JP2005075788A - ベンズイミダゾール系医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】
ベンズイミダゾール系化合物またはその生理的に許容しうる塩を、特殊な製造方法を使用することなく、安定な組成物及び腸溶性製剤として得ること。
【解決手段】
ベンズイミダゾール系化合物またはその生理学的に許容される塩を含む組成物に疎水性物質を被覆することにより安定な医薬組成物をえる。
更に、当該安定な医薬組成物たる顆粒もしくは錠剤に、腸溶性被覆成分を皮膜することにより安定な腸溶性製剤を製造する。
【選択図】 なし

Description

プロトンポンプインヒビター作用を有するベンズイミダゾール系化合物は胃酸分泌を強力に抑制する消化性潰瘍治療剤として有用である。

これらベンズイミダゾール系化合物は安定性が悪く、不安定である。また、これらに、腸溶性基剤（セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸・アクリル酸共重合物など）による被覆を施す場合は、配合性の問題から含量低下等を生じることがある。このようにベンズイミダゾール系化合物の経口用製剤を製造するには、諸々の成分が製剤の安定性に悪影響をおよぼすため、安定な製剤化には様々な困難が伴う。

そのため、ベンズイミダゾール系化合物の安定な製剤を得るために、ベンズイミダゾール系化合物に安定化剤として種々の塩基性物質を当該化合物と均一に接触させる方法、不活性核粒子を使用する方法などが知られている。

しかしながら、これらの方法では、ベンズイミダゾール系化合物と安定化剤を均一に接触させるために製造時の条件設定に種々の制約があること、また、不活性核粒子を使用する場合には、ベンズイミダゾール系化合物を一旦溶液状態にしなければならず、当該製造工程自体が薬物の不安定化の原因となりかねないこと等、更に改善の余地があった。

特公平３−３８２４７号公報 特公平５−２９４８３１号公報 特許２７４０９９３号公報 特表平７−５０８５０９号公報 特表平９−５０２７４０号公報 特表平９−５１１２５７号公報 特表平１１−５０５８０８号公報 特表平１０−５１１１１７号公報 特開２０００−３５５５４０号公報 特表２００１−１９９８７８号公報 特表２００２−５０１８９５号公報 特表２０００−５１４５０１号公報 特表２００２−５００６６５号公報

すなわち、本発明は、医薬製剤として満足しうる安定性を有し、且つ、より制御容易な製造方法で製造されるベンズイミダゾール系化合物またはその生理学的に許容される塩を含む安定な医薬組成物もしくは腸溶性製剤、及びかかる腸溶性製剤を製造する技術の提供を目的とするものである。

本発明者らは疎水性物質を、ベンズイミダゾール系化合物またはその生理学的に許容される塩を含む医薬組成物に被覆することによって、ベンズイミダゾール系化合物またはその生理学的に許容される塩を含む安定な医薬組成物が得られることを見いだし、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下の内容をその要旨とするものである。
ベンズイミダゾール系化合物またはその生理学的に許容される塩を含む組成物に疎水性物質を被覆することを特徴とする安定な医薬組成物。
ベンズイミダゾール系化合物またはその生理学的に許容される塩が、ラベプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールまたはランソプラゾール、またはそれらのナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩であることを特徴とする前記（１）記載の医薬組成物。
疎水性物質が、常温で固体の脂肪酸もしくはそのエステル、ケイ酸マグネシウム、シェラックより選ばれる一種以上であることを特徴とする前記（１）もしくは前記（２）記載の医薬組成物。
錠剤もしくは粒剤の形態であることを特徴とする前記（１）ないし前記（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
前記（１）ないし前記（４）のいずれかに記載の医薬組成物を更に腸溶性物質で被覆することを特徴とする安定な腸溶性製剤。
ベンズイミダゾール系化合物またはその生理学的に許容される塩を含む錠剤を製し、この錠剤に疎水性物質を被覆し、更に腸溶性物質で被覆することを特徴とする安定な腸溶性製剤の製造方法。
ベンズイミダゾール系化合物またはその生理学的に許容される塩を含む粒剤を製し、この粒剤に疎水性物質を被覆し、更に腸溶性物質で被覆することを特徴とする安定な腸溶性製剤の製造方法。

