LDL), high pre-beta lipoproteinemia (high VLDL), high It can be used to treat dyslipidemic conditions and diseases such as chylomicronemia, hypolipoproteinemia, hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia and hypoalphalipoproteinemia (low HDL).
  • the component (A) contains atherosclerosis, arteriosclerosis, arrhythmia, hyperthrombin symptoms, vascular dysfunction, endothelial dysfunction, heart failure, coronary heart disease, cardiovascular disease in warm-blooded animals such as humans.
  • the component (A) can be used for treatment and / or prevention of gallstones in warm-blooded animals such as humans.
  • the component (A) can also be used for the treatment of gastrointestinal disorders, such as constipation, more specifically, chronic constipation, functional constipation and irritable bowel syndrome, particularly constipation. It can be used to treat constipation dominant irritable bowel syndrome (C-IBS).
  • constipation more specifically, chronic constipation, functional constipation and irritable bowel syndrome, particularly constipation. It can be used to treat constipation dominant irritable bowel syndrome (C-IBS).
  • C-IBS constipation dominant irritable bowel syndrome
  • the content of the component (A) in the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but may be 0.01 to 50% by weight based on the total weight of the solid preparation, and 0.05 to 40 % By weight is preferred, 0.1-30% by weight is more preferred, 0.2-20% by weight is even more preferred, 0.5-10% by weight is even more preferred, and 0.8-5% by weight is particularly preferred. .
  • the content of the component (A) in the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but can be 0.1 to 100 mg, preferably 0.3 to 75 mg, more preferably 0.5 to 50 mg. 0.8 to 30 mg is even more preferable, and 1 to 20 mg is particularly preferable.
  • the average molecular weight of (b) polyethylene glycol (hereinafter sometimes simply referred to as “component (b)”) in the first embodiment of the present invention is preferably 200 to 20000, more preferably 300 to 10,000, and more preferably 400 to 6000. Is even more preferred.
  • the average molecular weight here may be a number average molecular weight.
  • the (C) polyvinyl alcohol (hereinafter sometimes simply referred to as “component (C)”) in the first embodiment of the present invention is not particularly limited as long as it is usually used for film coating of pharmaceuticals. Either a completely saponified product or a partially saponified product may be used. As the partially saponified product, for example, those having a saponification degree of 70 to 95 mol%, particularly 80 to 90 mol%, and more preferably 85 to 90 mol% are preferably used. Further, the degree of polymerization is not particularly limited, but is preferably 100 to 3000, and more preferably 300 to 1000.
  • the solid preparation containing the component (A) does not contain a combination of the component (b) and the component (C), or the solid preparation is composed of the component (b) and the component (C).
  • the component (A) is separated from the combination of the component (b) and the component (C).
  • “does not contain” means that it does not substantially exist in the solid preparation of the present invention, and a trace amount of the component (b) and a component within a range where coloring of the solid preparation of the present invention is avoided or reduced.
  • the component (C) may coexist. Specifically, even if the combination of the component (A), the component (b), and the component (C) is accessible, the component (b) is present in an amount of less than 1% by weight based on the total weight of the solid preparation. Moreover, less than 0.1 weight%, Furthermore, less than 0.01 weight% of (b) component may exist.
  • the component (C) may be present in an amount of less than 10% by weight based on the total weight of the solid preparation, Moreover, less than 5 weight% of (C) component may exist, and also less than 1 weight% of (C) component may exist.
  • the specific mode of isolation between the (A) component and the combination of the (b) component and the (C) component is not particularly limited, and the (A) component, the (b) component, and the (C) component Any means can be used provided that direct contact with the combination is avoided.
  • at least one isolation layer can be provided between the component (A) and the component (b) and / or the component (C).
  • the material of the isolation layer is not particularly limited as long as it does not contain both the component (b) and the component (C).
  • water-soluble polymers such as hypromellose and hydroxypropylcellulose, water-soluble vinyl derivatives ( Polyvinyl alcohol, etc.), polyethylene glycol, starches and the like.
  • lubricants such as calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, zinc stearate, stearic acid, talc and the like Can also be used.
  • a coating agent such as titanium oxide can also be used.
  • the weight of the isolation layer is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 20% by weight, more preferably 0.5 to 15% by weight, based on the total weight of the solid preparation, and 1 to 10% by weight. Is even more preferred.
  • the thickness of the isolation layer is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 5 mm, more preferably 0.05 to 3 mm, and still more preferably 0.1 to 1 mm.
  • the content of the component (b) contained in the solid preparation of the present invention is based on the total weight of the solid preparation, for example 0.1 to 20% by weight, or 0.2 to 10% by weight or 0.3 to 5% by weight. Further, the content of the component (b) contained in the solid preparation of the present invention can be, for example, 1 to 50% by weight, based on the total weight of the component (A), or 3 to 45% by weight or It may be 5 to 40% by weight.
  • the content of component (C) contained in the solid formulation of the present invention is based on the total weight of the solid formulation, for example, 0.1 to 20% by weight, and may be 1.0 to 10% by weight or 2.0 to 5% by weight. Further, the content of the component (C) contained in the solid preparation of the present invention can be, for example, 10 to 80% by weight based on the total weight of the component (A), and 20 to 75% by weight or It may be 30 to 50% by weight.
  • the solid dosage form of the present invention comprises at least one core, and Comprising at least one coating layer or capsule layer surrounding at least a portion of the core;
  • the coating layer or capsule layer does not contain a combination of (b) polyethylene glycol and (C) polyvinyl alcohol, or
  • the coating layer or the capsule layer includes a combination of (b) polyethylene glycol and (C) polyvinyl alcohol, it is preferable to include at least one isolation layer between the core and the coating layer or the capsule layer.
  • the core preferably contains the component (A). Moreover, it is preferable that the said core does not contain (B) component.
  • the form of the core is not particularly limited, and may be, for example, a simple powder or granule mixture.
  • the core can constitute an uncoated tablet before film coating.
  • the core can constitute encapsulated granules.
  • the core preferably contains an inert carrier together with the component (A).
  • the inert carrier preferably contains at least one additive selected from the group consisting of an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, and a fluidizing agent.
  • the excipient is preferably at least one selected from the group consisting of sugars, sugar alcohols, inorganic excipients and crystalline cellulose.
  • the saccharide include lactose (lactose hydrate, anhydrous lactose), sucrose, sucrose, fructose, fructooligosaccharide, glucose, maltose, reduced maltose, powdered sugar, powdered koji, reduced lactose and the like, and sugar alcohols Examples include erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol, mannitol and the like, and examples of the inorganic excipient include anhydrous calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate and the like.
  • the content of the excipient in the core is not particularly limited, but is usually 60 to 99% by weight, preferably 70 to 95% by weight, more preferably based on the total weight of the core. 80 to 90% by weight.
  • the disintegrant is preferably at least one selected from the group consisting of natural starches, starch derivatives, crospovidone, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, and carmellose.
  • natural starches include corn starch, potato starch, rice starch, and wheat starch
  • starch derivatives include hydroxypropyl starch obtained by processing natural starch. Two or more of these may be used in combination.
  • Carmellose is preferred, croscarmellose is more preferred, and croscarmellose sodium is even more preferred.
  • the content of the disintegrant in the core is not particularly limited, but is usually 0.1 to 20% by weight, preferably 1.0 to 10% by weight, more preferably based on the total weight of the core. Is 2.0 to 5% by weight.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, povidone (polyvinylpyrrolidone), hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose), agar, gelatin and the like. Two or more of these may be used in combination. Hypromellose is preferred.
  • the content of the binder in the core is not particularly limited, but is usually 0.1 to 20% by weight, preferably 1.0 to 10% by weight, more preferably based on the total weight of the core. Is 2.0 to 5% by weight.
  • the lubricant examples include calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, zinc stearate, stearic acid, talc and the like. Two or more of these may be used in combination. Magnesium stearate is preferred.
  • the content of the lubricant in the core is not particularly limited, but is usually 0.1 to 20% by weight, preferably 0.5 to 10% by weight, based on the total weight of the core. Preferably, it is 1.0 to 5% by weight.
  • the fluidizing agent examples include light anhydrous silicic acid and hydrous silicon dioxide. Two or more of these may be used in combination. Light anhydrous silicic acid is preferred.
  • the content of the fluidizing agent in the core is not particularly limited, but is usually 0.01 to 10% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight, based on the total weight of the core. Preferably, it is 0.5 to 3% by weight.
  • a sweetener and / or a flavoring agent / flavoring agent to the core so as to have good ingestibility in the oral cavity.
  • the sweetener include dipotassium glycyrrhizinate, sodium saccharin, saccharin, stevia, aspartame, sucralose, thaumatin, acesulfame K, neotame and the like.
  • the flavoring agent / fragrance include citrus flavors such as lemon, orange and grapefruit, peppermint, spearmint, menthol, pine, cherry, fruit, yogurt and coffee.
  • additives usually used in the pharmaceutical field can be added as long as the effects of the present invention are not affected.
  • the additive to be used include a surfactant, an organic acid, a colorant and the like.
  • the production method of the core is not particularly limited.
  • a flow coater manufactured by Freund Industrial Co., Ltd.
  • GPCG Gelatt Powder Coater Granulator
  • WSG Wirbel Schicht Granulator
  • the core can be produced using a fluidized bed granulator represented by GLATT / Paurec) or an agitation granulator represented by a vertical granulator (produced by Paulek).
  • the core is an uncoated tablet
  • a wet granulation tableting method for molding the granules produced by the above production method a direct tableting method for appropriately mixing various raw materials and molding the mixed powder, or A dry granulation tableting method can be used.
  • a compression molding method using a rotary tableting machine or the like is preferable as the molding method.
  • the uncoated tablet can be molded using an external lubrication method. In this case, after mixing the ingredients excluding the lubricant, the tableting is performed while spraying the lubricant on the tooling, or a part of the lubricant is mixed in advance, and then the remaining lubricant is mixed. Tablet while spraying on the tool.
  • the uncoated tablet can also be produced by a special tableting machine such as a dry tableting machine, a two-layer tableting machine, or a three-layer tableting machine.
  • the tableting pressure is usually 2 kN (about 200 kgf) or more, preferably 4 kN (about 400 kgf) or more, more preferably 6 kN (about 600 kgf) or more.
  • the coating layer or capsule layer there may be only one coating layer or capsule layer surrounding the core, or there may be two or more.
  • “surrounding” means that the coating layer or capsule layer surrounds the core, and the coating layer or capsule layer is not necessarily in contact with the core.
  • the core and the coating layer or capsule layer are not in direct contact.
  • the core and the coating layer or capsule layer may be in direct contact.
  • the coating layer or capsule layer does not contain both the component (b) and the component (C).
  • the coating layer or capsule layer can contain only one of the component (b) or the component (C).
  • the weight of the isolation layer is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 20% by weight, more preferably 0.5 to 15% by weight, based on the total weight of the solid preparation, and 1 to 10% by weight. Is even more preferred.
  • the thickness of the isolation layer is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 5 mm, more preferably 0.05 to 3 mm, and still more preferably 0.1 to 1 mm.
  • the coating layer or capsule layer may be present in a proportion of 0.1 to 20% by weight, preferably 0.5 to 15% by weight, more preferably 1 to 10% by weight, based on the total weight of the solid preparation. .
  • the coating layer or capsule layer may contain a small amount of the component (A).
  • the content of the component (A) is preferably 10% by weight or less, more preferably 5% by weight or less based on the total weight of the layer.
  • 1 wt% or less is even more preferred, and 0.1 wt% or less is even more preferred. It is particularly preferable that the coating layer or the capsule layer does not contain the component (A).
  • the coating layer or capsule layer may contain component (b) in an amount of 0.1 to 50% by weight, based on the total weight of the coating layer or capsule layer, 0.1 to 40% by weight, or It may be in the range of 1-30% by weight.
  • the coating layer or capsule layer may contain the component (C) in an amount of 50 to 90% by weight, based on the total weight of the coating layer or capsule layer, 50 to 80% by weight, or 50 to 70%. It may be in the range of% by weight.
  • the coating layer or capsule layer preferably further contains at least one selected from the group consisting of water-soluble polymers other than polyethylene glycol and polyvinyl alcohol, colorants, lubricants, and waxes.
