JP3746167B2 - 医薬製剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、口腔内で水なしでも速い崩壊性を有する口腔内崩壊性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
錠剤をはじめとする医薬固形製剤は、経口投与により消化管内で崩壊、溶解して医薬成分を吸収せしめることを目的とし、口腔内での速い崩壊性や溶解性を通常示さない。
特表平６−５０２１９４号公報（ＵＳＰ ５,４６４,６３２）には、賦形剤混合物が、口中で６０秒より短い時間で崩壊する急速崩壊性多粒子状錠剤で、有効物質が被覆された微結晶または被覆もしくは非被覆の微粒子の形状で存在することを特徴とする急速崩壊性多粒子状錠剤が開示されている。しかし、該公報には、具体的な有効成分として塩基性無機塩を配合した酸に不安定な医薬成分の開示も、賦形剤混合物における有効成分の重量分率の開示も、被覆された粒子の大きさについての開示もない。
一方、特開平５−９２９１８号公報には、細粒状の核を、水溶性高分子と共に少なくとも１種の生理活性物質で被覆して得られる、粒子径が実質的に５００μｍ以下の有核散剤が開示されている。しかし、該公報には、塩基性無機塩を配合した酸に不安定な医薬成分の開示も、被覆して得られる粒子における生理活性物質の重量分率の開示も、被覆された粒子の大きさについての開示もない。
特開昭６３−３０１８１６号公報（ＵＳＰ ５,０２６,５６０）には、主薬と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを配合した粉状散布剤で被覆された有核顆粒が開示されている。しかし、該公報には、口腔内崩壊錠についての開示はない。
ヨーロッパ特許公開公報ＥＰ−０４５２８６２Ａには、少なくとも５０重量％のマイクロクリスタリンセルロースからなり、平均粒子径が１００〜１０００μｍの不活性な球状の核を、結合剤の水溶液を用いて、活性成分を含む粉体でコーティングし、コーティング剤の水溶液または水分散液を噴霧して得られる球状の顆粒剤が開示されている。しかし、該方法により得られる顆粒剤は、その粒子径の大部分が５００μｍ以上と大きい。
【０００３】
また、特開平１−２６８６２７号公報、特開平１−２６８６２８号公報および特開平８−２７０３３号公報には、エリスリトールを用いる医薬組成物が開示されているが、口腔内で速い崩壊性を有する固形医薬製剤についての開示はない。
特開平９−４８７２６には、薬物および加湿により成形可能に湿潤しかつ成形後の乾燥により該形状を維持する物質を含有する口腔内速崩壊性製剤が開示され、このような物質として、糖類、糖アルコール、水溶性高分子物質が例示されている。
特開平５−２７１０５４には、薬効成分と糖類とを含有する口腔内速溶解型錠剤の製造法が開示されている。
特開平９−７１５２３には、薬物、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび滑沢剤を含有し、口腔内で崩壊性の速い錠剤が開示されている。
しかし、これらの公報には具体的な有効成分として、塩基性無機塩を配合した酸に不安定な医薬成分の記載も、組成分に対しての重量分率の記載も、細粒被覆粒子の大きさについての記載もない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
人口の高齢化・生活環境の変化に伴い、錠剤の特徴である取り扱いの便利さを保ちつつも、容易に服用することができ、また水なしで手軽に何時、何処でも随時服用することのできる口腔内崩壊型固形製剤の開発が要望されている。
粒子径が大きい従来の顆粒は、調剤の際の操作性が劣るだけでなく、錠剤やカプセル剤に配合する際に顆粒の添加量のバラツキが大きい。また、粒子径が大きい顆粒（平均粒径４００μｍ以上の粒子サイズ）は口中でザラツキ感を与えるため、特に、口腔内崩壊錠として用いる場合には、それに含有させる細粒の平均粒径を約４００μｍ以下、好ましくは約３５０μｍ以下にする必要がある。
固形医薬製剤は、徐放性を賦与するため、苦みをマスキングするため、または腸溶性を賦与するため等多くの理由で、顆粒（または細粒）にすることが望まれている。特に、腸溶性を賦与するために医薬等の有効成分を腸溶性被覆を行う顆粒・細粒の場合は、胃酸による溶解を防ぐための（即ち、耐酸）腸溶性被覆が必要である。腸溶性被覆される前の粒子（生理活性物質の結晶のみの場合や、造粒法により製造される顆粒の場合も含む）の表面全体を腸溶性被覆で覆う必要がある。即ち、ある程度以上の均一な厚さ（少なくとも２０μｍ以上）の被覆層が必要であり、一部でも薄く弱い被覆層部分があることは、耐酸性が低下するため好ましくない。従って、腸溶性被覆される前の粒子は、できる限り凹凸の少ない滑らかな表面で、かつ、孔が少ない重質な球形状で、均一な大きさであることが要求される。
【０００５】
従って、少なくとも２０μｍ以上の厚さの皮膜を粒子全体に覆うように被覆を行い、かつ、その腸溶性被覆される粒子が、酸に不安定な生理活性物質を安定化するために塩基性無機塩を配合したものである場合、また、粒子強度の確保のための結合剤および／または崩壊性（溶出性）の確保のための崩壊剤等を含む場合には、腸溶性被覆細粒を平均粒径４００μｍ程度以下にすることは、非常に困難であった。さらには、酸に不安定な生理活性物質の含量を増加する場合、塩基性無機塩や、結合剤または崩壊剤等の賦形剤の配合量も多くする必要があるために、該生理活性物質を高含量で含有する、腸溶性被覆された小さな細粒を製造することは非常に困難であった。
従って、生理活性物質、例えば塩基性無機塩を配合した酸に不安定な生理活性物質を含有する組成物に腸溶性被覆層で被覆され、かつ口中でザラツキ感や違和感を感じさせないレベルの粒子径を有する細粒、さらには、該生理活性物質の含有量、即ち、医薬等の有効成分が多量に含まれている細粒の開発、腸溶性（耐酸性）の機能を保持させながら、かつ、口腔内崩壊錠としての機能（速崩壊性および硬度）を損なわない細粒の開発、および、このような細粒を含有する優れた口腔内崩壊性および溶解性を示すと共に、製剤工程、流通過程において損傷することのない適度な強度（硬度）を有する速崩壊型の口腔内崩壊性製剤の開発が望まれている。
また、特に、酸に不安定な生理活性物質の場合、その安定化のために、塩基性無機塩等を配合し、さらには腸溶性などの皮膜層で被覆させることが必要である。従って、その場合、高濃度で高含量であるにもかかわらず、小さな腸溶性細粒にすることは重要な課題であった。
【０００６】
【発明が解決するための手段】
即ち、本発明は、
（１）酸に不安定な生理活性物質を１０重量％以上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒および添加剤を錠中に含有することを特徴とする口腔内崩壊錠；
（２）細粒の平均粒径が３００〜４００μｍである前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（３）細粒中に塩基性無機塩を含有する前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（４）添加剤が水溶性糖アルコールを含有する前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（５）腸溶性被覆層で被覆された細粒が、さらに水溶性糖アルコールを含有する被覆層で被覆されている前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（６）添加剤が（i）結晶セルロースおよび／または（ii）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する前記（４）記載の口腔内崩壊錠；
（７）細粒の粒径が、実質的に４２５μｍ以下である前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（８）細粒の粒径が、実質的に４００μｍ以下である前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（９）酸に不安定な生理活性物質がベンズイミダゾール系化合物またはその塩である前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（１０）ベンズイミダゾール系化合物がランソプラゾールである前記（９）記載の口腔内崩壊錠；
（１１）塩基性無機塩が、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩である前記（３）記載の口腔内崩壊錠；
（１２）組成物が、塩基性無機塩およびベンズイミダゾール系化合物で被覆された、結晶セルロースおよび乳糖を含む核を含有する前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（１３）核が乳糖を５０重量％以上含有する前記（１２）記載の口腔内崩壊錠；
（１４）核が結晶セルロースを４０〜５０重量％および乳糖を５０〜６０重量％含有する前記（１２）記載の口腔内崩壊錠；
（１５）組成物が酸に不安定な生理活性物質を２０重量％以上含有する前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（１６）組成物が酸に不安定な生理活性物質を２０〜５０重量％含有する前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（１７）細粒が流動造粒法により形成される前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（１８）腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤を含有する前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（１９）水系腸溶性高分子基剤がメタアクリル酸共重合体である前記（１８）記載の口腔内崩壊錠；
（２０）腸溶性被覆層がさらに徐放性基剤を含有する前記（１８）記載の口腔内崩壊錠；
（２１）徐放性基剤がメタアクリル酸共重合体である前記（２０）記載の口腔内崩壊錠；
（２２）徐放性基剤が、水系腸溶性高分子基剤１００重量％に対して５〜１５重量％である前記（２０）記載の口腔内崩壊錠；
（２３）水溶性糖アルコールがエリスリトールである前記（４）記載の口腔内崩壊錠；
（２４）水溶性糖アルコールがマンニトールである前記（４）記載の口腔内崩壊錠；
（２５）水溶性糖アルコールを、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量％に対して５〜９７重量％含有してなる前記（４）記載の口腔内崩壊錠；
（２６）結晶セルロースを、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量％に対して３〜５０重量％含有してなる前記（４）記載の口腔内崩壊錠；
（２７）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基の含量が７.０〜９.９重量％である前記（６）記載の口腔内崩壊錠；
（２８）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基の含量が５.０〜７.０重量％である前記（６）記載の口腔内崩壊錠；
（２９）さらにクロスポピドンを含有する前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（３０）口腔内崩壊時間が１分以内である前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（３１）錠剤の内部に滑沢剤を含まない前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（３２）酸に不安定な生理活性物質を２５重量％以上および塩基性無機塩を含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒；
（３３）平均粒径が３００〜４００μｍである前記（３２）記載の細粒；
（３４）細粒の粒径が、実質的に４２５μｍ以下である前記（３２）記載の細粒；
（３５）細粒の粒径が、実質的に４００μｍ以下である前記（３２）記載の細粒；
（３６）酸に不安定な生理活性物質がベンズイミダゾール系化合物またはその塩である前記（３２）記載の細粒；
（３７）ベンズイミダゾール系化合物がランソプラゾールである前記（３６）記載の細粒；
（３８）塩基性無機塩が、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩である前記（３２）記載の細粒；
（３９）組成物が、塩基性無機塩およびベンズイミダゾール系化合物で被覆された、結晶セルロースおよび乳糖を含む核を含有する前記（３２）記載の細粒；
（４０）核が乳糖を５０重量％以上含有する前記（３９）記載の細粒；
（４１）組成物が酸に不安定な生理活性物質を２５〜４０重量％含有する前記（３２）記載の細粒；
（４２）流動造粒法により形成される前記（３２）記載の細粒；
（４３）腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤を含有する前記（３２）記載の細粒；
（４４）水系腸溶性高分子基剤がメタアクリル酸共重合体である前記（４３）記載の細粒；
（４５）腸溶性被覆層がさらに徐放性基剤を含有する前記（４３）記載の細粒；
（４６）徐放性基剤がメタアクリル酸共重合体である前記（４５）記載の細粒；
（４７）徐放性基剤が、水系腸溶性高分子基剤１００重量％に対して５〜１５重量％である前記（４５）記載の細粒；
（４８）腸溶性被覆層が、細粒１００重量％に対して５０〜７０重量％である前記（３２）記載の細粒；および