本発明の、ベンズイミダゾール系化合物またはその生理的に許容しうる塩の安定な組成物、もしくはその腸溶性製剤は、製造工程におけるベンズイミダゾール製剤の分解等がなく、医薬として十分な安定性が保てる医薬製剤である。

本発明の、ベンズイミダゾール系化合物またはその生理的に許容しうる塩としては、プロトンポンプインヒビターとしての活性を示すものであれば特に限定はないが、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、ペルプラゾール、レミノプラゾール、またはその生理的に許容される塩（これらの異性体）などが挙げられる。中でも好ましくはランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、またはその生理的に許容される塩（及びこれらの光学活性体）である。

本発明の、ベンズイミダゾール系化合物またはその生理的に許容しうる塩を含む組成物とは、慣用の製剤助剤と共に製粒、もしくは打錠されたものを示す。該「製剤助剤」としては、例えば糖類、結合剤、酸味料、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤なども用いられる。

該「糖類」とは、医薬製剤に添加しうるものであれば特別限定はないが、ショ糖、乳糖、精製白糖、糖アルコールなどが挙げられる。これらのうち、いずれを用いても良く、ベンズイミダゾール系化合物またはその生理的に許容しうる塩の種類によって適宜、選択しうるが、ベンズイミダゾール系化合物またはその生理的に許容しうる塩１重量部に対して０．０１〜５０が好ましく、特に０．１〜３０重量部が好ましく、１〜１０重量部が更に好ましい。

結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、αデンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、などが挙げられる。この中で好ましくは、セルロース誘導体であり、ベンズイミダゾール系化合物またはその生理的に許容しうる塩１重量部に対して、０．０００１〜１０重量部、好ましくは０．００１〜５重量部、更に好ましくは０．０１〜１重量部使用することができる、

酸味剤としては、例えばクエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。該人口甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。香料としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。

安定化剤としては、使用するベンズイミダゾール系化合物またはその生理的に許容しうる塩の種類によって適宜選択しうるが、塩基性無機塩などが挙げられる。オメプラゾールの場合には、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物等が好ましい例として上げられる。る。

賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。崩壊剤としては、製剤分野で慣用される崩壊剤を用いることができ、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）、カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信越化学（株）製）、コーンスターチ等が挙げられる。流動化剤としては、ケイ酸マグネシウム（タルク）、結晶セルロースなどが挙げられる。

ベンズイミダゾール系化合物またはその生理的に許容しうる塩と上記の製剤助剤を用いて、常法に従い、錠剤、顆粒剤、細粒剤等を製し、本発明のベンズイミダゾール系化合物またはその塩を含む組成物とすることができる。

尚、本発明のベンズイミダゾール系化合物またはその生理的に許容しうる塩を含む組成物とは、実質的にベンズイミダゾール系化合物またはその生理的に許容しうる塩以外の製剤助剤を含まない形態であっても良い。この場合には、ベンズイミダゾール系化合物またはその生理的に許容しうる塩の、粒子そのものを後の工程に使用することができる。

本発明においては、前記のベンズイミダゾール系化合物またはその生理的に許容しうる塩の組成物を疎水性物質で被覆する。

この疎水性物質とは、常温で固体のものであれば特に限定はないが、脂肪酸もしくはそのエステル、ショ糖脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウム（タルク）、シェラックより選ばれる一種以上を同時に使用することもできる。疎水性物質の使用量は、ベンズイミダゾール系化合物またはその生理的に許容しうる塩の組成物の形態によって適宜選択しうるが、それらの１重量部に対して０．０００１〜３重量部が好ましく、０．００１〜１重量部が更に好ましい。

更に疎水性物質を被覆する際に、前記の結合剤、流動化剤、安定化剤などを添加することができる。

このようにして得られた本発明のベンズイミダゾール系化合物または生理的に許容しうる塩の安定な組成物には、腸溶性基剤を更に被覆する。また、錠剤として得られたものはそのまま次の工程に供することができる。また、細粒剤、顆粒剤等の粒剤として得られた本発明のベンズイミダゾール系化合物または生理的に許容しうる塩の安定な組成物はそのまま次の工程に供しても良いし、更に、打錠して錠剤の形態の組成物を形成しても良い。