  • water-soluble polymer examples include hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose), methylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, starch, examples include starches such as pullulan, water-soluble vinyl derivatives such as polyvinylpyrrolidone, sodium alginate, gum arabic powder, and gelatin, preferably hypromellose, hydroxypropylcellulose, water-soluble vinyl derivatives and starches, and more preferably Hypromellose, hydroxypropylcellulose and water-soluble vinyl derivatives Most preferably include hypromellose and hydroxypropyl cellulose.
  • enteric polymer in addition to the water-soluble polymer, an enteric polymer or a mixture of a water-insoluble polymer and a disintegration aid may be contained.
  • enteric polymers include intestines such as cellulose acetate propionate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (for example, trade name: Shin-Etsu AQOAT, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, etc.
  • Soluble cellulose esters methacrylic acid copolymer L (for example, trade name: Eudragit L, manufactured by Evonik Degussa Japan) Methacrylic acid copolymer LD (for example, trade name: Eudragit L30D-55, manufactured by Evonik Degussa Japan, trade name: Polykid PA30, Polykid PA30-S, manufactured by Sanyo Kasei Co., Ltd., trade name: Kollicoat MAE30DP, manufactured by BASF), methacrylic acid copolymer S (for example, trade name: Eudragit S, Eudragit S100, Eudragit) FS30D, Evonik Degussa Japan) enteric acrylic acid copolymer, etc., and the like. Two or more kinds of these polymers may be mixed and used.
  • the water-soluble polymer is preferably hydroxypropyl methylcellulose.
  • the content of the water-soluble polymer in the coating layer or capsule layer is not particularly limited, but is usually 50 to 99% by weight, preferably 60%, based on the total weight of the coating layer or capsule layer. It is -95 weight%, More preferably, it is 70-90 weight%.
  • the colorant is preferably selected from the group consisting of titanium oxide, iron oxide, zinc oxide, tar dye, and lake dye.
  • the iron oxide examples include black iron oxide, red ferric oxide, and yellow ferric oxide.
  • the tar dye examples include water-soluble edible tar dyes such as Food Yellow No. 5 and Food Blue No. 2.
  • lake pigments include yellow No. 5 aluminum lake. Two or more of these may be used in combination. Titanium oxide is preferred.
  • the content of the colorant in the coating layer or capsule layer is not particularly limited, but is usually 1 to 20% by weight, preferably 3 to 15% by weight based on the total weight of the coating layer or capsule layer. %, More preferably 5 to 10% by weight.
  • the lubricant examples include calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, zinc stearate, stearic acid, talc and the like. Two or more of these may be used in combination. Talc is preferred.
  • the content of the lubricant in the coating layer or capsule layer is not particularly limited, but is usually 0.1 to 20% by weight, preferably 0, based on the total weight of the coating layer or capsule layer. 0.5 to 15% by weight, more preferably 1.0 to 10% by weight.
  • the wax examples include carnauba wax, beeswax, and stearic acid. Two or more of these may be used in combination. Carnauba wax is preferred.
  • the wax content in the coating layer or capsule layer is not particularly limited, but is usually 0.01 to 10% by weight, preferably 0.05, based on the total weight of the coating layer or capsule layer. -1% by weight, more preferably 0.05-0.1% by weight.
  • the coating layer or the capsule layer can contain a plasticizer other than the component (b).
  • the type of plasticizer is not particularly limited.
  • (B) propylene glycol, glycerin, glyceryl triacetate, acetyl triethyl citrate, dibutyl sebacate, diethyl phthalate, castor oil, propylene oxide and ethylene oxide
  • component (B) At least one selected from the group consisting of a copolymer, triacetin, triethyl citrate, and a mixture thereof (hereinafter may be simply referred to as “component (B)”) can be used.
  • the coating layer or capsule layer is (B )
  • the component is not included, or even if it is included, its content is preferably 0.9% by weight or less, more preferably 0.8% by weight or less, based on the total weight of the solid preparation, 0.6% by weight The following is still more preferred, 0.4% by weight or less is even more preferred, and 0.3% by weight or less is particularly preferred.
  • the coating layer or the capsule layer has the component (B) based on the total weight of the coating layer or the capsule layer, for example, 0. It can be included in an amount of 1 to 40% by weight, preferably 1 to 35% by weight, more preferably 5 to 10% by weight.
  • the coating layer or the capsule layer preferably contains a plasticizer other than the component (B) and the component (b).
  • the plasticizer include polysorbates such as polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80, and the like.
  • the amount of the plasticizer is, for example, 1 to 20% by weight, preferably 3 to 15% by weight, and more preferably 5 to 10% by weight, based on the total weight of the coating layer or the capsule layer.
  • the method for forming the coating layer or the capsule layer is not particularly limited.
  • a high coater, a new high coater, an aqua coater manufactured by Freund Sangyo
  • the coating layer or the capsule layer can be directly formed on the surface of the core using a coating device represented by a Doria coater, a Paulek coater (manufactured by Paulek), a sugar-coated pan, a Wurster type coating device, or the like.
  • a coating device represented by a Doria coater, a Paulek coater (manufactured by Paulek), a sugar-coated pan, a Wurster type coating device, or the like.
  • the coating is similarly performed.
  • the coating layer or the capsule layer can be formed on the surface of the isolation layer using an apparatus.
  • humidification etc. can further improve an oral disintegration property.
  • the formation of the coating layer or capsule layer and the formation of the isolation layer are preferably carried out using an aqueous coating solution.
  • the aqueous coating liquid means an aqueous dispersion or solution of components of the coating layer or capsule layer or the isolation layer, and water or a mixed solution of water / water-soluble organic solvent is used as a medium. It means the coating liquid contained.
  • the amount of water in the aqueous coating solution is appropriately set according to the type and blending amount of each component, and further the amount of water-soluble organic solvent added, but the preferred amount of water is the coating layer or capsule layer, or The amount is, for example, 5 to 1000 parts by weight, preferably 7 to 100 parts by weight, and more preferably 8 to 50 parts by weight with respect to 1 part by weight of the constituent components of the isolation layer.
  • water-soluble organic solvent examples include methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, acetone, methyl ethyl ketone, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, and the like. Ethanol is particularly preferable.
  • the addition amount of the water-soluble organic solvent is preferably 0 to 8.0 parts by weight, more preferably 0 to 2.4 parts by weight, more preferably 0 to More preferably, it is 1.3 parts by weight, or 0 to 0.4 parts by weight.
  • a medium in which only a water is used without adding a water-soluble organic solvent is particularly preferable.
  • the medium is only water as long as it is substantially only water, and a slight amount of organic solvent (for example, 0.03 part by weight or less with respect to 1 part by weight of water) is allowed.
  • the coating step is a step of applying the coating liquid to the core by spraying or the like. At this time, air supply and exhaust are performed.
  • the exhaust temperature is preferably 32 ° C. or higher and 55 ° C. or lower, more preferably 35 ° C. or higher and 45 ° C. or lower.
  • the product temperature during the coating process is higher than 20 ° C and lower than 56 ° C.
  • the product temperature during the coating process is the temperature of the core during the coating process.
  • the product temperature can be measured with an infrared thermometer.
  • the product temperature is preferably 25 ° C. or more and 50 ° C. or less, more preferably 35 ° C. or more and 45 ° C. or less. If the product temperature is 20 ° C. or lower or 56 ° C. or higher, the coating film is likely to be peeled off, and a rough coating may be formed.
  • the exhaust temperature and the product temperature can be adjusted, for example, by adjusting the supply air temperature, the supply air volume, or the coating liquid addition speed (spray speed, etc.). It is particularly preferable to adjust the supply air temperature.
  • the coating solution may be added by spraying or spraying, but spraying is preferred.
  • spraying for coating, for example, when spray coating 1 kg uncoated tablet (250 mg / tablet) using a breathable coating apparatus such as Hi-Coater (Freund Sangyo Co., Ltd.), the blast temperature is set based on the exhaust temperature standard, and the air volume is 1 It can be carried out at a rate of 5 to 3.5 m 3 / min and a spray rate of 5 to 50 g / min.
  • the specific structure of the solid preparation of the present invention is not particularly limited, and may be, for example, any of fine granules, granules, capsules, and tablets. In the case of tablets, 1 to 2 for facilitating division.
  • a secant line may be provided.
  • the shape of the tablet is not particularly limited, and examples thereof include a round shape, an oval shape (any oval shape excluding a perfect circle: an oval shape, an oval shape, an oval shape, an oval shape, etc.), a rhombus, a triangle, and the like. . So-called deformed tablets may be used.
  • the dividing line may be any of a flat groove type, a U-shaped groove type, or a V-shaped groove type. When the tablet is elliptical, it is preferably formed along the minor axis.
  • the solid preparation of the present invention is preferably a tablet or a capsule, and more preferably a film-coated tablet.
  • the size of the tablet is not particularly limited, but in the case of a substantially cylindrical shape, the diameter of the column is preferably 5 to 11 mm, more preferably 5 to 10 mm, and more preferably 5 to 9 mm. Even more preferred.
  • the maximum length of the deformed tablet can be 5 to 11 mm, more preferably 5 to 10 mm, and still more preferably 5 to 9 mm.
  • a second aspect of the present invention is a method for preventing or reducing coloration of a solid preparation containing a certain benzothia (dia) zepine derivative, Do not add the combination of (b) polyethylene glycol and (C) polyvinyl alcohol to the solid formulation, or When the combination of (b) polyethylene glycol and (C) polyvinyl alcohol is added to the solid preparation, the combination of the benzothia (dia) zepine derivative and (b) polyethylene glycol and (C) polyvinyl alcohol is isolated. It is a method.
  • the benzothia (dia) zepine derivative is the same as the component (A) in the first embodiment of the present invention. Therefore, in the following, it is referred to as component (A).
  • the (b) polyethylene glycol is the same as the component (b) in the first embodiment of the present invention. Therefore, in the following, it is referred to as component (b).
  • the (C) polyvinyl alcohol is the same as the component (C) in the first embodiment of the present invention. Therefore, in the following, it is referred to as component (C).
  • component (A) When component (A) is separated from the combination of component (b) and component (C), the content of component (b) and / or component (C) contained in the solid preparation of the present invention is not limited. .
  • the (A) component is not isolated from the combination of the (b) component and the (C) component, that is, when the (A) component can be contacted with the combination of the (b) component and the (C) component.
  • the combination of component (b) and component (C) is not blended.
  • “not blended” means that it is not substantially blended in the solid preparation of the present invention, and a small amount of (b) is included in the range where coloring of the solid preparation of the present invention is avoided or reduced.
  • Component and (C) component may coexist.
  • the component (b) is present in an amount of less than 1.0% by weight based on the total weight of the solid preparation Moreover, less than 0.1 weight%, Furthermore, less than 0.01 weight% of (b) component may exist. Moreover, even if the combination of the component (A) and the component (b) and the component (C) is accessible, the component (C) may be present in an amount of less than 10% by weight based on the total weight of the solid preparation, Moreover, less than 5 weight% of (C) component may exist, and also less than 1 weight% of (C) component may exist.
  • the content of the component (A) in the solid preparation is not particularly limited, but may be 0.01 to 50% by weight based on the total weight of the solid preparation, and 0.05 to 40 wt% is preferred, 0.1-30 wt% is more preferred, 0.2-20 wt% is even more preferred, 0.5-10 wt% is even more preferred, and 0.8-5 wt% is particularly preferred preferable.
  • the content of the component (A) in the solid preparation is not particularly limited, but may be 0.1 to 100 mg, preferably 0.3 to 75 mg, more preferably 0.5 to 50 mg, 0.8 to 30 mg is even more preferable, and 1 to 20 mg is particularly preferable.
  • the derivative in the solid preparation containing the component (A) can be stabilized, and a solid preparation containing the stabilized component (A) can be provided.
  • the component (A) in the solid preparation is stable over time even in a high temperature and / or high humidity environment. Therefore, the solid preparation of the present invention can avoid or reduce the occurrence of coloring (particularly red coloring) of the solid preparation resulting from the destabilization of the component (A) even in a high temperature and / or high humidity environment.
  • the solid preparation of the present invention can be stable in a sealed environment.
  • the solid preparation can be stored for a long period of time according to the present invention, and the medicinal effect of the component (A) contained in the solid preparation can be maintained.
  • the solid preparation containing the component (A) according to the present invention is stable even in a hot and humid environment in summer.