（４９）前記（３２）記載の細粒を含有することを特徴とする錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、発泡剤または懸濁化剤等に関する。
【０００７】
本明細書において「被覆」とは、被覆される対象（例、核）の表面全体を被覆する場合に限らず、部分的に被覆する場合、あるいは吸着または吸収されていている場合も含む意味に用いる。
「球状」とは、真球状に限らず、断面楕円状、なす型状、液滴状などの曲面を有する形状も含む意味に用いる。
「平均粒径」とは、特に断りのない限り、体積基準メジアン径（メジアン径：累積分布５０％相当粒子径）を示す。その測定方法としては、例えばレーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例として、レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＲＯＳ ＲＯＤＯＳ（Sympatec社（ドイツ）製）を用いる方法が挙げられる。
本発明の「口腔内崩壊錠」は、▲１▼酸に不安定な生理活性物質を１０重量％以上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒および▲２▼添加剤を錠中に含有する。
本発明における「酸に不安定な生理活性物質を１０重量％以上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒」は、口中でのザラツキ感や違和感を感じさせないために、その平均粒径は約４００μｍ以下である。好ましい平均粒径は、３００〜４００μｍである。
該「細粒」の平均粒子径ではなく、最大の粒子の大きさを規定する場合には、粒径が実質的に４２５μｍ以下、好ましくは実質的に４００μｍ以下である。好ましい範囲は、粒径が実質的に３００〜４２５μｍ、さらに好ましくは実質的に３００〜４００μｍである。
「粒径が実質的に４２５μｍ以下である」および「粒径が実質的に４００μｍ以下である」の「実質的に」の意味は、不可避的に混入する粒子である限り、それぞれ前記範囲を外れる粒子径の粒子を少量（約５重量％以下）含んでいても良いことを意味する。
【０００８】
「酸に不安定な生理活性物質」としては、酸性領域で不安定および／または酸により不活性となる化合物（特に医薬成分）が挙げられ、具体的には例えば、ビタミン系化合物（ビタミンＢ12、フルスルチアミン、葉酸、ビタミンＡ、ビタミンＤなど)、式（Ｉ）で示される公知の抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物またはその塩などが挙げられる。
式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は同一または異なって水素、アルキル基またはアルコキシ基を、Ｒ2はハロゲン、ヒドロキシ基またはＣ1-4アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、ｎは０または１をそれぞれ示す）
上記式（Ｉ）において、Ａ環が置換されている場合の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1-10アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ2-16アルケニル基、置換されていてもよいＣ1-10アルコキシ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ1-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル−Ｃ1-4アルキル基、カルバモイル基、カルバモイル−Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキル基、Ｃ1-6アシル基、カルバモイルオキシ基、ニトロ基、Ｃ2-6アシルオキシ基、Ｃ6-12アリール基、Ｃ6-12アリールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはＣ1-6アルキルスルフィニル基等が挙げられる。
前記「置換されていてもよいＣ1-10アルキル基」、「置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基」および「置換されていてもよいＣ2-16アルケニル基」の置換基としては、例えば（1）ハロゲン、（2）ニトロ、（3）Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アシル基等を１〜２個置換基として有していてもよいアミノ基、（4）アミジノ基、（5）グアニジノ基、（6）カルバモイル基等が挙げられる。これら置換基の数は１〜３個程度である。
前記「置換されていてもよいＣ1-10アルコキシ基」の置換基としては、例えば（1）ハロゲン、（2）ニトロ、（3）Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アシル基等を１〜２個置換基として有していてもよいアミノ基、（4）アミジノ基、（5）グアニジノ基等が挙げられる。置換基の数は１〜３個程度である。
前記「Ｃ1-6アシル基」としては、例えばホルミル基、アセチル、プロピオニルなどのＣ2-6アルカノイル基等が挙げられる。前記「Ｃ1-4アシル基」としては、例えばホルミル基、アセチル、プロピオニルなどのＣ2-4アルカノイル基等が挙げられる。
前記「Ｃ2-6アシルオキシ基」としては、例えばアセチルオキシなどのＣ2-6アルカノイルオキシ基等が挙げられる。
前記「Ｃ6-12アリール基」としては、例えばフェニル、ナフチルなどが挙げられる。
前記「Ｃ6-12アリールオキシ基」としては、例えばフェノキシ、ナフチルオキシなどが挙げられる。
【０００９】
Ｒ1、Ｒ3またはＲ4で示されるアルキル基としては、例えば直鎖または分枝状Ｃ1-10アルキル基が挙げられ、具体例としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。この中で直鎖または分枝状のＣ1-6アルキル基が好ましい。直鎖または分枝状のＣ1-3アルキル基が特に好ましい。
Ｒ1、Ｒ3またはＲ4で示されるアルコキシ基としては、例えばＣ1-10アルコキシ基が挙げられ、具体例としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。この中でＣ1-6アルコキシ基が好ましい。Ｃ1-3アルコキシ基が特に好ましい。
Ｒ2で示される「ハロゲン、ヒドロキシ基またはＣ1-4アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基」の「Ｃ1-4アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどが挙げられる。
上記「Ｃ1-4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基」の「Ｃ1- 4アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。
また、Ｒ2において、Ｃ1-4アルキル基の有する置換基の数は１〜３個が好ましい。
ベンズイミダゾール系化合物の塩としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩等の生理学的に許容される塩基との塩が挙げられる。
【００１０】
該「抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物またはその塩」は、例えば特開昭５２−６２２７５号公報、特開昭５４−１４１７８３号公報、特開昭５７−５３４０６号公報、特開昭５８−１３５８８１号公報、特開昭５８−１９２８８０号公報、特開昭５９−１８１２７７号公報、特開昭６１−５０９７８号公報、特開昭６２−１１６５７６号公報、特開昭６２−２７７３２２号公報、特開昭６２−２５８３２０号公報、特開昭６２−２５８３１６号公報、特開昭６４−６２７０号公報、特開昭６４−７９１７７号公報、特開平５−５９０４３号公報、特開昭６２−１１１９８０号公報、特開平５−１１７２６８号公報、ヨーロッパ特許公開第１６６２８７号公報、ヨーロッパ特許公開第５１９３６５号公報などに記載の化合物またはその塩が挙げられる。
該「酸に不安定な生理活性物質」として好ましくは、ベンズイミダゾール系化合物またはその塩（例、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、ペルプラゾール、レミノプラゾール、ＴＵ−１９９など）、さらに好ましくはランソプラゾール、オメプラゾール等、特に好ましくはランソプラゾールである。
本発明において、組成物中の「酸に不安定な生理活性物質」の含有量は、例えば約１０重量％以上、好ましくは約２０重量％以上、さらに好ましくは約２３重量％以上、特に好ましくは約２５重量％以上である。なかでも２０〜５０重量％が好ましい。
【００１１】
上記「組成物」中、該生理活性物質を製剤中で安定化するために塩基性無機塩を配合させることが好ましい。
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。
該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。
該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Ｍｇ6Ａｌ2（ＯＨ）16・ＣＯ3・４Ｈ2Ｏ〕および水酸化アルミナ・マグネシウム〔２.５ＭｇＯ・Ａｌ2Ｏ3・ｘＨ2Ｏ〕、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。
該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。
該「塩基性無機塩」としてより好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。
これらのマグネシウムおよびカルシウム等の塩基性無機塩は、その１％水溶液または懸濁液のｐＨが塩基性（ｐＨ７以上）を示すものであればよい。
該塩基性無機塩（好ましくは、マグネシウム、カルシウムの塩基性無機塩）は、１種または２種以上を組み合わせて配合させてもよく、その配合量は塩基性無機塩の種類により適宜選択すればよい。配合量として例えば、ベンズイミダゾール系化合物またはその塩に対し、約０.３〜２００重量％、好ましくは約１〜１００重量％、さらに好ましくは約１０〜５０重量％、最も好ましくは約２０〜４０重量％配合させるとよい。
【００１２】
該「組成物」は、水溶性高分子、後述の一般製剤の製造に用いられる結合剤、滑沢剤、賦形剤などを含有していてもよい。添加量は一般製剤の製造に用いられる量である。
「水溶性高分子」としては、エタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することがある)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど〕などが挙げられる。
水溶性高分子を使用する場合、エタノール可溶性の水溶性高分子とエタノール不溶性の水溶性高分子とを併用したり、粘度の異なる水溶性高分子を組み合わせて使用することにより、薬物（生理活性物質）の溶出性をコントロールできる。
【００１３】
本発明において、好ましい水溶性高分子としては、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、メチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルアルコール、より好ましくは、ＨＰＣ、ＨＰＭＣなどのセルロース誘導体が挙げられる。
該ＨＰＣは、ヒドロキシプロポキシル基を、例えば、約５３.４〜７７.５重量％、好ましくは約６０〜７０重量％程度含有する。ＨＰＣの２０℃における２重量％水溶液の粘度は、通常、約１〜１５００００ｃｐｓ(センチポアズ)程度である。このようなＨＰＣとしては、日局ヒドロキシプロピルセルロースなどが使用される（以下、ＨＰＣの粘度はいずれも２０℃における２重量％水溶液の値である)。
該ＨＰＭＣは、メトキシ基とヒドロキシプロポキシ基が結合した混合エーテルである。ＨＰＭＣのメトキシ基の含有量は、例えば、約１９〜３０重量％、ヒドロキシプロポキシ基の含有量は、例えば、約４〜１２重量％程度である。ＨＰＭＣの２０℃における２重量％水溶液の粘度は、通常、約１〜４００００センチストークス程度である。このようなＨＰＭＣとしては、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６および日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０などが使用される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは一種又は二種以上混合して使用できる。
ＨＰＣおよび／またはＨＰＭＣなどの水溶性高分子の含量は、生理活性物質を含有する組成物中のその生理活性物質の溶出性をコントロールでき、また高い含有量の生理活性物質を保持させるため、通常、約０.１〜５０重量％、好ましくは約１〜３０重量％である。
【００１４】
上記「酸に不安定な生理活性物質を１０重量％以上含有する組成物」を被覆する「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（以下、ＨＰ−５５と記載する)、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット(Eudragit) Ｌ３０Ｄ−５５（商品名;レーム社製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）など〕などの徐放性基剤；水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等が用いられる。これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。