該被覆剤としては、例えば、セルロースアセテートフタレート、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（Eudragit）L30D-55（商品名：レーム社製）、メタアクリル酸コポリマーＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名：三洋化成社製）など等が挙げられる。特に腸溶性被覆用の被覆剤としては、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（以下、ＨＰ−５５と記載する)、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ、ポリキッドＰＡ３０など〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤を含有するものが好ましい。

これらの疎水性物質の被覆、腸溶性基剤の被覆は、常法に従い実施することができる。ベンズイミダゾール系化合物または生理的に許容しうる塩を含む組成物が錠剤の場合には、ドリアコーター等を使用して疎水性物質を被覆する。ベンズイミダゾール系化合物またはその生理的に許容しうる塩を含む組成物が細粒、顆粒など粒剤の場合には、転動造粒法（例、遠心転動造粒法）、流動造粒法（例、転動流動層造粒、流動造粒等）、撹拌造粒流動層の被覆方法が挙げられる。

本発明の腸溶性製剤は、錠剤として得られる場合にはそのまま服用に供することができる。細粒剤、顆粒剤等の粒剤として得られる場合には、そのまま服用に供しても良いし、更に打錠して錠剤を製するか、粒剤をそのままカプセルに封入してカプセル剤を製して、服用に供することもできる。

以下に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。

１錠当たりに換算して、以下の成分にて、ステアリン酸マグネシウムまでをとり、常法にてオメプラゾール含有の錠剤を得た。この錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース以下タルクまでの成分を精製水に懸濁、溶解した溶液にてドリアコーターを用いて被覆した。

以下の成分の内、水酸化ナトリウムまでを精製水に混和し、当該混和液にタルク以下マクロゴール６０００までの成分を精製水に懸濁、溶解した液を更に加え、実施例１で得られた錠剤を被覆した。

実施例１及び実施例２で得られた錠剤は、４５℃、７５％相対湿度にて、６ヶ月間保存した後も安定であった。

実施例１のオメプラゾールをランソプラゾールに代えるほかは同様にしてランソプラゾールの錠剤を得た。

実施例３で得られたランソプラゾールの錠剤を実施例２と同様にして被覆した。

実施例３及び実施例４で得られた錠剤も、実施例１及び実施例２の錠剤と同様の安定性を示した。

本発明のベンズイミダゾール系化合物またはその生理的に許容しうる塩の安定な組成物、及び腸溶性組成物は、医薬として満足する安定性を有するベンズイミダゾール系化合物の組成物を特殊な製法を用いることなく製造できる。

Claims (7)

1. ベンズイミダゾール系化合物またはその生理学的に許容される塩を含む組成物に疎水性物質を被覆することを特徴とする安定な医薬組成物。
2. ベンズイミダゾール系化合物またはその生理学的に許容される塩が、ラベプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールまたはランソプラゾール、またはそれらのナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
3. 疎水性物質が、常温で固体の脂肪酸もしくはそのエステル、ケイ酸マグネシウム、シェラックより選ばれる一種以上であることを特徴とする請求項１もしくは請求項２記載の医薬組成物。
4. 錠剤もしくは粒剤の形態であることを特徴とする請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の医薬組成物。
5. 請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の医薬組成物を更に腸溶性物質で被覆することを特徴とする安定な腸溶性製剤。
6. ベンズイミダゾール系化合物またはその生理学的に許容される塩を含む錠剤を製し、この錠剤に疎水性物質を被覆し、更に腸溶性物質で被覆することを特徴とする安定な腸溶性製剤の製造方法。
7. ベンズイミダゾール系化合物またはその生理学的に許容される塩を含む粒剤を製し、この粒剤に疎水性物質を被覆し、更に腸溶性物質で被覆することを特徴とする安定な腸溶性製剤の製造方法。