  • the present invention can provide a stabilized solid preparation containing a specific benzothia (dia) zepine derivative. Since the specific benzothia (dia) zepine derivative can function as an IBAT inhibitor, the solid preparation according to the present invention has hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, high beta lipoproteinemia (high LDL), Dyslipidemia such as high pre-beta lipoproteinemia (high VLDL), hyperkylomicronemia, hypolipoproteinemia, hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia and hypoalphalipoproteinemia (low HDL) It is useful for a long time in the treatment of symptoms and diseases, as well as in the treatment of functional constipation and constipation predominant irritable bowel syndrome.
  • the cause of red coloration in the formulation containing erobixibat is the contact between the combination of polyethylene glycol and polyvinyl alcohol and erobixibat.
  • Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 2 Crystalline cellulose (excipient), D-mannitol (excipient), hypromellose (binder), croscarmellose sodium (disintegrant), light anhydrous silicic acid (fluidizer), magnesium stearate (lubricant) And 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N- ⁇ (R) -1'-phenyl-1 '-[N'-(carboxymethyl) carbamoyl) ] Methyl ⁇ carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine (Erobixibat) (conventional bag mixing or mixing in a container rotating mixer, rotary tableting machine) Tableting) to obtain uncoated tablets (weight of uncoated tablets: 110 mg or 320 mg) containing 5% by weight of Erobixivate (the drug substance).
  • Hypromellose (coating agent) or polyvinyl alcohol partial saponification product (coating agent) and macrogol 6000 (plasticizer) were added to purified water and mixed well until dissolved. After dissolution, titanium oxide (colorant) was added and mixed well and dispersed. This solution was used as a film coating solution.
  • Table 2 shows the film coating compositions of Examples 1-4 and Comparative Examples 1-2.
  • the film coating solution was sprayed onto the uncoated tablet with a pan-type coating machine to obtain film coated tablets of Examples 1, 3, Comparative Example 1 and Comparative Example 2.
  • hypromellose was added to purified water and mixed well until dissolved to obtain a shielding coating solution.
  • the uncoated tablets were sprayed with a shielding coating solution using a pan-type coating machine to perform the shielding coating.
  • the film-coating liquid containing said polyvinyl alcohol was sprayed on the tablet which performed shielding coating, and the film-coated tablet of Example 2 and Example 4 which provided the shielding coating layer was obtained.
  • the film coating contains both polyvinyl alcohol fraction saponified product and Macrogol 6000, and in Comparative Examples 1 and 2 in which the film coating comes into contact with the uncoated tablet, the surface of the tablet is light pink. Colored.
  • Example 1 and Example 3 in which the film coating did not contain both the polyvinyl alcohol part saponified product and Macrogol 6000, and the film coating was in contact with the uncoated tablet, no red coloring was observed on the tablet surface. Further, even when the film coating contains a polyvinyl alcohol part saponified product together with the macrogol 6000, coloring can be suppressed in Examples 2 and 4 in which a shielding coating layer is provided between the plain tablet and the film coating. Met.

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Abstract

本発明は、ある種のベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体を含む固形製剤中の当該誘導体の安定化に関する。本発明では、前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体を含む固形製剤に、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせを配合しないか、或いは、当該固形製剤にポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールを配合する場合は、前記誘導体とポリエチレングリコールとポリビニルアルコールの組み合わせとを隔離する。

Description

固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法
　本発明は、ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物を含む固形製剤の着色防止又は着色低減に関する。
　ある種のベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体はＩＢＡＴ（Ileal Bile Acid Transporter）阻害剤として機能することが知られている（特許文献１）。ＩＢＡＴ阻害剤は、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高ＬＤＬ）、高前ベータリポタンパク質血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症（低ＨＤＬ）等の異脂質血性症状及び疾患の治療に有用である。
　また、前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体は、機能的便秘症及び便秘優勢の（constipation dominant）過敏性腸症候群（Irritable Bowel Syndrome）（Ｃ－ＩＢＳ）の治療にも有用である（特許文献２及び特許文献３）。
特許第３６６５０５５号公報 特許第４８７０５５２号公報 特許第５４２１３２６号公報
前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物（以下、単に「ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体」と称する場合がある）それ自体は安定な化合物であり、例えば、高温及び／又は多湿の環境下においても経時的に安定である。
　しかしながら、前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体を固形製剤中に配合するにあたり、当該製剤中で前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体が不安定化して当該製剤が着色する場合があるという問題点が存在することが今般判明した。特に、密閉環境下であっても、固体製剤中の前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体の不安定化に由来する着色（特に赤着色）が発生する場合がある。
　本発明は、ある種のベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体を含む固形製剤中の当該誘導体を安定化すること、そして、安定化された当該誘導体を含む固形製剤を提供することを目的とする。
　本発明の目的は、（Ａ）ある種のベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体を含む固形製剤に（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを配合しないか、
或いは、
前記固形製剤に前記（ｂ）成分及び前記（Ｃ）成分の組み合わせを配合する場合は、前記（Ａ）成分と前記（ｂ）成分及び前記（Ｃ）成分の組み合わせを隔離することによって達成される。
　本発明の第１の態様は、
（Ａ）以下の式（Ｉ）又は（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中：
Ｒｖ及びＲｗは、水素又はＣ１－６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１－６アルキルから独立に選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、水素又はＣ１－６アルキルから独立に選択されるか、或いはＲｘ及びＲｙの片方は水素又はＣ１－６アルキルであり、そして他方はヒドロキシ又はＣ１－６アルコキシであり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１－６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、Ｎ’－（Ｃ１－６アルキル）ウレイド、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’－（Ｃ１－６アルキル）２ウレイド、Ｎ’－（Ｃ１－６アルキル）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’－（Ｃ１－６アルキル）２－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）ウレイド、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０－５であり；
Ｒ４及びＲ５の片方は、以下の式（ＩＡ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 の基であり；
Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルカノイル、Ｃ１－４アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１－４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、一つ又はそれより多いＲ１６によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｄは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｓ（Ｏ）ｂ－又は－ＣＨ（Ｒａ）－であり；ここにおいて、Ｒａは、水素又はＣ１－６アルキルであり、そしてｂは０－２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ８は、水素又はＣ１－４アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Ｒｃ及びＲｄがＣ１－６アルキルから独立に選択される－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であるか；或いはＲ１１は、以下の式（ＩＢ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 の基であり、
式中：
Ｘは、－Ｎ（Ｒｑ）－、－Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、又は、－Ｓ（Ｏ）ａ－であり；ここにおいて、ａは０－２であり、そしてＲｑは水素又はＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又はＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ２３から独立に選択され；ここにおいて、前記Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Ｒｅ及びＲｆがＣ１－６アルキルから独立に選択される－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であるか；或いはＲ１５は、以下の式（ＩＣ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 の基であり、
式中：
Ｒ２４は、水素又はＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ２７から選択され；ここにおいて前記Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ２８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されることができ；
Ｒ２６は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｈ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｇ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｇ）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（Ｒｈ）から選択され、ここにおいてＲｇ及びＲｈは、Ｃ１－６アルキルから独立に選択され；
ｐは、１－３であり；ここにおいて、Ｒ１３の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｑは、０－１であり；
ｒは、０－３であり；ここにおいて、Ｒ１４の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｍは、０－２であり；ここにおいて、Ｒ１０の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｎは、１－３であり；ここにおいて、Ｒ７の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｚは、０－３であり；ここにおいて、Ｒ２５の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルカノイル、Ｃ１－４アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１－４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、一つ又はそれより多いＲ２１によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２７及びＲ２８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルカノイル、Ｃ１－４アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１－４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここにおいてＲａ及びＲｂは、Ｃ１－６アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２７及びＲ２８は、一つ又はそれより多いＲ２２によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ２１及びＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ－メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ－ジメチルスルファモイルから独立に選択される］
の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物、並びに、
（Ｂ）ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、グリセリルトリアセテート、アセチルクエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、酸化プロピレンと酸化エチレンとのコポリマー、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及び、これらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種
を含み、
（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを含まない、或いは、
（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを含む場合は、前記（Ａ）成分と（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせが隔離されている
ことを特徴とする固形製剤である。
　前記固形製剤は
少なくとも１つのコア、及び、
前記コアの少なくとも一部を包囲する少なくとも１つの被覆層又はカプセル層を備えており、
前記被覆層又はカプセル層が（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを含まないか、或いは、
前記被覆層又はカプセル層が（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを含む場合は、前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層の間に少なくとも１つの隔離層を備えることが好ましい。
　前記コアが前記（Ａ）成分を含むことが好ましい。