水系腸溶性高分子基剤として好ましくは、メタアクリル酸共重合体である。
徐放性基剤として好ましくは、メタアクリル酸共重合体である。
徐放性基剤の使用量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量％に対して約５〜３０重量％、好ましくは約５〜１５重量％である。可塑剤の好ましい使用量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量％に対して５〜３０重量％である。
【００１５】
本発明の「酸に不安定な生理活性物質を１０重量％以上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒および添加剤を錠中に含有口腔内崩壊錠」の「添加剤」としては、一般製剤の製造に用いられるものであればよく、その添加量は一般製剤の製造に用いられる量である。
該「添加剤」としては、例えば水溶性糖アルコール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが用いられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤なども用いられる。
該「水溶性糖アルコール」は、糖アルコール１ｇを水に加え、２０℃において５分ごとに強く３０秒間振り混ぜて約３０分以内に溶かす際に、必要な水の量が３０ｍｌ未満である糖アルコールを意味する。
該「水溶性糖アルコール」としては、例えばソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが挙げられ、これらは、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
該「水溶性糖アルコール」は、好ましくはマンニトール、キシリトール、エリスリトール、さらに好ましくはマンニトール、エリスリトール、特に好ましくはマンニトールが挙げられる。エリスリトールとしては、通常ぶどう糖を原料として酵母等による発酵により生産され、粒度が５０メッシュ以下のものが用いられる。該エリスリトールは、市販品〔日研化学（株）等〕として入手することができる。
該「水溶性糖アルコール」は、十分な製剤強度および十分な口腔内崩壊性を得るために、細粒以外の成分１００重量部に対して通常、約５〜９７重量部、好ましくは約１０〜９０重量部用いられる。
マンニトールまたはエリスリトールの場合、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量部に対して通常、約５〜９０重量部、好ましくは約１０〜８０重量部、さらに好ましくは約２０〜８０重量部、最も好ましくは、約５０〜８０重量部程度含有させるとよい。
【００１６】
該「結晶セルロース」としては、α−セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。また、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。該結晶セルロースとして具体的には例えば、セオラスＫＧ ８０１、アビセルＰＨ １０１、アビセルＰＨ １０２、アビセルＰＨ ３０１、アビセルＰＨ ３０２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等が挙げられる。好ましくは高成形アビセルと呼ばれているセオラスＫＧ ８０１が挙げられる。これら結晶セルロースは単独に使用してもよいが、二種以上併用することもできる。これら結晶セルロースは市販品〔旭化成（株）製〕として入手することができる。
該結晶セルロースは、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量部に対して約３〜５０重量部、好ましくは約５〜４０重量部、最も好ましくは、約５〜２０重量部程度配合すればよい。
【００１７】
該「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」とは、ヒドロキシプロピルセルロースにおけるヒドロキシプロポキシル基含量（以下、ＨＰＣ基含量と略記することもある）が約５.０〜９.９重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、なかでも、約５.０〜７.０重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび約７.０〜９.９重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を意味する。
ＨＰＣ基含量が約７.０〜９.９％である該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばＬＨ−２２、ＬＨ−３２およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは市販品〔信越化学（株）〕として入手できる。また、自体公知の方法、例えば以下に述べる特公昭５７−５３１００号公報に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することもできる。
ＨＰＣ基含量が約５.０〜７.０％である該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば後述の参考例に記載のＬＨ−２３、ＬＨ−３３およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは自体公知の方法、例えば以下に述べる特公昭５７−５３１００号公報に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。
【００１８】
まず、遊離アルカリを含むアルカリセルロースとプロピレンオキサイドとを反応させることにより、遊離アルカリ含有粗製低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得る。
具体的には、例えばウッドパルプ、コットンリーダーなどの原料パルプを約１０〜５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液に浸漬後、圧搾することにより、ＮａＯＨ／セルロース比が約０．１〜１．２（重量比）であるアルカリセルロースとし、次にこのアルカリセルロースとプロピレンオキサイドとを、約２０〜９０℃で、約２〜８時間撹拌反応させることにより、遊離アルカリ含有粗製低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得る。ここで、プロピレンオキサイドは、目的物である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基含量がそれぞれ５重量％以上７重量％未満（約５.０〜７.０重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、７重量％以上９.９重量％未満（約７.０〜９.９重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）となるように使用される。
該遊離アルカリ含有粗製低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを、全アルカリ量を中和するのに要する酸の約５〜８０％を含む水または熱水中に分散させて、遊離アルカリ含有粗製低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの一部を溶解させる。さらに、酸を追加してアルカリの残部を中和する。
中和後、常法にしたがって脱液、乾燥、粉砕の操作を行い、所望の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得ることができる。
【００１９】
本発明で用いられる「ヒドロキシプロポキシル基含量が５.０〜７.０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の粒子径は、例えば平均粒子径として、約５〜６０μｍ、好ましくは約１０〜４０μｍである。
このような範囲のうち、粒子径の比較的大きいＬ−ＨＰＣ（例えば平均粒子径が約２６〜４０μｍのＬ−ＨＰＣ）を用いれば、崩壊性の優れた製剤を製造することができる。一方、粒子径の比較的小さいＬ−ＨＰＣ（例えば平均粒子径が約１０〜２５μｍのＬ−ＨＰＣ）を用いれば、製剤強度の優れた製剤を製造することができる。 従って、Ｌ−ＨＰＣの粒子径は、目的とする製剤の特性に応じて適宜選択することができる。
ＨＰＣ基含量が５.０〜７.０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＣ基含量が７.０〜９.９％の該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、十分な口腔内崩壊性および十分な製剤強度を得るために、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量部に対して通常、約３〜５０重量部、好ましくは約５〜４０重量部、さらに好ましくは５〜２０重量部用いられる。
【００２０】
該「結合剤」としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、αデンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。該結合剤として結晶セルロースを用いる場合、優れた口腔内崩壊性を保持したままで、製剤強度のさらに大きい固形製剤を得ることができる。
該「酸味剤」としては、例えばクエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
該「発泡剤」としては、例えば重曹などが挙げられる。
該「人口甘味料」としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
該「滑沢剤」としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
該「着色剤」としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
該「安定化剤」としては、前述の塩基性無機塩などが挙げられる。
該「賦形剤」としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
【００２１】
該「崩壊剤」としては、製剤分野で慣用される崩壊剤を用いることができ、例えば、（１）クロスポビドン、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）などスーパー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信越化学（株）製）、（５）コーンスターチ等が挙げられる。特に好ましい崩壊剤としては、例えばクロスポビドンである。
該「クロスポピドン」としては、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、ポリプラスドンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰ社製）などである。通常分子量は１，０００，０００を超えている。
これら崩壊剤は、単独使用のほかに、二種以上併用することもできる。例えばクロスポビドン単独、あるいはクロスポビドンと他の崩壊剤との併用が挙げられる。
このような崩壊剤は、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量部に対して、通常約１〜１５重量部、好ましくは約１〜１０重量部程度含有させて、より好ましくは約３〜７重量部程度となるよう含有させる。
【００２２】
本発明における「細粒」は、隠蔽剤として、例えば、酸化チタン等を含有していてもよい。
本発明の「口腔内崩壊錠」は、錠剤の直径を約５〜２０ｍｍ、好ましくは約７〜１５ｍｍ、さらに好ましくは約８〜１３ｍｍにすると、服用の取り扱いが有利となる。
口腔内崩壊錠は、錠剤内部に滑沢剤を含まなくてもよい。
本発明の「口腔内崩壊錠」は、口腔内での速やかな崩壊性あるいは溶解性、および適度な製剤強度を示す。
本発明の口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間（健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液で口腔内崩壊錠が完全に崩壊するまでの時間）は、１分以内、通常約５０秒以下、好ましくは約４０秒以下、さらに好ましくは約３０秒以下である。
また、本発明の口腔内崩壊錠の強度（錠剤硬度計による測定値）は、通常約１〜２０kg、好ましくは約２〜１５kg、さらに好ましくは約３〜８ｋｇである。
【００２３】
上記細粒中、「酸に不安定な生理活性物質を２５重量％以上および塩基性無機塩を含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒」は新規細粒である。
該「細粒」の平均粒径は約４００μｍ以下、好ましくは３５０μｍ以下である。好ましい平均粒径は、３００〜４００μｍである。該「細粒」の平均粒子径ではなく、最大の粒子の大きさを規定する場合には、粒径が実質的に４２５μｍ以下、好ましくは実質的に４００μｍ以下である。好ましい範囲は、粒径が実質的に３００〜４２５μｍ、さらに好ましくは、実質的に３００〜４００μｍである。
本発明の細粒においては、水溶性高分子（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣなど）の粘度や含有量の異なる被膜(被覆層)を形成したり、エタノール可溶性の水溶性高分子（例えばＨＰＣ）とエタノール不溶性の水溶性高分子（例えばＨＰＭＣ）との比率を調整して被膜を形成することにより、生理活性物質の溶出性をコントロールできる。また、溶解する液性に余り影響されることなく、生理活性物質の溶出性を適当にコントロールできる。
本発明の「細粒」を含有する医薬製剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、発泡剤などの固形製剤、懸濁化剤などの液剤等が挙げられる。取り扱いの容易さ等の点からは、錠剤が好ましく、特に口腔内崩壊錠が好ましい。
本発明における「細粒」を、口腔内崩壊錠以外の錠剤として用いる場合は、該錠剤の直径を約５〜１０ｍｍ、好ましくは約５〜８ｍｍ、また、カプセル剤として用いる場合は、服用の取り扱いが有利となるよう、大きさを２号カプセル以下にすることが好ましい。
【００２４】
本発明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒を含有する医薬製剤は、服用時の爽快感を与えるため発泡成分を含んでいてもよい。また、発泡成分を配合した発泡剤としても、溶出性は細粒単独の場合と同様に精度よくコントロールすることができる。発泡成分には、安全性を損わない限り種々の化合物が使用でき、例えば、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）および炭酸アンモニウムなどが含まれる。これらの発泡成分は、単独で又二種以上使用できる。好ましい発泡成分には、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸アンモニウムなどが含まれる。発泡成分の割合は、発泡性を付与できる範囲で選択でき、例えば、細粒１００重量部に対して約１０〜２５００重量部、好ましくは約５０〜２０００重量部（例えば、約７５〜１５００重量部)、さらに好ましくは約１００〜１０００重量部程度である。
【００２５】
該発泡剤においては、均一な水溶液または懸濁液を速やかに調製し、その分散状態を維持するためには、粒子径の小さな細粒粒子は有利である。しかし、粒子径があまりに小さくなると、製造工程において静電気により製造機器の壁に細粒が付着するなどの問題が生じ易くなる。
上記の細粒の比容は約３ｍｌ／ｇ以下、好ましくは約２ｍｌ／ｇ以下である。発泡剤組成物を投入して得られる懸濁液中での細粒の均一な分散状態を維持する場合、分散媒の比重(比容)に応じて比容は上記範囲から適宜選択すればよい。
【００２６】
本発明における「組成物」は、公知の造粒法により製造することができる。
「造粒法」としては、転動造粒法（例、遠心転動造粒法）、流動造粒法（例、転動流動層造粒、流動造粒等）、撹拌造粒法などが挙げられる。このうち、流動造粒法が好ましい。特に好ましくは転動流動層造粒法である。
該転動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「ＣＦ装置」などを用いる方法が挙げられる。該転動流動層造粒法の具体例としては、例えば「スパイラフロー」、パウレック社製の「マルチプレックス」、不二パウダル社製の「ニューマルメ」などを用いる方法が挙げられる。混合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トッププレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などのいずれであってもよい。このうち、タンジェンシャルスプレー方式が好ましい。
【００２７】
本発明における「組成物」は、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、酸に不安定な生理活性物質を被覆して製造される。
例えば特開平５−０９２９１８号公報に記載の製造法（コーティング方法）などに記載の、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、酸に不安定な生理活性物質と、必要に応じ、塩基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子など（以下、被覆層と略記することもある）とを被覆する方法が挙げられる。例えば、核に、酸に不安定な生理活性物質および塩基性無機塩を被覆し、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子などを被覆する方法が挙げられる。
【００２８】
該「核」の平均粒子径は、約２５０μｍ以下であればよく、約５０〜２５０μｍ、好ましくは約１００〜２５０μｍ、より好ましくは約１００〜２００μｍである。このような平均粒子径を有する核としては、５０号(３００μｍ)の篩を全通し、６０号(２５０μｍ)の篩に残留する粒子が全体の約５ｗ／ｗ％以下であり、かつ２８２号（５３μｍ）の篩を通過する粒子が全体の約１０ｗ／ｗ％以下であるような粒子が含まれる。「核」の比容は約５ｍｌ／ｇ以下、好ましくは約３ｍｌ／ｇ以下である。
該「核」としては、例えば、（１）結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品、（２）結晶セルロースの約１５０〜２５０μｍの球形造粒品（旭化成（株）製、アビセルＳＰ）、（３）乳糖（９部）とαデンプン（１部）による約５０〜２５０μｍの撹拌造粒品、（４）特開昭６１−２１３２０１号公報に記載の微結晶セルロース球形顆粒を分級した約２５０μｍ以下の微粒、（５）スプレーチリングや溶融造粒により球状に形成されたワックス類などの加工品、（６）オイル成分のゼラチンビーズ品などの加工品、（７）ケイ酸カルシウム、（８）デンプン、（９）キチン、セルロースおよびキトサンなどの多孔性粒子、（１０）グラニュー糖、結晶乳糖、結晶セルロースまたは塩化ナトリウムなどのバルク品およびそれらの製剤加工品などが挙げられる。さらに、これらの核を、自体公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造し、篩過して所望の粒子径の粒子を調製してもよい。
【００２９】
該「結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品」としては、例えば、（i）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる約１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）、（ii）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる約１５０〜２５０μｍの球形造粒品（例、ノンパレルＮＰ−７：３、フロイント社製）、（iii）結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる約１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５Ｔ（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）など〕、（iv）結晶セルロース（５部）と乳糖（５部）とによる約１５０〜２５０μｍの球形造粒品〔例、ノンパレルＮＰ−５：５、フロイント社製）などが挙げられる。
適度の強度を保ちつつ溶解性にも優れた製剤を製造するためには、該「核」として、好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品、より好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品で乳糖を５０重量％以上含有するものものが挙げられる。結晶セルロースを４０〜５０重量％および乳糖を５０〜６０重量％含有するものが好ましい。
本発明に用いられる核としては、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品が好ましく、さらに好ましくは、結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる約１００〜２００μｍの球形造粒品である。
該「核」は、上述の医薬成分などの生理活性物質を含んでいてもよいが、該生理活性物質を含む被覆層により、その生理活性物質の放出性をコントロールできるので、核は生理活性物質を含んでいなくてもよい。
該「核」は、細粒状であってもよく、被覆のバラツキを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが好ましい。
【００３０】
該「核」に対する「被覆層」の割合は、生理活性物質の溶出性および組成物の粒度を制御できる範囲で選択でき、例えば、核１００重量部に対して、通常、約５０〜４００重量部程度である。
「被覆層」は複数の層で形成されていてもよく、複数の被覆層の少なくとも１つの層が生理活性物質を含有していればよい。複数の被覆層を構成する、活性成分を有しない被覆層や下掛け用の被覆層、腸溶性被覆層など種々の被覆層の組み合わせは適宜選択されうる。
核を被覆する場合、例えば、上述の生理活性物質および水溶性高分子を混合液として使用する。該混合液は、溶液でも分散液であってもよく、水またはエタノールなどの有機溶媒、またはこれらの混液を用いて調製できる。
混合液中の水溶性高分子の濃度は、核に対する生理活性物質の結合力を保持させるとともに、作業性を低下させない程度に混合液の粘度を維持させるため、生理活性物質および添加剤の割合により異なるが、通常、約０.１〜５０重量％、好ましくは約０.５〜１０重量％程度である。
【００３１】
被覆層が複数の層で形成される場合、水溶性高分子の配合割合や粘度のグレードを選定したり、生理活性物質や他の添加剤の割合が変化した混合液を用いて順次被覆し、各層の生理活性物質濃度を連続的にまたは段階的に変動させてもよい。その場合、被覆層全体が水溶性高分子を約０.１〜５０重量％含む限り、約０.１〜５０重量％の配合割合を外れた混合液で被覆してもよい。さらには、公知の方法により不活性な被膜を形成し、生理活性物質を含む各層の間を遮断するよう複数からなる被覆層としてもよい。
また、２種以上の配合性の悪い生理活性物質を配合する場合、それぞれの混合液を同時にまたは別々に使用して、核を被覆してもよい。
上記被覆物を乾燥した後、篩により粒度の揃った組成物が得られる。組成物の形状は、通常、核に対応しているので、略球形の組成物を得ることもできる。篩としては、例えば５０号（３００μｍ）の丸篩が使用でき、この５０号の丸篩を通過するものを選別することにより、組成物が得られる。
【００３２】
本発明における「細粒」は、上記と同様の造粒法に従い、酸に不安定な生理活性物質の保護あるいは腸溶性の付与を目的として、組成物を腸溶性被覆層で被覆して製造される。必要に応じてさらに、水溶性糖アルコール（好ましくはマンニトール）で被覆されてもよい。水溶性糖アルコールで被覆した場合、細粒を含有する口腔内崩壊錠の強度が向上する。
腸溶性被覆層としては、該生理活性物質を含む組成物の表面全体を、約２０〜７０μｍ、好ましくは約３０〜５０μｍの厚みで覆う層であることが好ましい。従って、該組成物の粒径が小さければ小さいほど、腸溶性被覆層が細粒全体に占める重量％が大きくなる。本発明の細粒においては、腸溶性被覆層は細粒全体の約３０〜７０重量％、好ましくは約５０〜７０重量％である。
腸溶性被覆層は、複数の層（例、２〜３層）で形成されていてもよい。例えば、組成物に、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層を被覆し、さらに、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆する方法等が挙げられる。
【００３３】
本発明の「口腔内崩壊錠」は、製剤分野における慣用の方法により製造される。例えば、上記細粒および添加剤を混合し、成形し、さらに所望により乾燥する方法が挙げられる。具体的には、例えば細粒および添加剤、所望により水と混合し、成形し、さらに所望により乾燥する方法が挙げられる。
「混合」は、一般に用いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒などにより行われる。該「混合」は、例えばバーチカルグラニュレーターＶＧ１０（パウレック社製）、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ（パウレック社製）、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの装置を用いて行われる。
本発明の「口腔内崩壊錠」の製造法としては、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、酸に不安定な生理活性物質および塩基性無機塩で被覆し、さらに水溶性高分子を含む被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層で被覆し、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、さらにマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法等が挙げられる。
【００３４】
本発明の医薬製剤（特に、口腔内崩壊錠）が滑沢剤を内部に含まない場合の製造方法としては、特開昭５６−１４０９８号公報や特許公報第２６８１６０１などに記載の方法を用いることが好ましい。滑沢剤を内部に含まない場合には、医薬製剤（特に、口腔内崩壊錠）の硬度を増強させる効果がある。該滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
本発明の細粒を含有する医薬製剤（例、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、発泡剤などの固形製剤、懸濁化剤などの液剤）は自体公知の方法を用いて調製できる。