前記被覆層又はカプセル層は固形製剤の総重量を基準として１～２０重量％の割合で存在することができる。なお、本明細書において、「重量」は「質量」と同義である。したがって、「重量％」及び「重量部」は、それぞれ、「質量％」及び「質量部」と同義である。
前記被覆層又はカプセル層は、前記（ｂ）成分を、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として０．１～５０重量％の量で含むことができる。
前記被覆層又はカプセル層は、前記（Ｃ）成分を、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として５０～９０重量％の量で含んでもよい。
　前記被覆層又はカプセル層は、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコール以外の水溶性高分子、着色剤、滑沢剤、及び、ワックスからなる群から選択される少なくとも１種を更に含むことが好ましい。
　前記水溶性高分子はヒドロキシプロピルメチルセルロースであることが好ましい。
前記着色剤は、酸化チタン、酸化鉄、酸化亜鉛、タール色素、及び、レーキ色素からなる群から選択されることが好ましい。
　前記滑沢剤はタルクであることが好ましい。
　前記ワックスはカルナウバロウであることが好ましい。
　前記コアは、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、及び、流動化剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含むことが好ましい。
　本発明の固形製剤は、フィルムコーティング錠又はカプセル剤であることが好ましい。
前記（Ａ）成分は
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（２－スルホエチル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシ－２－（Ｒ）－ヒドロキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシ－２－メチルプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
及び
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－１’－フェニル－１’－［Ｎ’－（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン
からなる群から選択されることが好ましい。
前記（Ａ）成分は１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－１’－フェニル－１’－［Ｎ’－（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン、すなわち、エロビキシバットであることがより好ましい。
前記（Ａ）成分の含量は固形製剤の総重量を基準として０．０１～５０重量％であってもよい。
前記（Ａ）成分の含量は１～２０ｍｇであってもよい。
前記ポリエチレングリコールの平均分子量は２００～２００００であることが好ましい。
　本発明の固形製剤は、直径が５～１１ｍｍの錠剤の形態であることが好ましい。
　本発明の固形製剤は、好ましくは、ヒトを含む温血動物の便秘症の治療用又は予防用である。前記便秘症が機能的便秘症又は便秘優勢の過敏性腸症候群であってもよい。
本発明の第２の形態は、
（Ａ）上記式（Ｉ）又は（Ｉ’）で表される化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物を含む固形製剤の着色防止又は着色低減方法であって、
前記固形製剤に（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを添加しないか、或いは、
　前記固形製剤に（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを添加する場合は、前記（Ａ）成分と（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを隔離することを特徴とする方法である。
　本発明によって、ある種のベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体を含む固形製剤中の当該誘導体を安定化することが可能となり、安定化された当該誘導体を含む固形製剤を提供することができる。
本発明の固形製剤中の前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体は、高温及び／又は多湿の環境下でも経時的に安定である。したがって、本発明の固形製剤を高温及び／又は多湿の環境下においても前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体の不安定化に由来する固形製剤の着色（特に赤着色現象）の発生を回避乃至低減することができる。特に、本発明の固形製剤は密閉環境下において安定である。
したがって、本発明の固形製剤は長期間に亘って保存可能であり、また、当該固形製剤に含まれる前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体の薬効を維持することができる。特に、本発明の固形製剤は夏季の高温多湿の環境下においても安定である。
　本発明者らは、前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体を含む固形製剤中での当該誘導体の不安定化（特に赤着色現象）の原因について鋭意検討の結果、当該製剤中で前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体がポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせと接触することがその原因であることを突き止めた。
そこで、本発明では、前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体を含む固形製剤において、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせを添加しないか、或いは、当該固形製剤にポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせを添加する場合は、前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体とポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせとを隔離することによって、ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体の不安定化を回避乃至低減する。これにより、前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体の不安定化に由来する固形製剤の着色を回避乃至低減することができる。
　以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。
　本発明の第１の形態は、ある種のベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体を含み、且つ、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせを含まないか、或いは、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせを含む場合は、当該ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体とポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせとが隔離されている固形製剤である。
本発明で使用可能なベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体は、
（Ａ）以下の式（Ｉ）又は（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中：
Ｒｖ及びＲｗは、水素又はＣ１－６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１－６アルキルから独立に選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、水素又はＣ１－６アルキルから独立に選択されるか、或いはＲｘ及びＲｙの片方は水素又はＣ１－６アルキルであり、そして他方はヒドロキシ又はＣ１－６アルコキシであり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１－６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、Ｎ’－（Ｃ１－６アルキル）ウレイド、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’－（Ｃ１－６アルキル）２ウレイド、Ｎ’－（Ｃ１－６アルキル）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’－（Ｃ１－６アルキル）２－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）ウレイド、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０－５であり；
Ｒ４及びＲ５の片方は、以下の式（ＩＡ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 の基であり；
Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルカノイル、Ｃ１－４アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１－４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、一つ又はそれより多いＲ１６によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｄは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｓ（Ｏ）ｂ－又は－ＣＨ（Ｒａ）－であり；ここにおいて、Ｒａは、水素又はＣ１－６アルキルであり、そしてｂは０－２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ８は、水素又はＣ１－４アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Ｒｃ及びＲｄがＣ１－６アルキルから独立に選択される－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であるか；或いはＲ１１は、以下の式（ＩＢ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 の基であり、
式中：
Ｘは、－Ｎ（Ｒｑ）－、－Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、又は、－Ｓ（Ｏ）ａ－であり；ここにおいて、ａは０－２であり、そしてＲｑは水素又はＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又はＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ２３から独立に選択され；ここにおいて、前記Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Ｒｅ及びＲｆがＣ１－６アルキルから独立に選択される－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であるか；或いはＲ１５は、以下の式（ＩＣ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 の基であり、
式中：
Ｒ２４は、水素又はＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ２７から選択され；ここにおいて前記Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ２８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されることができ；
Ｒ２６は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｈ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｇ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｇ）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（Ｒｈ）から選択され、ここにおいてＲｇ及びＲｈは、Ｃ１－６アルキルから独立に選択され；
ｐは、１－３であり；ここにおいて、Ｒ１３の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｑは、０－１であり；
ｒは、０－３であり；ここにおいて、Ｒ１４の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｍは、０－２であり；ここにおいて、Ｒ１０の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｎは、１－３であり；ここにおいて、Ｒ７の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｚは、０－３であり；ここにおいて、Ｒ２５の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルカノイル、Ｃ１－４アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１－４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、一つ又はそれより多いＲ２１によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２７及びＲ２８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルカノイル、Ｃ１－４アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１－４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここにおいてＲａ及びＲｂは、Ｃ１－６アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２７及びＲ２８は、一つ又はそれより多いＲ２２によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ２１及びＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ－メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ－ジメチルスルファモイルから独立に選択される］
の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、或いは、これらのプロドラッグ（以下、単に「（Ａ）成分」と称する場合がある）である。
上記式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中： 
Ｒ1及びＲ2は、Ｃ1-6アルキルから独立に選択され； 
Ｒ4及びＲ5の片方は、以下の式（Ｉ－１Ａ’）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 の基であり； 
Ｒ3及びＲ6並びにＲ4及びＲ5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ3及びＲ6並びにＲ4及びＲ5の他方は、一つ又はそれより多いＲ12によって炭素において所望により置換されていることができ； 
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ13から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され； 
Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ7は、Ｒ14から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され； 
Ｒ8は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ8は、Ｒ15から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され； 
Ｒ9は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、Ｒc及びＲdがＣ1-6アルキルから独立に選択される－Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（ＯＲd）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒd）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（Ｒd）であるか；或いはＲ9は、以下の式（Ｉ－１Ｂ’）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 の基であり、 
式中： 
Ｒ10は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ10は、Ｒ16から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され； 
Ｒ11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲe）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒe）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（Ｒf）であり、ここにおいてＲe及びＲfはＣ1-6アルキルから独立に選択され； 
ｐは、１－３であり；ここにおいて、Ｒ10の意義は同一でも又は異なっていることもでき； 
ｍは、０－２であり；ここにおいて、Ｒ8の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｎは、１－３であり；ここにおいて、Ｒ7の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、一つ又はそれより多いＲ17によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ15及びＲ16は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲa）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒa）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（Ｒb）から独立に選択され、ここにおいてＲa及びＲbは、Ｃ1-6アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ15及びＲ16は、一つ又はそれより多いＲ18によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ17及びＲ18は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ－メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ－ジメチルスルファモイルから独立に選択される］
の化合物であることが好ましい。
上記式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中： 
Ｒ1及びＲ2は、Ｃ1-6アルキルから独立に選択され； 
Ｒ4及びＲ5の片方は、以下の式（Ｉ－２Ａ’’）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 の基であり； 
Ｒ3及びＲ6並びにＲ4及びＲ5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ3及びＲ6並びにＲ4及びＲ5の他方は、一つ又はそれより多いＲ16によって炭素において所望により置換されていることができ； 
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され； 
Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ7は、Ｒ18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され； 
Ｒ8は、水素又はＣ1-4アルキルであり； 
Ｒ9は、水素、Ｃ1-4アルキルであり； 
Ｒ10は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ10は、Ｒ19から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、Ｒc及びＲdがＣ1-6アルキルから独立に選択される－Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（ＯＲd）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒd）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（Ｒd）であるか；或いはＲ11は、以下の式（Ｉ－２Ｂ’’）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 の基であり、 
式中： 
Ｘは、－Ｎ（Ｒq）－、－Ｎ（Ｒq）Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、又は、－Ｓ（Ｏ）a－であり；ここにおいて、ａは０－２であり、そしてＲqは水素又はＣ1-4アルキルであり； 
Ｒ12は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ13及びＲ14は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ13及びＲ14は、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ； 
Ｒ15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲe）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒe）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（Ｒf）であり、ここにおいてＲe及びＲfはＣ1-6アルキルから独立に選択され； 
ｐは、１－３であり；ここにおいて、Ｒ13の意義は同一でも又は異なっていることもでき； 
ｑは、０－１であり；
ｒは、０－３であり；ここにおいて、Ｒ14の意義は同一でも又は異なっていることもでき； 
ｍは、０－２であり；ここにおいて、Ｒ10の意義は同一でも又は異なっていることもでき； 
ｎは、１－３であり；ここにおいて、Ｒ7の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、一つ又はそれより多いＲ21によって炭素において独立に所望により置換されていることができ； 
Ｒ19及びＲ20は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲa）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒa）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（Ｒb）から独立に選択され、ここにおいてＲa及びＲbは、Ｃ1-6アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ19及びＲ20は、一つ又はそれより多いＲ22によって炭素において独立に所望により置換されていることができ； 
Ｒ21及びＲ22は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ－メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ－ジメチルスルファモイルから独立に選択される］
の化合物であることがより好ましい。
以下において、式（Ｉ）の化合物が言及される場合、これは、この側面が更に式（Ｉ－１）の化合物及び式（Ｉ－２）の化合物にも関する。
更に、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ－１）の化合物間の番号付け系が異なっていることを当業者は認識するものである。本明細書中で以下で使用される番号付け系は、式（Ｉ）の化合物を参照するが、しかしこれらの記述が、式（Ｉ－１）の対応する意義にも適用される。
本明細書において、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むが、しかし“プロピル”のような個々のアルキル基への言及は、直鎖変種のみに特定的である。例えば、“Ｃ1-6アルキル”は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルキル、プロピル、イソプロピル及びｔ－ブチルを含む。然しながら、‘プロピル’のような個々のアルキル基への言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そして‘イソプロピル’のような個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。同様な慣例は、他のラジカルに適用され、例えば“フェニルＣ1-6アルキル”は、フェニルＣ1-4アルキル、ベンジル、１－フェニルエチル及び２－フェニルエチルを含むものである。用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
所望による置換基が、“一つ又はそれより多い”基から選択される場合、この定義が、二つ又はそれより多い規定された基から選択される、規定された基又は置換基の一つから選択される全ての置換基を含む。 
“ヘテロアリール”は、完全に不飽和な、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、３－１２個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り炭素又は窒素連結であることができる。好ましい“ヘテロアリール”は、完全に不飽和な、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、５又は６個の原子を含有する単環式環或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環を指し、これは、他に規定しない限り炭素又は窒素連結であることができる。本発明のもう一つの側面において、“ヘテロアリール”は、完全に不飽和な、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、５又は６個の原子を含有する単環式環或いは８、９又は１０個の原子を含有する二環式環を指し、これは、他に規定しない限り炭素又は窒素連結であることができる。用語“ヘテロアリール”の例及び適した意義は、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びキノリルである。好ましくは、用語“ヘテロアリール”は、チエニル又はインドリルを指す。 
“アリール”は、完全に不飽和な、３－１２個の原子を含有する単環式又は二環式炭素環である。好ましい“アリール”は、５又は６個の原子を含有する単環式環或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環である。“アリール”の適した意義は、フェニル又はナフチルを含む。特に好ましくは、“アリール”は、フェニルである。
“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される３－１２個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて－ＣＨ2－基は、所望により－Ｃ（Ｏ）－によって所望により置き換えることができ、或いは環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ－オキシドを形成することができる。好ましくは“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される５又は６個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて－ＣＨ2－基は、所望により－Ｃ（Ｏ）－によって所望により置き換えることができ、或いは環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ－オキシド（単数又は複数）を形成することができる。用語“ヘテロシクリル”の例及び適した意義は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２－ピロリドニル、２，５－ジオキソピロリジニル、２－ベンゾオキサゾリノニル、１，１－ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４－ジオキソイミドゾリジニル、２－オキソ－１，３，４－（４－トリアゾリニル）、２－オキサゾリジノニル、５，６－ジヒドロウラシリル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，２，４－オキサジアゾリル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、４－チアゾリドニル、モルホリノ、２－オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１－オキソ－１，３－ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１－ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３－ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４－ピリドニル、キノリル及び１－イソキノロニルである。 
“カルボシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、３－１２個の原子を含有する単環式又は二環式の炭素環であり；ここにおいて－ＣＨ2－基は、－Ｃ（Ｏ）－によって所望により置き換えることができる。好ましくは“カルボシクリル”は、５又は６個の原子を含有する単環式環、或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環である。“カルボシクリル”の適した意義は、シクロプロピル、シクロブチル、１－オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１－オキソインダニルを含む。特別に“カルボシクリル”は、シクロプロピル、シクロブチル、１－オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル又は１－オキソインダニルである。 
“Ｃ1-6アルカノイルオキシ”及び“Ｃ1-4アルカノイルオキシ”の例は、アセトキシである。“Ｃ1-6アルコキシカルボニル”及び“Ｃ1-4アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－及びｔ－ブトキシカルボニルを含む。“Ｃ1-6アルコキシ”及び“Ｃ1-4アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。“Ｃ1-6アルカノイルアミノ”及び“Ｃ1-4アルカノイルアミノ”の例は、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノを含む。“ａが０ないし２であるＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）a”及び“ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a”の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルを含む。“Ｃ1-6アルカノイル”及び“Ｃ1-4アルカノイル”の例は、Ｃ1-3アルカノイル、プロピオニル及びアセチルを含む。“Ｎ－（Ｃ1-6アルキル）アミノ”及び“Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）アミノ”の例は、メチルアミノ及びエチルアミノを含む。“Ｎ，Ｎ－（Ｃ1-6アルキル）2アミノ”及び“Ｎ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2アミノ”の例は、ジ－Ｎ－メチルアミノ、ジ－（Ｎ－エチル）アミノ及びＮ－エチル－Ｎ－メチルアミノを含む。“Ｃ2-6アルケニル”及び“Ｃ2-4アルケニル”の例は、ビニル、アリル及び１－プロペニルである。“Ｃ2-6アルキニル”及び“Ｃ2-4アルキニル”の例は、エチニル、１－プロピニル及び２－プロピニルである。“Ｎ－（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル”及び“Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ－（Ｃ1-3アルキル）スルファモイル、Ｎ－（メチル）スルファモイル及びＮ－（エチル）スルファモイルである。“Ｎ－（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル”及び“Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ－（ジメチル）スルファモイル及びＮ－（メチル）－Ｎ－（エチル）スルファモイルである。"Ｎ－（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル"及び"Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル"の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。"Ｎ，Ｎ－（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル"及び"Ｎ，Ｎ－（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル"の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。“Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ”の例は、エトキシカルボニルアミノ及びｔ－ブトキシカルボニルアミノである。“Ｎ’－（Ｃ1-6アルキル）ウレイド”の例は、Ｎ’－メチルウレイド及びＮ’－エチルウレイドである。“Ｎ－（Ｃ1-6アルキル）ウレイドの例は、Ｎ－メチルウレイド及びＮ－エチルウレイドである。“Ｎ’，Ｎ’－（Ｃ1-6アルキル）2ウレイドの例は、Ｎ’，Ｎ’－ジメチルウレイド及びＮ’－メチル－Ｎ’－エチルウレイドである。“Ｎ’－（Ｃ1-6アルキル）－Ｎ－（Ｃ1-6アルキル）ウレイドの例は、Ｎ’－メチル－Ｎ－メチルウレイド及びＮ’－プロピル－Ｎ－メチルウレイドである。“Ｎ’，Ｎ’－（Ｃ1-6アルキル）２－Ｎ－（Ｃ1-6アルキル）ウレイドの例は、Ｎ’，Ｎ’－ジメチル－Ｎ－メチルウレイド及びＮ’－メチル－Ｎ’－エチル－Ｎ－プロピルウレイドである。 
上記化合物の適したその医薬的に受容可能な塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸又はマレイン酸との酸付加塩である。更に、充分に酸性である上記化合物の適したその医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩或いは生理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス－（２－ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。 
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の身体で分解して、式（Ｉ）の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル及びｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドを含む。 
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の身体で加水分解されて、母体酸又はアルコールを生成する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシに対する適した医薬的に受容可能なエステルは、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル例えば１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３－ジオキソレン－２－オニルメチルエステル例えば５－メチル－１，３－ジオキソレン－２－オニルメチル；及びＣ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば１－メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして本発明の化合物のいずれものカルボキシ基において形成することができる。 
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、リン酸エステル及びα－アシルオキシアルキルエーテルのような無機エステル並びにｉｎ ｖｉｖｏのエステル分解の加水分解の結果として母体ヒドロキシ基を与える関連する化合物を含む。α－アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２－ジメチルプロピオニルオキシ－メトキシを含む。ヒドロキシに対するｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ－（ジアルキルアミノエチル）－Ｎ－アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）、ジアルキルアミノアセチル並びにカルボキシアセチルを含む。ベンゾイルの置換基の例は、環の窒素原子からメチレン基を経由してベンゾイル環の３－又は４－位に連結するモルホリノ及びピペラジノを含む。 
カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドに対する適した意義は、例えばＮ－メチル、Ｎ－エチル、Ｎ－プロピル、Ｎ，Ｎ－ジメチル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチル又はＮ，Ｎ－ジエチルアミドのようなＮ－Ｃ1-6アルキル又はＮ，Ｎ－ジ－Ｃ1-6アルキルアミドである。 
上記の化合物はＩＢＡＴ阻害活性を有する。式（Ｉ）のいくつかの化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ－及びＺ－異性体）を有することができ、そして本発明における（Ａ）成分が、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する全てのこのような光学、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含する。
本発明における（Ａ）成分は、ＩＢＡＴ阻害活性を保有するいずれもの、そして全ての式（Ｉ）の化合物の互変異性型に関する。
ある種の式（Ｉ）の化合物が、例えば水和物のような溶媒和物、並びに溶媒和されない形態で存在することができる。本発明における（Ａ）成分が、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する全てのこのような溶媒和された形態を包含する。
　式（Ｉ）の化合物として更により好ましいのは、下記式（Ｉ－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｃ1-4アルキルより選択され； 
Ｒ3は、水素、ヒドロキシまたはハロであり；
Ｒ4は、水素、又は、Ｃ1-4アルキルであって、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０～２である）で置換されていてよいものであり；
Ｒ5は、ヒドロキシまたはＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ6）ＮＨ－であり； 
Ｒ6は、水素、およびＣ1-3アルキルであって、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０～２である）で置換されていてよいものより選択され；
但し、Ｒ1およびＲ2が双方ともブチルであり、Ｒ5がヒドロキシであり、そしてＲ4がメチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、２－メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルである場合；Ｒ3は水素ではないという条件付きであり；そしてＲ1およびＲ2が双方ともブチルであり、Ｒ5がＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ6）ＮＨ－であり、Ｒ6がヒドロキシメチルであり、そしてＲ4がヒドロキシメチルである場合；Ｒ3は水素ではないという条件付きである］で表されるものである。