本発明の細粒を含有する固形医薬製剤および本発明の口腔内崩壊錠は、湿式で打錠して製造することもできる。その製造方法としては、 特開平５−２７１０５４号公報などに記載の方法を用いることが好ましい。加湿湿潤させた後、乾燥させて製造することもできる。その方法としては、特開平９−４８７２６や特開平８−２９１０５１などに記載の方法を用いることが好ましい。即ち、打錠前あるいは打錠後に加湿し、その後乾燥させることにより硬度を増強させることが有効である。
【００３５】
「成形」は、例えば固形製剤が錠剤（特に、口腔内崩壊錠）である場合、単発錠剤機（菊水製作所製）、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）などを用い、０．５〜３ｔｏｎ／ｃｍ2、好ましくは１〜２ｔｏｎ／ｃｍ2の圧力で打錠することにより行われる。
「乾燥」は、例えば真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。
【００３６】
本発明の「細粒」は、医薬製剤に含有させて用いることができる。該医薬製剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、発泡剤などの固形製剤、懸濁化剤などの液剤が挙げられる。取り扱いの容易さ等の点からは、錠剤が好ましい。錠剤の場合、製剤工程、流通過程において損傷することのない程度の適度な硬度を有することが好ましい。本発明の細粒を含有する医薬固形製剤は、特に口腔内崩壊錠として有用であり、水なしで、または水とともに服用される。服用方法としては、（１）口に含みそのまま飲み込まず少量の水、または水なしで口腔内の唾液で溶解または崩壊させて服用する方法、または（２）水とともにそのまま飲み込んで服用する方法が挙げられる。また、錠剤を水で溶解または崩壊させた後、服用してもよい。
本発明の「口腔内崩壊錠」は、（ａ）水なしで服用する必要が多い場合、また（ｂ）錠剤を飲み込むことが困難な患者が服用する場合、または（ｃ）通常の錠剤なら喉に詰まらせてしまう恐れのある高齢者や子供が服用する場合などに有利に用いられる。
（ａ）の場合の例としては、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、抗不安剤、鎮咳去痰剤、鎮暈剤または乗物酔いの予防・治療薬等が好ましく挙げられる。
（ｂ）の場合の例としては、高血圧、高脂血症、糖尿病、気管支喘息、脳血管障害等の疾病に対する予防・治療薬等が挙げられる。
【００３７】
本発明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒を含有する医薬製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト等）に対して、経口的に安全に投与することができる。
本発明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒を含有する医薬製剤の投与量は、例えば医薬成分、投与対象、疾患の種類等により異なるが、その医薬成分としての投与量が有効量となる範囲から適宜選択すればよい。
酸に不安定な生理活性物質、特に医薬成分が、例えばランソプラゾールなどのベンズイミダゾール系化合物（Ｉ）またはその塩である場合、本発明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒を含有する医薬製剤は、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群等）、胃炎、逆流性食道炎等の治療および予防、Ｈ．ピロリ除菌、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制、侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍、麻酔前投与等に有用であり、その投与量は、成人１人（６０ｋｇ体重）あたり、ランソプラゾールなどのベンズイミダゾール系化合物（Ｉ）またはその塩として約０．５〜１５００mg／日、好ましくは約５〜１５０mg／日である。
該本発明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒を含有する医薬製剤は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。
【００３８】
【発明の実施の形態】
以下に、実施例および参考例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
なお、特記しない限り、以下の％は重量％を示す。
また、ヒドロキシプロポキシル基含量は、日本薬局方（第十三改正）に記載の方法にしたがって測定した。
実施例で得られた錠剤および細粒（散剤）の物性は、下記試験法によって測定した。
（１）硬度試験
錠剤硬度計（富山産業（株）製）を用いて測定した。試験は１０回行い、その平均値を示す。
（２）口腔内崩壊時間
錠剤が口腔内の唾液のみで完全に崩壊するまでの時間を測定した。
（３）残存率
日局溶出試験法第２法により、０．１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍＬ（７５ｒｐｍ）で、１時間溶出試験し、その後、腸溶性細粒を篩で回収し、ＨＰＬＣ法により回収細粒中の薬物含量を測定した。ＨＰＬＣ法により別途測定した錠剤中の薬物含量から残存率を以下の式で算出した。
残存率＝（０．１Ｎ ＨＣｌで１時間溶出試験後の回収細粒中の薬物含量）／（錠剤中の薬物含量）
（４）耐酸率：０．１Ｎ ＨＣｌでの溶出率
日局溶出試験法第２法により０．１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍＬ（７５ｒｐｍ）で、１時間溶出試験し、溶出液を採取し、０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過した後、吸光度を測定し、０．１Ｎ ＨＣｌへの薬物の溶出率を算出した。
（５）平均粒径：体積基準メジアン径
レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＲＯＳ ＲＯＤＯＳ（Sympatec社（ドイツ）製）で測定した。
【００３９】
【実施例】
実施例１
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）３００ｇを転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−１０特２型）に入れ、送風温度８５℃、品温約２８℃にコントロールし、タンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２０ｇ／分で、予め調製した下記組成のバルク液を噴霧しコーティングする。規定量のバルク液を噴霧した時点で噴霧を止め、そのまま乾燥を７分間い、その後、６０号の丸篩（２５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、７５０ｇの有核散剤を得る。
［バルク液］
ランソプラゾール ３００ｇ
炭酸マグネシウム １００ｇ
Ｌ−ＨＰＣ ５０ｇ
ＨＰＣ（タイプＳＳＬ） １００ｇ
水 １６５０ｇ
【００４０】
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
前記有核散剤６８０ｇを上記転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製： ＭＰ−１０特２型）に入れ、送風温度７０℃、品温約３６℃にコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１０ｇ／分で噴霧し、下掛フィルム有核散剤６５０ｇを得る。
［フィルム液］
ＨＰＭＣ（タイプ2910、粘度３センチストークス） ３２ｇ
タルク ８ｇ
水 ７６０ｇ
【００４１】
（３）腸溶性有核散剤の製造
前記下掛フィルム有核散剤４５０ｇを前記転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製： ＭＰ−１０特２型）に入れ、送風温度６５℃、品温約３６℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１７ｇ／分で噴霧する。コーティング品を４０℃で１６時間真空乾燥し、４２号の丸篩（３５５μｍ）と８０号の丸篩（１７７μｍ）を用いて篩過し、９５０ｇの腸溶性有核散剤を得る。
【００４２】
（４）造粒末の製造
エリスリトール（日研化学（株））１３２１.２g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２（ヒドロキシプロポキシル基含量８.８％、信越化学（株））３６０.０g、無水クエン酸 １８．０ｇ、アスパルテーム １．８ｇを流動層造粒機（パウレック（株）ＬＡＢ−１）に仕込み、ＰＥＧ−６０００ ３．６ｇを精製水 ８９６．４ｍＬに溶解し、この溶解液を噴霧し、乾燥して造粒末を得る。さらに、クロスポビドン９０．０ｇとステアリン酸マグネシウム５．４ｇを加え、袋混合し、混合末を得る。
（５）口腔内崩壊錠の製造
前記腸溶性有核散剤を今後腸溶性細粒と称す。該腸溶性細粒２００．０ｇと前記混合末 ３００.０ｇをオートグラフを用いて、１錠５００ｍｇ、１１ｍｍφ、隅角の杵で打錠圧１．０ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠する。
【００４３】
参考例１
ウッドパルプを４９％濃度の水酸化ナトリウム水溶液に浸漬後、圧搾して、ＮａＯＨ ２４．１％、Ｎａ2ＣＯ3 １．７％、セルロース ４２．９％、Ｈ2Ｏ ３１．８％の組成のアルカリセルロースを得た。このアルカリセルロース１００重量部を反応機へ仕込み、窒素ガス置換を行った。置換後、プロピレンオキサイド５重量部を反応機へ仕込み、撹拌しながら、４０℃で１時間、５０℃で１時間および７０℃で１時間反応して、反応品１０３重量部を得た。
一方、ニーダー中に６５℃の熱水 ２．５重量部と氷酢酸 ０．１３重量部（中和当量の約４０重量％、初期中和酸）を入れ、これに上記した反応品１重量部を分散した。ついで、温度を３０℃にして、反応品の一部分を溶解した後、氷酢酸０．２０重量部（中和当量の残り、完全中和酸）を入れ、一部溶解、析出した部分を含む繊維状の処理品を得た。
得られた処理品を約８０℃の熱水で洗浄後、脱水、乾燥して、高速回転衝撃型粉砕機で粉砕し、１００メッシュふるいで篩過し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．８重量％、平均粒子径１７．８μｍ）の粉末を得た。
【００４４】
参考例２
参考例１と同様にして、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−２３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．７重量％、平均粒子径３０．８μｍ）の粉末を得た。
【００４５】
実施例２
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μｍ）９００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７０℃、排気温度約３０℃にコントロールし、タンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で、予め調製した下記組成の散布液を噴霧しコーティングした。ついで、乾燥を１０分間行った後、４８号の丸篩（３００μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、１５０〜３００μｍの有核散剤２１８６ｇを得た。
［散布液］
ランソプラゾール ９２７ｇ
炭酸マグネシウム ３０９ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ １５４．５ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
（平均粒子径：17.57μｍ）
ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３０９ｇ
精製水 ３９５５ｇ
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
前記有核散剤２０４０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７５℃、排気温度約４０℃にコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１３ｇ／分で噴霧し、下掛フィルム有核散剤２１４５ｇを得た。
［下掛フィルム液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２６４ｇ
（タイプ2910、粘度３センチストークス）
精製水 ５０１６ｇ
（３）腸溶性有核散剤の製造
前記下掛フィルム有核散剤 １７１０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７０℃、排気温度約４０℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１９ｇ／分で噴霧した。ついで、乾燥を７分間行った後、４２号の丸篩（３５５μｍ）と８０号の丸篩（１７７μｍ）を用いて篩過し、１７７〜３５５μｍの腸溶性有核散剤２３９３ｇを得た。
［腸溶性フィルム液］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ５０１６．４ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ５５９．０ｇ
クエン酸トリエチル ３３３．７ｇ
モノステアリン酸グリセリン １０６．５ｇ
ポリソルベート８０ ３４．８ｇ
赤色ベンガラ １．８ｇ
精製水 ２５４７．１ｇ
【００４６】
（４）マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の製造
前記腸溶性有核散剤６００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度６５℃、排気温度約３２℃にコントロールし、予め調製した下記組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１１ｇ／分で噴霧した。ついで、乾燥を７分間行い、６１７ｇのオーバーコート腸溶性有核散剤を得た。
得られたオーバーコート腸溶性有核散剤の平均粒径は、３３４．１μｍであった。
［フィルム液］
マンニトール ３３ｇ
精製水 ２９７ｇ
（５）マンニトール造粒末の製造
マンニトール（メルクジャパン製）８００.０gを流動層造粒機〔パウレック社製、ＬＡＢ−１〕に入れ、精製水３１５ｇを噴霧して造粒し、乾燥して７２７.３ｇの造粒末を得た。
（６）混合末の製造
前記オーバーコート腸溶性有核散剤１０５ｇと前記マンニトール造粒末９７.３ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキシル基含量5.8重量％、平均粒子径17.8μｍ）１５.０ｇ、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕２２.５ｇ、クロスポビドン ７.５ｇ、無水クエン酸 １.５ｇ、アスパルテーム ０.４５ｇ、ステアリン酸マグネシウム ０.７５ｇを加え、袋混合し、混合末を得た。
（７）口腔内崩壊錠の製造
前記混合末２５０ｇを、ロータリー式打錠機を用いて、１錠５００ｍｇ、１１ｍｍφ、１５Ｒの杵で打錠圧１．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。
得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ５．９ｋｇ、３０秒であった。
【００４７】
実施例３
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μｍ）９００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７５℃、排気温度約２９℃にコントロールし、タンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で予め調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量５６５４．７ｇのバルク液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った後、６０号の丸篩（２５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、有核散剤２４２４ｇを得た。
［バルク液］
ランソプラゾール １０８０ｇ
炭酸マグネシウム ３６０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ １８０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３６０ｇ
精製水 ４６０８ｇ
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
前記有核散剤２３３７．５ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度８０℃、排気温度約４１℃にコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１８ｇ／分で噴霧した。規定量６０５０ｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った後、下掛フィルム有核散剤２５５１ｇを得た。
［下掛フィルム液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３３２．５ｇ
（タイプ2910、粘度３センチストークス）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ １７．５ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
（平均粒子径：17.57μｍ）
精製水 ６６５０ｇ
【００４８】
（３）腸溶性有核散剤の製造
前記下掛フィルム有核散剤 ５７０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７５℃、排気温度約４０℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１８ｇ／分で噴霧した。規定量２６４６ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を８分間行った後、４２号の丸篩（３５５μｍ）と７０号の丸篩（２１２μｍ）を用いて篩過し、腸溶性有核散剤１１１６ｇを得た。
得られた腸溶性有核散剤の平均粒径は、３２６．９μｍであった。
［腸溶性フィルム液］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ １９１１ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ２１２．９ｇ
クエン酸トリエチル １２７．１ｇ
モノステアリン酸グリセリン ４０．６ｇ
ポリソルベート８０ １３．３ｇ
赤色ベンガラ ０．８ｇ
精製水 ９７０．３ｇ
（４）混合末の製造
前記腸溶性有核散剤 ２００ｇ、マンニトール １８９．７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−２３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．８重量％、平均粒子径１７．８μｍ）３０．０ｇ、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕６０．０ｇ、クロスポビドン １５．０ｇ、無水クエン酸 ２．８ｇおよびステアリン酸マグネシウム ２５ｇを袋混合し、混合末を得た。
（５）口腔内崩壊錠の製造
前記混合末２５０ｇを、ロータリー式打錠機を用いて、１錠５００ｍｇ、１１ｍｍφ、１５Ｒの杵で打錠圧１．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。
得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ４．２ｋｇ、２４秒であった。
【００４９】
実施例４
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μｍ）９００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７５℃、排気温度約３２℃にコントロールし、タンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２０ｇ／分で予め調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量５６５４．７ｇのバルク液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った後、４８号の丸篩（３００μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、有核散剤２２８０ｇを得た。
［バルク液］
ランソプラゾール １０８０ｇ
炭酸マグネシウム ３６０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ＬＨ−３２ １８０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３６０ｇ
精製水 ４６０８ｇ
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
前記有核散剤１０２０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度８５℃、排気温度約４０℃にコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１５ｇ／分で噴霧した。規定量１９８０ｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った後、下掛フィルム有核散剤１３３０．５ｇを得た。
［下掛フィルム液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １２０ｇ
（タイプ2910、粘度３センチストークス）
酸化チタン（ＴｉＯ2） ２４０ｇ
滅菌タルク〔松村産業（株）製〕 ２４０ｇ
炭酸マグネシウム １２０ｇ
精製水 ２８８０ｇ
（３）腸溶性有核散剤の製造
前記下掛フィルム有核散剤４６０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度８０℃、排気温度約４１℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１３ｇ／分で噴霧した。規定量２２０５ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめた。
［腸溶性フィルム液］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ２２９０ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ２５３ｇ
クエン酸トリエチル １５３ｇ
モノステアリン酸グリセリン ２０ｇ
ポリソルベート８０ ８ｇ
酸化チタン（ＴｉＯ2） ５３ｇ
滅菌タルクＨ〔松村産業（株）製〕 ５３ｇ
精製水 ２４２０ｇ
【００５０】
（４）マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の製造
ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕を用いて送風温度 ８０℃、排気温度約３５℃にコントロールし、予め調製した下記組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供給速度１６ｇ／分で噴霧した。規定量 ８２４ｇを噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った後、４２号の丸篩（３５５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）を用いて篩過し、８０６ｇのオーバーコート腸溶性有核散剤を得た。
得られたオーバーコート腸溶性有核散剤の平均粒径は、３２６．６μｍであった。
［フィルム液］
マンニトール ３２０ｇ
精製水 ２８８０ｇ
（５）混合末の製造
前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 １２０ｇとマンニトール ８７．７５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−２３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．８重量％）８．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．８重量％）４．５ｇ、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕１９．５ｇ、クロスポビドン ６．５ｇ、無水クエン酸 １．３ｇ、アスパルテーム １．３ｇ、ステアリン酸マグネシウム ０．６５ｇを加え、袋混合し、混合末を得た。
（６）口腔内崩壊錠の製造
前記混合末 ２５０ｇを、ロータリー式打錠機を用いて、１錠５００ｍｇ、１１ｍｍφ、１５Ｒの杵で打錠圧 １．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。
得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ ３.９kg、２０.５秒であった。
また、得られた錠剤の酸耐性試験後の残存率は、９７％であった。
【００５１】
実施例５
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μｍ）９００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度６５℃、排気温度約３０℃にコントロールし、タンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で予め調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量５６６１ｇのバルク液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を８分間行った後、４２号の丸篩（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、有核散剤２０７４ｇを得た。
［バルク液］
ランソプラゾール １０８０ｇ
炭酸マグネシウム ３６０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ＬＨ−３２ １８０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３６０ｇ