式（Ｉ）の化合物として、具体的には、１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－１’－フェニル－１’－［Ｎ’－（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン、すなわち、エロビキシバットが好ましい。
一方、式（Ｉ’）の化合物としては、具体的には、
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（２－スルホエチル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシ－２－（Ｒ）－ヒドロキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシ－２－メチルプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン
が好ましい。
　式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、例えば、特許第３６６５００５号公報（本明細書中に参考文献として援用される）に記載の方法によって製造することができる。
前記（Ａ）成分はＩＢＡＴ阻害活性を保有する。これらの特性は、例えばＩＢＡＴでトランスフェクトされた細胞の胆汁酸の取り込みに対する効果を研究するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験アッセイ（Ｓｍｉｔｈ Ｌ．，Ｐｒｉｃｅ－Ｊｏｎｅｓ Ｍ．Ｊ．，Ｈｕｇｎｅｓ Ｋ．Ｔ．，ａｎｄ Ｊｏｎｅｓ Ｎ．Ｒ．Ａ．；Ｊ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，３，２２７－２３０）を使用して、或いはｉｎ ｖｉｖｏで、マウス／ラットにおける放射性標識された胆汁酸の吸収に対する効果（Ｌｅｗｉｓ Ｍ．Ｃ．，Ｂｒｉｅａｄｄｙ Ｌ．Ｅ．ａｎｄ Ｒｏｏｔ Ｃ．，Ｊ．，Ｊ Ｌｉｐ Ｒｅｓ １９９５，３６，１０９８－１１０５）を研究することによって評価することができる。
　前記（Ａ）成分は、ヒトのような温血動物において、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高いＬＤＬ）、高前ベータリポタンパク質血症（高いＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症（低いＨＤＬ）のような異脂質血性症状及び疾患の治療に使用することができる。
　また、前記（Ａ）成分は、ヒトのような温血動物において、アテローマ性動脈硬化、動脈硬化、不整脈、高トロンビン症状、血管機能障害、内皮機能障害、心不全、冠動脈性心疾病、心臓血管疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、心臓、弁、血管系、動脈及び静脈のような心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪条痕、白血球、単球及び／又はマクロファージの浸潤、動脈内膜の肥厚、中膜の薄化、感染性及び手術性外傷及び血管血栓症、卒中並びに一過性虚血性のような異なった臨床的症状の治療に使用することができる。
ＩＢＡＴ阻害剤が、胆石の治療及び／又は予防において潜在的に有用であることができる証拠が存在する。前記（Ａ）成分は、ヒトのような温血動物において、胆石の治療及び／又は予防に使用することができる。
本発明において、前記（Ａ）成分は胃腸障害の治療にも使用することができ、例えば、便秘症、より具体的には、慢性便秘症、機能的便秘症及び過敏性腸症候群、特に、便秘優勢の（constipation dominant）過敏性腸症候群（Ｃ－ＩＢＳ）の治療に使用することができる。
本明細書中において、「機能的便秘症」および「Ｃ－ＩＢＳ」という用語が用いられる場合、それらは、「Rome 2 Criteria」（Gut 45 (Suppl 2): 43, 1999, II43-II47）にしたがって定義されるということは理解されるはずである。
本発明の固形製剤中の（Ａ）成分の含量は特に限定されるものではないが、固形製剤の総重量を基準として、０．０１～５０重量％であることができ、０．０５～４０重量％が好ましく、０．１～３０重量％がより好ましく、０．２～２０重量％が更により好ましく、０．５～１０重量％が更により好ましく、０．８～５重量％が特に好ましい。
本発明の固形製剤中の（Ａ）成分の含量は特に限定されるものではないが、０．１～１００ｍｇであることができ、０．３～７５ｍｇが好ましく、０．５～５０ｍｇがより好ましく、０．８～３０ｍｇが更により好ましく、１～２０ｍｇであることが特に好ましい。
　本発明の第１の形態における（ｂ）ポリエチレングリコール（以下、単に「（ｂ）成分」と称する場合がある）は、平均分子量は２００～２００００が好ましく、３００～１００００がより好ましく、４００～６０００が更により好ましい。ここでの平均分子量は数平均分子量であってよい。
本発明の第１の形態における（Ｃ）ポリビニルアルコール（以下、単に「（Ｃ）成分」と称する場合がある）は、通常、医薬品のフィルムコーティングに使用されるものであれば特に限定はなく、完全けん化物又は部分けん化物のいずれであってもよい。部分けん化物としては、例えば、けん化度７０～９５モル％、特に８０～９０モル％、更に８５～９０モル％のものが好ましく用いられる。また、重合度も特に限定されるものではないが、１００～３０００が好ましく、３００～１０００が更により好ましい。
本発明の第１の形態では、（Ａ）成分を含む固形製剤が（ｂ）成分及び（Ｃ）成分の組み合わせを含まないか、或いは、当該固形製剤が（ｂ）成分及び（Ｃ）成分の組み合わせを含む場合は、（Ａ）成分と（ｂ）成分及び（Ｃ）成分の組み合わせとを隔離する。
なお、「含まない」とは、本発明の固形製剤中に実質的に存在しないことを意味しており、本発明の固形製剤の着色が回避乃至低減される範囲で微量の（ｂ）成分及び（Ｃ）成分が共存してもよい。具体的には、（Ａ）成分と（ｂ）成分及び（Ｃ）成分の組み合わせが接触可能であっても、固形製剤の総重量を基準として１重量％未満の（ｂ）成分が存在してもよく、また、０．１重量％未満、更には、０．０１重量％未満の（ｂ）成分が存在してもよい。また、（Ａ）成分と（ｂ）成分及び（Ｃ）成分の組み合わせが接触可能であっても、固形製剤の総重量を基準として１０重量％未満の（Ｃ）成分が存在してもよく、また、５重量％未満の（Ｃ）成分が存在してもよく、更には、１重量％未満の（Ｃ）成分が存在してもよい。
　（Ａ）成分と、（ｂ）成分及び（Ｃ）成分の組み合わせとの隔離の具体的な態様は特に限定されるものではなく、（Ａ）成分と、（ｂ）成分及び（Ｃ）成分の組み合わせとの直接の接触が回避されるものであれば、任意の手段を使用することができる。例えば、（Ａ）成分と（ｂ）成分及び／又は（Ｃ）成分との間に少なくとも１つの隔離層を設けることができる。
前記隔離層の材質は（ｂ）成分及び（Ｃ）成分を共に含まない限り特に限定されるものではなく、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体の水溶性高分子、水溶性ビニル誘導体（ポリビニルアルコール等）、ポリエチレングリコール、デンプン類等の水溶性高分子であることができる。また、前記隔離層の材質として、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク等の滑沢剤を使用することもできる。さらに酸化チタン等のコーティング剤を使用することもできる。より確実な隔離のためには、水溶性高分子を使用することが好ましく、ヒプロメロースを使用することがより好ましい。
　前記隔離層の重量は、特に限定されるものではないが、固形製剤の総重量を基準として０．１～２０重量％が好ましく、０．５～１５重量％がより好ましく、１～１０重量％が更により好ましい。
　前記隔離層の厚みも、特に限定されるものではないが、０．０１～５ｍｍが好ましく、０．０５～３ｍｍがより好ましく、０．１～１ｍｍが更により好ましい。
（Ａ）成分と（ｂ）成分及び（Ｃ）成分の組み合わせとが隔離される場合は、本発明の固形製剤に含まれる（ｂ）成分及び（Ｃ）成分の含量に制限はない。
（Ａ）成分が（ｂ）成分及び（Ｃ）成分の組み合わせから隔離されている場合は、本発明の固形製剤に含まれる（ｂ）成分の含量は、固形製剤の総重量を基準として、例えば、０．１～２０重量％とすることができ、また、０．２～１０重量％若しくは０．３～５重量％であってもよい。また、本発明の固形製剤に含まれる（ｂ）成分の含量は、（Ａ）成分の総重量を基準として、例えば、１～５０重量％とすることができ、また、３～４５重量％若しくは５～４０重量％であってもよい。
（Ａ）成分が（ｂ）成分及び（Ｃ）成分の組み合わせから隔離されている場合は、本発明の固形製剤に含まれる（Ｃ）成分の含量は、固形製剤の総重量を基準として、例えば、０．１～２０重量％とすることができ、また、１．０～１０重量％若しくは２．０～５重量％であってもよい。また、本発明の固形製剤に含まれる（Ｃ）成分の含量は、（Ａ）成分の総重量を基準として、例えば、１０～８０重量％とすることができ、また、２０～７５重量％若しくは３０～５０重量％であってもよい。
　本発明の固形製剤は
少なくとも１つのコア、及び、
前記コアの少なくとも一部を包囲する少なくとも１つの被覆層又はカプセル層を備えており、
前記被覆層又はカプセル層が（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを含まないか、或いは、
前記被覆層又はカプセル層が（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを含む場合は、前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層の間に少なくとも１つの隔離層を備えることが好ましい。
　本発明の固形製剤中に前記コアは１つだけ存在してもよく、又は、２つ以上存在してもよい。前記コアが（Ａ）成分を含むことが好ましい。また、前記コアは（Ｂ）成分を含まないことが好ましい。前記コアの形態は特に限定されるものではなく、例えば、単なる粉末、顆粒等の混合物であってもよい。一方、本発明の固形製剤がフィルムコーティング錠の場合、前記コアはフィルムコーティング前の素錠を構成することができる。また、本発明の固形製剤がカプセル剤の場合、前記コアはカプセル化される顆粒を構成することができる。
　前記コアは（Ａ）成分と共に不活性担体を含むことが好ましい。前記不活性担体は、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤及び流動化剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含むことが好ましい。
　賦形剤としては、糖類、糖アルコール類、無機賦形剤及び結晶セルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種が好ましい。糖類としては、例えば、乳糖（乳糖水和物、無水乳糖）、白糖、ショ糖、果糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、還元乳糖等が挙げられ、糖アルコール類としては、例えば、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、マンニトール等が挙げられ、無機賦形剤としては、例えば、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。これらの中から２種以上を組み合わせて用いてもよい。マンニトール、結晶セルロース又はこれらの混合物が好ましい。前記コア中の賦形剤の含量は特に限定されるものではないが、コアの総重量を基準として、６０～９９重量％が通常であり、好ましくは７０～９５重量％であり、より好ましくは８０～９０重量％である。
崩壊剤としては、天然デンプン類、デンプン誘導体、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースからなる群から選ばれる少なくとも１種が好ましい。例えば、天然デンプン類としてはトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられ、デンプン誘導体としては天然デンプンを加工して得られるヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。これらの中から２種以上を組み合わせて用いてもよい。カルメロースが好ましく、クロスカルメロースがより好ましく、クロスカルメロースナトリウムが更により好ましい。前記コア中の崩壊剤の含量は特に限定されるものではないが、コアの総重量を基準として、０．１～２０重量％が通常であり、好ましくは１．０～１０重量％、さらに好ましくは２．０～５重量％である。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、寒天、ゼラチン等が挙げられる。これらの中から２種以上を組合せて用いてもよい。ヒプロメロースが好ましい。前記コア中の結合剤の含量は特に限定されるものではないが、コアの総重量を基準として、０．１～２０重量％が通常であり、好ましくは１．０～１０重量％、より好ましくは２．０～５重量％である。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク等が挙げられる。これらの中から２種以上を組合せて用いてもよい。ステアリン酸マグネシウムが好ましい。前記コア中の滑沢剤の含量は特に限定されるものではないが、コアの総重量を基準として、０．１～２０重量％が通常であり、好ましくは０．５～１０重量％、より好ましくは１．０～５重量％である。
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。これらの中から２種以上を組合せて用いてもよい。軽質無水ケイ酸が好ましい。前記コア中の流動化剤の含量は特に限定されるものではないが、コアの総重量を基準として、０．０１～１０重量％が通常であり、好ましくは０．１～５重量％、より好ましくは０．５～３重量％である。
　前記コアには、口腔内での良好な服用性を持たせるために、甘味料及び／又は着香剤・香料を添加することが好ましい。甘味料としては、例えばグリチルリチン酸二カリウム、サッカリンナトリウム、サッカリン、ステビア、アスパルテーム、スクラロース、タウマチン、アセスルファムＫ、ネオテーム等が挙げられる。着香剤・香料としては、例えばレモン、オレンジ、グレープフルーツ等の柑橘系香料、ペパーミント、スペアミント、メントール、パイン、チェリー、フルーツ、ヨーグルト、コーヒー等が挙げられる。
　前記コアには、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性なその他の添加剤を添加することもできる。使用する添加剤としては、例えば、界面活性剤、有機酸、着色剤等が挙げられる。
前記コアの製造方法は特に限定されないが、例えば、前記コアが顆粒の場合は、フローコーター（フロイント産業（株）製）、ＧＰＣＧ（Glatt Powder Coater Granulator）、ＷＳＧ（Wirbel Schicht Granulator）、マルチプレックス（ＧＬＡＴＴ/パウレック製）等に代表される流動層造粒機、或いは、バーチカルグラニュレーター（パウレック製）等に代表される攪拌造粒機等を用いて前記コアを製造することができる。
また、前記コアが素錠の場合は、上記の製造方法によって製造された顆粒を成形する湿式造粒打錠法、各種原料を適切に混合しその混合粉末を成形する直接打錠法、或いは、乾式造粒打錠法を用いることができる。前記成形手法としては、商業的には、ロータリー式打錠機等を用いた圧縮成形法が好ましい。なお、素錠は、外部滑沢法を用いても成型可能である。この場合には、滑沢剤を除く成分を混合した後、滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行うか、あるいは、滑沢剤の一部をあらかじめ混合した後、残りの滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行う。また、素錠は、有核打錠機、二層打錠機、三層打錠機といった特殊な打錠機によっても、製造することができる。
　前記コアが素錠の場合は、崩壊時間と硬度をバランスよく保持するために、素錠を製造する際に適当な打錠圧が選択されることが好ましい。打錠圧としては、通常、２ｋＮ（約２００ｋｇｆ）以上が挙げられ、好ましくは４ｋＮ（約４００ｋｇｆ）以上であり、より好ましくは６ｋＮ（約６００ｋｇｆ）以上である。
　上記態様の本発明の固形製剤において、
　前記コアを包囲する前記被覆層又はカプセル層は１つだけでもよく、又は、２つ以上存在してもよい。ここで「包囲」とは、前記コアを前記被覆層又はカプセル層が取り囲むことを意味しており、必ずしも、前記コアに前記被覆層又はカプセル層が接触する必要はない。例えば、前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層の間に少なくとも１つの既述した隔離層が存在してもよい。この場合は、前記コアと前記被覆層又はカプセル層は直接接触しない。一方、前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層は直接接触してもよく、その場合は、前記被覆層又はカプセル層は（ｂ）成分と（Ｃ）成分の両方を含まない。一方、前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層が直接接触する場合であっても、前記被覆層又はカプセル層は（ｂ）成分又は（Ｃ）成分の一方のみを含むことができる。
　前記隔離層の重量は、特に限定されるものではないが、固形製剤の総重量を基準として０．１～２０重量％が好ましく、０．５～１５重量％がより好ましく、１～１０重量％が更により好ましい。
　前記隔離層の厚みも、特に限定されるものではないが、０．０１～５ｍｍが好ましく、０．０５～３ｍｍがより好ましく、０．１～１ｍｍが更により好ましい。
前記被覆層又はカプセル層は固形製剤の総重量を基準として０．１～２０重量％の割合で存在することができ、０．５～１５重量％が好ましく、１～１０重量％が更により好ましい。
前記被覆層又はカプセル層は（Ａ）成分を少量含んでもよいが、その場合の（Ａ）成分の含量量は当該層の全重量を基準として１０重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましく、１重量％以下が更により好ましく、０．１重量％以下が更により好ましい。前記被覆層又はカプセル層が（Ａ）成分を含まない方が特に好ましい。
前記被覆層又はカプセル層は、（ｂ）成分を、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として０．１～５０重量％の量で含むことができ、０．１～４０重量％、或いは、１～３０重量％の範囲であってもよい。
前記被覆層又はカプセル層は、前記（Ｃ）成分を、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として５０～９０重量％の量で含むことができ、５０～８０重量％、或いは、５０～７０重量％の範囲であってもよい。
　前記被覆層又はカプセル層は、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコール以外の水溶性高分子、着色剤、滑沢剤、及び、ワックスからなる群から選択される少なくとも１種を更に含むことが好ましい。
　前記水溶性高分子としては、例えば、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等のセルロース系誘導体、デンプン、プルラン等のデンプン類、ポリビニルピロリドン等の水溶性ビニル誘導体、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム末、ゼラチン等が挙げられ、好ましくはヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水溶性ビニル誘導体及びデンプン類が挙げられ、さらに好ましくはヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び水溶性ビニル誘導体が挙げられ、最も好ましくはヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。また、水溶性高分子の他に、腸溶性高分子又は水不溶性高分子と崩壊補助剤との混合物を含有してもよい。腸溶性高分子としては、例えば、セルロースアセテートプロピオネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（例えば、商品名：信越AQOAT、信越化学工業）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート等の腸溶性セルロースエステル類、メタクリル酸コポリマーＬ（例えば、商品名：オイドラギットＬ、エボニックデグサジャパン製）メタクリル酸コポリマーＬＤ（例えば、商品名：オイドラギットL30D-55、エボニックデグサジャパン製、商品名：ポリキッドPA30、ポリキッドPA30-S、三洋化成社製、商品名：コリコートMAE30DP、BASF社製）、メタクリル酸コポリマーＳ（例えば、商品名：オイドラギットS、オイドラギットS100、オイドラギットFS30D、エボニックデグサジャパン製）等の腸溶性アクリル酸系共重合体等が挙げられる。これらの高分子は、２種類以上を混合して用いてもよい。