精製水 ４６８０ｇ
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
前記有核散剤２０７４ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７８℃、排気温度約４０℃にコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量３３５５ｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を９分間行った後、４２号の丸篩（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、下掛フィルム有核散剤２５５５ｇを得た。
［下掛フィルム液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５２ｇ
（タイプ２９１０、粘度３センチストークス）
酸化チタン（ＴｉＯ2） １０８ｇ
滅菌タルク〔松村産業（株）製〕 １０８ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ １８０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
マンニトール ２５２ｇ
精製水 ３６００ｇ
【００５２】
（３）腸溶性有核散剤の製造
前記下掛フィルム有核散剤１３２０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度８０℃、排気温度約４２℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量１６３８ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ａ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ １２１９．２ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ １３４．４ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ４０．８ｇ
モノステアリン酸グリセリン ２４．０ｇ
ポリソルベート８０ ７．２ｇ
三二酸化鉄 ０．２４ｇ
黄色三二酸化鉄 ０．２４ｇ
無水クエン酸 ０．４８ｇ
精製水 １６９３ｇ
引き続き、送風温度７６℃、排気温度約４２℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ｂ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量６５５２ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ｂ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ４０３２ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ４４７．８ｇ
クエン酸トリエチル ２６９．３ｇ
モノステアリン酸グリセリン ８６．４ｇ
ポリソルベート８０ ２５．９ｇ
三二酸化鉄 ０．８６ｇ
黄色三二酸化鉄 ０．８６ｇ
無水クエン酸 ０．７２ｇ
精製水 ２６２４ｇ
引き続き、送風温度８０℃、排気温度約４２℃にコントロールし、予め調製した上記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量８１９ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
（４）マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の製造
ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕を用いて送風温度 ８５℃、排気温度約３５℃にコントロールし、予め調製した下記組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量８８２ｇを噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った後、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）を用いて篩過し、１９６４ｇのオーバーコート腸溶性有核散剤を得た。
得られたオーバーコート腸溶性有核散剤の平均粒径は、３３３．７μｍであった。
［フィルム液］
マンニトール １８０ｇ
精製水 １０８０ｇ
（５）混合末の製造
前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 ２７０ｇ、マンニトール ２０４．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．８重量％）３０ｇ、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕３０ｇ、クロスポビドン １５ｇ、無水クエン酸 ３ｇ、アスパルテーム ９ｇ、ステアリン酸マグネシウム ６ｇおよびフレーバー（STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニッヒ（株））３ｇを袋混合し、混合末を得た。
（６）口腔内崩壊錠の製造
前記混合末５７０ｇを、ロータリー式打錠機を用いて、１錠５７０ｍｇ、１３ｍｍφ、隅角平面の杵で打錠圧１．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。
得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ ２．６kg、２０秒であった。
また、得られた錠剤の耐酸率は、３．５％であった。
【００５３】
実施例６
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μｍ）７５０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度６５℃、排気温度約３０℃にコントロールし、タンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で予め調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量４７１７．５ｇのバルク液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った後、４２号の丸篩（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、有核散剤１８１１ｇを得た。
［バルク液］
ランソプラゾール ９００ｇ
炭酸マグネシウム ３００ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ＬＨ−３２ １５０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３００ｇ
精製水 ３９００ｇ
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
前記有核散剤１８１１ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７８℃、排気温度約３８℃にコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量５２７４ｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を９分間行った後、４２号の丸篩（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、下掛フィルム有核散剤２６２８ｇを得た。
［下掛フィルム液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３７８ｇ
（タイプ２９１０、粘度３センチストークス）
酸化チタン（ＴｉＯ2） １６２ｇ
滅菌タルク〔松村産業（株）製〕 １６２ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ ２７０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
マンニトール ３７８ｇ
精製水 ５４００ｇ
【００５４】
（３）腸溶性有核散剤の製造
前記下掛フィルム有核散剤１５６０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７０℃、排気温度約４０℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１９ｇ／分で噴霧した。規定量６０４８ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ａ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ４０３２ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ４４７．８ｇ
クエン酸トリエチル ２６９．３ｇ
モノステアリン酸グリセリン ８６．４ｇ
ポリソルベート８０ ２５．９ｇ
三二酸化鉄 ０．８６ｇ
黄色三二酸化鉄 ０．８６ｇ
無水クエン酸 ０．７２ｇ
精製水 ２６２４ｇ
引き続き、送風温度７２℃、排気温度約４２℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ｂ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１９ｇ／分で噴霧した。規定量８１９ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ｂ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ６０９．６ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ６８．０ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ２０．４ｇ
モノステアリン酸グリセリン １２．０ｇ
ポリソルベート８０ ３．６ｇ
三二酸化鉄 ０．１２ｇ
黄色三二酸化鉄 ０．１２ｇ
無水クエン酸 ０．２４ｇ
精製水 ８４６．７ｇ
（４）マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の製造
ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕を用いて送風温度 ６５℃、排気温度約３８℃にコントロールし、予め調製した下記組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供給速度１９ｇ／分で噴霧した。規定量８８２ｇを噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１７分間行った後、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）を用いて篩過し、２８２５ｇのオーバーコート腸溶性有核散剤を得た。
得られたオーバーコート腸溶性有核散剤の平均粒径は、３３０．５μｍであった。
［フィルム液］
マンニトール １８０ｇ
精製水 １０８０ｇ
（５）混合末の製造
前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 ２７０ｇ、マンニトール ２０４．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．８重量％）３０ｇ、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕３０ｇ、クロスポビドン １５ｇ、無水クエン酸 ３ｇ、アスパルテーム ９ｇ、ステアリン酸マグネシウム ６ｇおよびフレーバー（STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニッヒ（株））３ｇを袋混合し、混合末を得た。
（６）口腔内崩壊錠の製造
前記混合末 ５７０ｇを、ロータリー式打錠機を用いて、１錠５７０ｍｇ、１３ｍｍφ、隅角平面の杵で打錠圧１．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。
得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ ３．１kg、２２秒であった。
また、得られた錠剤の耐酸率は、２．５％であった。
【００５５】
実施例７
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μｍ）７５０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７５℃、排気温度約３０℃にコントロールし、タンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２０ｇ／分で予め調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量４７１７．５ｇのバルク液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行ない、有核散剤１８４２ｇを得た。
［バルク液］
ランソプラゾール ９００ｇ
炭酸マグネシウム ３００ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ＬＨ−３２ １５０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３００ｇ