　前記水溶性高分子はヒドロキシプロピルメチルセルロースであることが好ましい。前記被覆層又はカプセル層中の前記水溶性高分子の含量は特に限定されるものではないが、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として、５０～９９重量％が通常であり、好ましくは６０～９５重量％であり、より好ましくは７０～９０重量％である。
前記着色剤は、酸化チタン、酸化鉄、酸化亜鉛、タール色素、及び、レーキ色素からなる群から選択されることが好ましい。
　酸化鉄としては、例えば、黒色酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。タール色素としては、例えば、食用黄色５号、食用青色２号等の水溶性食用タール色素が挙げられる。レーキ色素としては、例えば、黄色５号アルミニウムレーキ等が挙げられる。これらの中から２種以上を組合せて用いてもよい。酸化チタンが好ましい。前記被覆層又はカプセル層中の着色剤の含量は特に限定されるものではないが、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として、１～２０重量％が通常であり、好ましくは３～１５重量％であり、より好ましくは５～１０重量％である。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク等が挙げられる。これらの中から２種以上を組合せて用いてもよい。タルクが好ましい。前記被覆層又はカプセル層中の滑沢剤の含量は特に限定されるものではないが、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として、０．１～２０重量％が通常であり、好ましくは０．５～１５重量％であり、より好ましくは１．０～１０重量％である。
　ワックスとしては、例えば、カルナウバロウ、密ロウ、ステアリン酸等が挙げられる。これらの中から２種以上を組合せて用いてもよい。カルナウバロウが好ましい。前記被覆層又はカプセル層中のワックスの含量は特に限定されるものではないが、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として、０．０１～１０重量％が通常であり、好ましくは０．０５～１重量％、より好ましくは０．０５～０．１重量％である。
　前記被覆層又はカプセル層は（ｂ）成分以外の可塑剤を含むことができる。可塑剤の種類は特には限定されるものではなく、例えば、（Ｂ）プロピレングリコール、グリセリン、グリセリルトリアセテート、アセチルクエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、酸化プロピレンと酸化エチレンとのコポリマー、トリアセチン、クエン酸トリエチル、及び、これらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種（以下、単に「（Ｂ）成分」と称する場合がある）を使用することができる。
本発明の固形製剤中の（Ａ）成分の経時的な分解を更に回避乃至低減するためには、前記コアが前記被覆層又はカプセル層と接触する場合は、前記被覆層又はカプセル層は（Ｂ）成分を含まないか、或いは、含むとしてもその含量を固形製剤の総重量を基準として０．９重量％以下とすることが好ましく、０．８重量％以下がより好ましく、０．６重量％以下が更により好ましく、０．４重量％以下が更により好ましく、０．３重量％以下が特に好ましい。具体的には、前記コアが前記被覆層又はカプセル層と接触する場合は、前記被覆層又はカプセル層は、（Ｂ）成分を、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として、例えば、０．１～４０重量％の量で含むことができ、１～３５重量％が好ましく、５～１０重量％が更により好ましい。
　前記被覆層又はカプセル層は、（Ｂ）成分及び（ｂ）成分以外の可塑剤を含むことが好ましい。前記可塑剤としては、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０等のポリソルベート類等が挙げられる。前記可塑剤の量は、前記被覆層又はカプセル層の総重量を基準として、例えば１～２０重量％であり、好ましくは３～１５重量％であり、より好ましくは５～１０重量％である。
前記被覆層又はカプセル層の形成方法は特に限定されるものではないが、前記コアが前記被覆層又はカプセル層と直接接触する場合は、ハイコーター、ニューハイコーター、アクアコーター（フロイント産業製）、ドリアコーター、パウレックコーター（パウレック製）等に代表されるコーティング装置や、糖衣パン、ワースター型コーティング装置等を用いて、前記コアの表面に前記被覆層又はカプセル層を直接形成することができる。一方、前記コアが前記被覆層又はカプセル層と直接接触しない場合は、例えば、上記のコーティング装置を用いて前記コア表面に少なくとも１つの既述した隔離層を形成した後に、同様に、上記のコーティング装置を用いて当該隔離層の表面に前記被覆層又はカプセル層を形成することができる。なお、前記被覆層又はカプセル層を形成後、加湿等して口腔内崩壊性をさらに向上させることもできる。
　前記被覆層又はカプセル層の形成、並びに、前記隔離層の形成は、水系コーティング液を用いて実施することが好ましい。前記水系コーティング液とは、前記被覆層又はカプセル層、或いは、前記隔離層の構成成分の水系分散液又は溶液を意味しており、水、又は、水／ 水溶性有機溶媒の混合溶液を媒体として含有するコーティング液を意味する。
水系コーティング液中の水分量は、各成分の種類及び配合量、さらには水溶性有機溶媒の添加量に応じて適宜に設定されるが、好ましい水分量は、前記被覆層又はカプセル層、或いは、前記隔離層の構成成分の１重量部に対し、例えば５～１０００重量部であり、好ましくは７～１００重量部、より好ましくは８～５０重量部である。
　水系コーティング液中に添加してもよい水溶性有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。特にエタノールが好ましい。水溶性有機溶媒の添加量は、各成分の種類及び配合量にもよるが、水１重量部に対し０～８．０重量部が好ましく、０～２．４重量部がより好ましく、０～１．３重量部、あるいは０～０．４重量部がさらに好ましい。なかでも、水溶性有機溶媒は添加せずに媒体は水のみであるものが特に好ましい。ここで媒体は水のみであるとは、実質的に水のみであればよく、若干の（例えば水１重量部に対し０．０３重量部以下の）有機溶剤の混入は許容される。
本発明においては、コーティング工程中のコーティング装置の排気温が３０℃より高く、かつ６０℃より低くなるように温度管理することが好ましい。ここで、コーティング工程とは、コアに対するコーティング液のスプレー等による付与の工程であり、この際、給気及び排気が行われる。上記排気温は、好ましくは３２℃以上５５℃以下であり、より好ましくは３５℃以上４５℃以下である。上記排気温を、３０℃以下又は６０℃以上とすると、被膜の剥離が生じやすく、また、ザラツキが大きくなるなど、良好な被膜が形成されないおそれがある。
　あるいは本発明においては、コーティング工程中の品温が２０℃より高く、かつ５６℃ より低くなるように温度管理することが好ましい。ここで、コーティング工程中の品温とは、コーティング工程中の前記コアの温度である。品温は赤外線式温度計で測定可能である。上記品温は、好ましくは２５℃以上５０℃以下であり、より好ましくは３５℃以上４５℃以下である。上記品温を、２０℃以下又は５６℃以上とすると、被膜の剥離が生じやすく、またザラツキが大きくなるなど、良好な被膜が形成されないおそれがある。
排気温や品温の管理において、排気温や品温の調節は、例えば、給気温度、給気風量、あるいはコーティング液の付加速度（スプレー速度等）を調節することにより行うことができる。特に給気温度を調節することによるのが好ましい。
　コーティング液の付加は注加によってもスプレーによってもよいが、スプレーが好ましい。コーティングは、例えば、１ｋｇの素錠（２５０ｍｇ／錠） をハイコーター（フロイント産業社） 等の通気式コーティング装置を用いてスプレーコーティングする場合、送風温度を排気温度基準に基づいて設定し、風量１．５～３．５ｍ３／分、スプレー速度５ｇ／分～５０ｇ／分で行うことができる。
　本発明の固形製剤の具体的な構造は特に限定されるものではなく、例えば、細粒、顆粒、カプセル剤、錠剤のいずれでもよく、錠剤の場合は、分割を容易にするための１ないし２の割線を設けてもよい。なお、錠剤の形状は特に限定されず、例えば、丸形、楕円形（正円を除くあらゆる長円形：オーバル形、卵形、楕円胴形、小判形など）、ひし形、三角形等、が挙げられる。所謂異形錠であってもよい。割線の形状は平溝型、Ｕ字溝型あるいはＶ字溝型のいずれでもよく、錠剤が楕円形状である場合には、短軸に沿って形成することが好ましい。
本発明の固形製剤は錠剤又はカプセル剤であることが好ましく、錠剤としてはフィルムコーティング錠であることがより好ましい。
　前記錠剤のサイズは特に限定されるものではないが、略円柱状の場合は、当該円柱の直径が５～１１ｍｍであることが好ましく、５～１０ｍｍであることがより好ましく、５～９ｍｍであることが更により好ましい。前記錠剤が異形錠である場合は当該異形錠の最大長さが５～１１ｍｍであることができ、５～１０ｍｍであることがより好ましく、５～９ｍｍであることが更により好ましい。
　本発明の第２の形態は、ある種のベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体を含む固形製剤の着色防止又は着色低減方法であって、
前記固形製剤に（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを添加しないか、或いは、
　前記固形製剤に（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを添加する場合は、前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体と（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを隔離することを特徴とする方法である。
前記ベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体は、本発明の第１の形態における（Ａ）成分と同一である。したがって、以下においては（Ａ）成分と称する。
前記（ｂ）ポリエチレングリコールは、本発明の第１の形態における（ｂ）成分と同一である。したがって、以下においては（ｂ）成分と称する。
前記（Ｃ）ポリビニルアルコールは、本発明の第１の形態における（Ｃ）成分と同一である。したがって、以下においては（Ｃ）成分と称する。
（Ａ）成分と、（ｂ）成分と（Ｃ）成分の組み合わせとが隔離される場合は、本発明の固形製剤に含まれる（ｂ）成分及び／又は（Ｃ）成分の含量に制限はない。
　一方、（Ａ）成分と、（ｂ）成分及び（Ｃ）成分の組み合わせとが隔離されない場合、すなわち、（Ａ）成分と、（ｂ）成分及び（Ｃ）成分の組み合わせとが接触可能な場合は、本発明の固形製剤中には（ｂ）成分及び（Ｃ）成分の組み合わせは配合されない。なお、ここでの「配合されない」とは、本発明の固形製剤中に実質的に配合されないことを意味しており、本発明の固形製剤の着色が回避乃至低減される範囲で微量の（ｂ）成分及び（Ｃ）成分が共存してもよい。具体的には、（Ａ）成分と（ｂ）成分及び（Ｃ）成分の組み合わせが接触可能であっても、固形製剤の総重量を基準として１．０重量％未満の（ｂ）成分が存在してもよく、また、０．１重量％未満、更には、０．０１重量％未満の（ｂ）成分が存在してもよい。また、（Ａ）成分と（ｂ）成分及び（Ｃ）成分の組み合わせが接触可能であっても、固形製剤の総重量を基準として１０重量％未満の（Ｃ）成分が存在してもよく、また、５重量％未満の（Ｃ）成分が存在してもよく、更には、１重量％未満の（Ｃ）成分が存在してもよい。
本発明の第２の形態における固形製剤には、本発明の第１の形態における上記の説明が当てはまる。したがって、例えば、固形製剤中の（Ａ）成分の含量は特に限定されるものではないが、固形製剤の総重量を基準として、０．０１～５０重量％であることができ、０．０５～４０重量％が好ましく、０．１～３０重量％がより好ましく、０．２～２０重量％が更により好ましく、０．５～１０重量％が更により好ましく、０．８～５重量％が特に好ましい。
また、固形製剤中の（Ａ）成分の含量は特に限定されるものではないが、０．１～１００ｍｇであることができ、０．３～７５ｍｇが好ましく、０．５～５０ｍｇがより好ましく、０．８～３０ｍｇが更により好ましく、１～２０ｍｇであることが特に好ましい。
　本発明によって、（Ａ）成分を含む固形製剤中の当該誘導体を安定化することが可能となり、安定化された（Ａ）成分を含む固形製剤を提供することができる。
前記固形製剤中の（Ａ）成分は、高温及び／又は多湿の環境下でも経時的に安定である。したがって、本発明の固形製剤を高温及び／又は多湿の環境下においても（Ａ）成分の不安定化に由来する固形製剤の着色（特に赤着色）の発生を回避乃至低減することができる。特に、本発明の固形製剤は密閉環境下において安定であることができる。
したがって、本発明によって固形製剤を長期間に亘って保存することが可能であり、また、当該固形製剤に含まれる（Ａ）成分の薬効を維持することができる。特に、本発明によって（Ａ）成分を含む固形製剤は夏季の高温多湿の環境下においても安定である。
　本発明は、特定のベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体を含む安定化された固形製剤を提供することができる。前記特定のベンゾチア（ジア）ゼピン誘導体はＩＢＡＴ阻害剤として機能することができるので、本発明に係る固形製剤は、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高ＬＤＬ）、高前ベータリポタンパク質血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症（低ＨＤＬ）等の異脂質血性症状及び疾患の治療、並びに、機能的便秘症及び便秘優勢の過敏性腸症候群の治療に長期間に亘って有用である。
以下に実施例及び比較例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。
＜参考例１～９＞
１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－１’－フェニル－１’－［Ｎ’－（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン（エロビキシバット）と表１に示す添加剤を目視の分量で１：１の体積比となるように混合し、参考例３～９の混合物を得た。但し、参考例８及び９においては、表１に示す２種類の添加物を１：１の重量比で混合した上で、得られた混合物とエロビキシバットとを目視の分量で１：０．５の体積比となるように混合した。参考例３～９の混合物、並びに、参考例１としてエロビキシバットのみを、また、参考例２としてマクロゴール６０００のみを、６０℃、且つ、７５％の相対湿度の環境下で、アルミ袋にて密封し気密状態にて、２週間保存した。保存後の参考例１～２及び参考例３～９の混合物の着色の有無を目視にて観察した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
表１から明らかなように、エロビキシバット単独（参考例１）、又は、マクロゴール６０００単独（参考例２）においては着色がみられなかった。また、エロビキシバットと、ポリビニルアルコール部分けん化物（参考例３）、ヒプロメロース（参考例４）、タルク（参考例５）、又は、酸化チタン（参考例６）との混合物においても着色はみられなかった。
一方、エロビキシバット、ポリビニルアルコール部分けん化物及びマクロゴール６０００の３成分系（参考例９）においては淡いピンク色の着色が発生した。
エロビキシバット及びマクロゴール６０００の２成分系（参考例７）、エロビキシバット、マクロゴール６０００及び酸化チタンの３成分系（参考例８）においては、わずかに淡黄色に着色したものの、参考例９のような淡いピンク色ではなかった。
したがって、エロビキシバット含有製剤における赤着色の原因はポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールの組み合わせとエロビキシバットとの接触であることが分かる。
＜実施例１～４及び比較例１～２＞
結晶セルロース（賦形剤）、Ｄ－マンニトール（賦形剤）、ヒプロメロース（結合剤）、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）、軽質無水ケイ酸（流動化剤）、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）、及び、１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－１’－フェニル－１’－［Ｎ’－（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン（エロビキシバット）を常法（袋混合又は容器回転式混合機にて混合、ロータリー式打錠機にて打錠）にて製錠し、エロビキシバット（原薬）を５重量％の濃度で含有する素錠（素錠の重量：１１０ｍｇ又は３２０ｍｇ）を得た。
精製水にヒプロメロース（コーティング剤）又はポリビニルアルコール部分けん化物（コーティング剤）、並びに、マクロゴール６０００（可塑剤）を加え、溶解するまで良く混合した。溶解後に酸化チタン（着色剤）を加え良く混合し、分散させた。この液をフィルムコーティング液とした。実施例１～４及び比較例１～２のフィルムコーティングの組成を表２に示す。
上記素錠に上記フィルムコーティング液をパン型コーティング機にて噴霧し、実施例１、３、比較例１及び比較例２のフィルムコーティング錠を得た。
一方、精製水にヒプロメロースを加え、溶解するまで良く混合し、遮蔽コーティング液とした。素錠に遮蔽コーティング液をパン型コーティング機にて噴霧し、遮蔽コーティングを行った。その後、遮蔽コーティングを行った錠剤に上記のポリビニルアルコールを含んだフィルムコーティング液を噴霧し、遮蔽コーティング層を付与した実施例２及び実施例４のフィルムコーティング錠を得た。
得られた実施例１～４及び比較例１～２のフィルムコーティング錠を、アルミ袋にて密封し気密状態にて、６０℃、且つ、７５％の相対湿度の環境下で２週間保存した。保存前後の錠剤の外観を観察し、着色状態を評価した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
表２から明らかなように、フィルムコーティングがポリビニルアルコール部分けん化物及びマクロゴール６０００を共に含み、且つ、当該フィルムコーティングが素錠に接触する比較例１及び比較例２では錠剤の表面が薄いピンク色に着色した。
一方、フィルムコーティングがポリビニルアルコール部分けん化物及びマクロゴール６０００を共に含まず、且つ、当該フィルムコーティングが素錠に接触する実施例１及び実施例３では錠剤表面の赤着色は見られなかった。また、フィルムコーティングがポリビニルアルコール部分けん化物をマクロゴール６０００と共に含む場合であっても、素錠とフィルムコーティングとの間に遮蔽コーティング層を設けた実施例２及び実施例４では着色の抑制が可能であった。

Claims (22)

  1. （Ａ）以下の式（Ｉ）又は（Ｉ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中：
    Ｒｖ及びＲｗは、水素又はＣ１－６アルキルから独立に選択され；
    Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１－６アルキルから独立に選択され；
    Ｒｘ及びＲｙは、水素又はＣ１－６アルキルから独立に選択されるか、或いはＲｘ及びＲｙの片方は水素又はＣ１－６アルキルであり、そして他方はヒドロキシ又はＣ１－６アルコキシであり；
    Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１－６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、Ｎ’－（Ｃ１－６アルキル）ウレイド、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’－（Ｃ１－６アルキル）２ウレイド、Ｎ’－（Ｃ１－６アルキル）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’－（Ｃ１－６アルキル）２－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）ウレイド、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２スルファモイルから選択され；
    ｖは、０－５であり；
    Ｒ４及びＲ５の片方は、以下の式（ＩＡ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     の基であり；
    Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルカノイル、Ｃ１－４アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１－４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、一つ又はそれより多いＲ１６によって炭素において所望により置換されていることができ；
    Ｄは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｓ（Ｏ）ｂ－又は－ＣＨ（Ｒａ）－であり；ここにおいて、Ｒａは、水素又はＣ１－６アルキルであり、そしてｂは０－２であり；
    環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
    Ｒ７は、水素、Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
    Ｒ８は、水素又はＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ９は、水素又はＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ１０は、水素、Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
    Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Ｒｃ及びＲｄがＣ１－６アルキルから独立に選択される－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であるか；或いはＲ１１は、以下の式（ＩＢ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     の基であり、
    式中：
    Ｘは、－Ｎ（Ｒｑ）－、－Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、又は、－Ｓ（Ｏ）ａ－であり；ここにおいて、ａは０－２であり、そしてＲｑは水素又はＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ１２は、水素又はＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ２３から独立に選択され；ここにおいて、前記Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ；
    Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Ｒｅ及びＲｆがＣ１－６アルキルから独立に選択される－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であるか；或いはＲ１５は、以下の式（ＩＣ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     の基であり、
    式中：
    Ｒ２４は、水素又はＣ１－４アルキルから選択され；
    Ｒ２５は、水素、Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ２７から選択され；ここにおいて前記Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ２８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されることができ；
    Ｒ２６は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｈ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｇ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｇ）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（Ｒｈ）から選択され、ここにおいてＲｇ及びＲｈは、Ｃ１－６アルキルから独立に選択され；
    ｐは、１－３であり；ここにおいて、Ｒ１３の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｑは、０－１であり；
    ｒは、０－３であり；ここにおいて、Ｒ１４の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｍは、０－２であり；ここにおいて、Ｒ１０の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｎは、１－３であり；ここにおいて、Ｒ７の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｚは、０－３であり；ここにおいて、Ｒ２５の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルカノイル、Ｃ１－４アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１－４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、一つ又はそれより多いＲ２１によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
    Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２７及びＲ２８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルカノイル、Ｃ１－４アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１－４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここにおいてＲａ及びＲｂは、Ｃ１－６アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２７及びＲ２８は、一つ又はそれより多いＲ２２によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
    Ｒ２１及びＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ－メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ－ジメチルスルファモイルから独立に選択される］
    の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物、
    を含み、
    （ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを含まない、或いは、
    （ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを含む場合は、前記（Ａ）成分と（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせが隔離されていることを特徴とする固形製剤。
  2. 　前記固形製剤が
    少なくとも１つのコア、及び、
    前記コアの少なくとも一部を包囲する少なくとも１つの被覆層又はカプセル層を備えており、
    前記被覆層又はカプセル層が（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを含まないか、或いは、
    前記被覆層又はカプセル層が（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを含む場合は、前記コア、及び、前記被覆層又はカプセル層の間に少なくとも１つの隔離層を備える、請求項１記載の固形製剤。
  3. 　前記コアが前記（Ａ）成分を含む、請求項２記載の固形製剤。
  4. 前記被覆層又はカプセル層が固形製剤の総重量を基準として１～２０重量％の割合で存在する、請求項２又は３記載の固形製剤。
  5. 前記被覆層又はカプセル層が、前記（ｂ）成分を、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として０．１～５０重量％の量で含む、請求項２～４のいずれかに記載の固形製剤。
  6. 前記被覆層又はカプセル層が、前記（Ｃ）成分を、被覆層又はカプセル層の総重量を基準として５０～９０重量％の量で含む、請求項２～５のいずれかに記載の固形製剤。
  7. 　前記被覆層又はカプセル層が、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコール以外の水溶性高分子、着色剤、滑沢剤、及び、ワックスからなる群から選択される少なくとも１種を更に含む、請求項２～６のいずれかに記載の固形製剤。
  8. 　前記水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項７記載の固形製剤。
  9. 前記着色剤が、酸化チタン、酸化鉄、酸化亜鉛、タール色素、及び、レーキ色素からなる群から選択される、請求項７又は８記載の固形製剤。
  10. 　前記滑沢剤がタルクである、請求項７～９のいずれかに記載の固形製剤。
  11. 　前記ワックスがカルナウバロウである、請求項７～１０のいずれかに記載の固形製剤。
  12. 　前記コアが、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、及び、流動化剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含む、請求項２～１１のいずれかに記載の固形製剤。
  13. 　フィルムコーティング錠又はカプセル剤である、請求項２～１２のいずれかに記載の固形製剤。
  14. 前記（Ａ）成分が
    １，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（２－スルホエチル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
    １，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシ－２－（Ｒ）－ヒドロキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
    １，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシ－２－メチルプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
    １，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン；
    及び
    １，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－１’－フェニル－１’－［Ｎ’－（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾチアゼピン
    からなる群から選択される、請求項１～１３のいずれかに記載の固形製剤。
  15. 前記（Ａ）成分がエロビキシバットである、請求項１～１４のいずれかに記載の固形製剤。
  16. 前記（Ａ）成分の含量が固形製剤の総重量を基準として０．０１～５０重量％である、請求項１～１５のいずれかに記載の固形製剤。
  17. 前記（Ａ）成分の含量が１～２０ｍｇである、請求項１～１６のいずれかに記載の固形製剤。
  18. 前記（ｂ）成分の平均分子量が２００～２００００である、請求項１～１７のいずれかに記載の固形製剤。
  19. 　直径が５～１１ｍｍの錠剤の形態である、請求項１～１８のいずれかに記載の固形製剤。
  20. 　ヒトを含む温血動物の便秘症の治療用又は予防用である、請求項１～１９のいずれかに記載の固形製剤。
  21. 　前記便秘症が機能的便秘症又は便秘優勢の過敏性腸症候群である、請求項２０記載の固形製剤。
  22. （Ａ）以下の式（Ｉ）又は（Ｉ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中：
    Ｒｖ及びＲｗは、水素又はＣ１－６アルキルから独立に選択され；
    Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１－６アルキルから独立に選択され；
    Ｒｘ及びＲｙは、水素又はＣ１－６アルキルから独立に選択されるか、或いはＲｘ及びＲｙの片方は水素又はＣ１－６アルキルであり、そして他方はヒドロキシ又はＣ１－６アルコキシであり；
    Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１－６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、Ｎ’－（Ｃ１－６アルキル）ウレイド、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’－（Ｃ１－６アルキル）２ウレイド、Ｎ’－（Ｃ１－６アルキル）－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’－（Ｃ１－６アルキル）２－Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）ウレイド、Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ－（Ｃ１－６アルキル）２スルファモイルから選択され；
    ｖは、０－５であり；
    Ｒ４及びＲ５の片方は、以下の式（ＩＡ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     の基であり；
    Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルカノイル、Ｃ１－４アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１－４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、一つ又はそれより多いＲ１６によって炭素において所望により置換されていることができ；
    Ｄは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｓ（Ｏ）ｂ－又は－ＣＨ（Ｒａ）－であり；ここにおいて、Ｒａは、水素又はＣ１－６アルキルであり、そしてｂは０－２であり；
    環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
    Ｒ７は、水素、Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
    Ｒ８は、水素又はＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ９は、水素又はＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ１０は、水素、Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
    Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Ｒｃ及びＲｄがＣ１－６アルキルから独立に選択される－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であるか；或いはＲ１１は、以下の式（ＩＢ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     の基であり、
    式中：
    Ｘは、－Ｎ（Ｒｑ）－、－Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、又は、－Ｓ（Ｏ）ａ－であり；ここにおいて、ａは０－２であり、そしてＲｑは水素又はＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ１２は、水素又はＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ２３から独立に選択され；ここにおいて、前記Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ；
    Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Ｒｅ及びＲｆがＣ１－６アルキルから独立に選択される－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であるか；或いはＲ１５は、以下の式（ＩＣ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     の基であり、
    式中：
    Ｒ２４は、水素又はＣ１－４アルキルから選択され；
    Ｒ２５は、水素、Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ２７から選択され；ここにおいて前記Ｃ１－４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ２８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されることができ；
    Ｒ２６は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｈ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｇ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｇ）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（Ｒｈ）から選択され、ここにおいてＲｇ及びＲｈは、Ｃ１－６アルキルから独立に選択され；
    ｐは、１－３であり；ここにおいて、Ｒ１３の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｑは、０－１であり；
    ｒは、０－３であり；ここにおいて、Ｒ１４の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｍは、０－２であり；ここにおいて、Ｒ１０の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｎは、１－３であり；ここにおいて、Ｒ７の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｚは、０－３であり；ここにおいて、Ｒ２５の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルカノイル、Ｃ１－４アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１－４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、一つ又はそれより多いＲ２１によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
    Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２７及びＲ２８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルカノイル、Ｃ１－４アルカノイルオキシ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２アミノ、Ｃ１－４アルカノイルアミノ、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１－４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここにおいてＲａ及びＲｂは、Ｃ１－６アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２７及びＲ２８は、一つ又はそれより多いＲ２２によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
    Ｒ２１及びＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ－メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ－ジメチルスルファモイルから独立に選択される］
    の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物を含む固形製剤の着色防止又は着色低減方法であって、
    前記固形製剤に（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを添加しないか、或いは、
    　前記固形製剤に（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを添加する場合は、前記（Ａ）成分と（ｂ）ポリエチレングリコール及び（Ｃ）ポリビニルアルコールの組み合わせを隔離することを特徴とする方法。
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