精製水 ３９００ｇ
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
前記有核散剤１８４２ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７４℃、排気温度約３８℃にコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１９ｇ／分で噴霧した。規定量５３６５ｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を９分間行った後、４２号の丸篩（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、下掛フィルム有核散剤２７７０ｇを得た。
［下掛フィルム液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３７８ｇ
（タイプ２９１０、粘度３センチストークス）
酸化チタン（ＴｉＯ2） １６２ｇ
滅菌タルク〔松村産業（株）製〕 １６２ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ ２７０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
マンニトール ３７８ｇ
精製水 ５４００ｇ
【００５６】
（３）腸溶性有核散剤の製造
前記下掛フィルム有核散剤１３００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７８℃、排気温度約３９℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２１ｇ／分で噴霧した。規定量５０４０ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま１６分間乾燥を行った後、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）で篩過し、腸溶性有核散剤２４５３ｇを得た。
［腸溶性フィルム液（Ａ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ４０３２ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ４４７．８ｇ
クエン酸トリエチル ２６９．３ｇ
モノステアリン酸グリセリン ８６．４ｇ
ポリソルベート８０ ２５．９ｇ
三二酸化鉄 ０．８６ｇ
黄色三二酸化鉄 ０．８６ｇ
無水クエン酸 ０．７２ｇ
精製水 ２６２４ｇ
上記の腸溶性有核散剤１０００ｇを転動流動型コーテング造粒機に入れ、送風温度８０℃、排気温度約３８℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ｂ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１９ｇ／分で噴霧した。規定量２７３ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ｂ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ６１０．４ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ６８．０ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ２０．４ｇ
モノステアリン酸グリセリン １２．０ｇ
ポリソルベート８０ ３．６ｇ
三二酸化鉄 ０．１２ｇ
黄色三二酸化鉄 ０．１２ｇ
無水クエン酸 ０．２４ｇ
精製水 ８４５．１２ｇ
（４）マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の製造
ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕を用いて送風温度 ７５℃、排気温度約３５℃にコントロールし、予め調製した下記組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供給速度２０ｇ／分で噴霧した。規定量２９４ｇを噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った後、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）を用いて篩過し、１０６１ｇのオーバーコート腸溶性有核散剤を得た。
得られたオーバーコート腸溶性有核散剤の平均粒径は、３０７．１μｍであった。
［フィルム液］
マンニトール １２０ｇ
精製水 ７２０ｇ
（５）混合末の製造
前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 ２７０ｇ、マンニトール ２０７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．８重量％）３０ｇ、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕３０ｇ、クロスポビドン １５ｇ、無水クエン酸 ３ｇ、アスパルテーム ９ｇ、ステアリン酸マグネシウム ３ｇおよびフレーバー（STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニッヒ（株））３ｇを袋混合し、混合末を得た。
（６）口腔内崩壊錠の製造
前記混合末 ５７０ｇを、ロータリー式打錠機を用いて、１錠５７０ｍｇ、１３ｍｍφ、隅角平面の杵で打錠圧１．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。
得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ ３．２kg、２４秒であった。
【００５７】
実施例８
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５Ｔ（商品名）（粒子径１００〜２００μｍ）９００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７１〜７８℃、排気温度約３１℃にコントロールし、タンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２１ｇ／分で予め調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量５５５０ｇのバルク液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を２１分間行った後、４２号の丸篩（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、有核散剤１７２３ｇを得た。
［バルク液］
ランソプラゾール １０８０ｇ
炭酸マグネシウム ３６０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ＬＨ−３２ １８０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３６０ｇ
精製水 ４６８０ｇ
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
前記有核散剤１７２３ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７７℃、排気温度約４１℃にコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２１ｇ／分で噴霧した。規定量２７８７ｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１３分間行った後、４２号の丸篩（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、下掛フィルム有核散剤１９５８ｇを得た。
［下掛フィルム液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５２ｇ
（タイプ２９１０、粘度３センチストークス）
酸化チタン（ＴｉＯ2） １０８ｇ
滅菌タルク〔松村産業（株）製〕 １０８ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ １８０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
マンニトール ２５２ｇ
精製水 ３６００ｇ
【００５８】
（３）腸溶性有核散剤の製造
前記下掛フィルム有核散剤１１００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度８０℃、排気温度約４１℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量１３６５ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ａ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ １０１７．３ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ １１３．３ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ３４．０ｇ
モノステアリン酸グリセリン ２０．０ｇ
ポリソルベート８０ ６．０ｇ
三二酸化鉄 ０．２ｇ
黄色三二酸化鉄 ０．２ｇ
無水クエン酸 ０．４ｇ
精製水 １４１０．８ｇ
引き続き、送風温度７６℃、排気温度約４１℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ｂ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量５０４０ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ｂ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ３３６０ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ３７３．２ｇ
クエン酸トリエチル ２２４．４ｇ
モノステアリン酸グリセリン ７２．０ｇ
ポリソルベート８０ ２１．６ｇ
三二酸化鉄 ０．７２ｇ
黄色三二酸化鉄 ０．７２ｇ
無水クエン酸 ０．６ｇ
精製水 １７０６．８ｇ
引き続き、送風温度８０℃、排気温度約４２℃にコントロールし、予め調製した上記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２１ｇ／分で噴霧した。規定量６８２．５ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
（４）マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の製造
ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕を用いて送風温度 ８０℃、排気温度約３６℃にコントロールし、予め調製した下記組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量７３５ｇを噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った後、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）を用いて篩過し、２３１９．５ｇのオーバーコート腸溶性有核散剤を得た。
得られたオーバーコート腸溶性有核散剤の平均粒径は、３９２．７μｍであった。
［フィルム液］
マンニトール １００ｇ
精製水 ６００ｇ
（５）混合末の製造
前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 ２７０ｇ、マンニトール ２０４．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．８重量％）３０ｇ、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕３０ｇ、クロスポビドン １５ｇ、無水クエン酸 ３ｇ、アスパルテーム ９ｇ、ステアリン酸マグネシウム ６ｇおよびフレーバー（STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニッヒ（株））３ｇを袋混合し、混合末を得た。
（６）口腔内崩壊錠の製造
前記混合末 ５７０ｇを、ロータリー式打錠機を用いて、１錠５７０ｍｇ、１２ｍｍφ、隅角平面の杵で打錠圧１．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。
得られた錠剤の硬度、口腔内崩壊時間および耐酸率は、それぞれ３．７kg、３５秒および３．４％であった。
【００５９】
実施例９
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）３００ｇを転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−１０特２型）に入れ、送風温度８５℃、品温約２８℃にコントロールし、タンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２０ｇ／分で、予め調製した下記組成のバルク液を噴霧しコーティングした。規定量のバルク液を噴霧した時点で噴霧を止め、そのまま乾燥を７分間行った後、４８号の丸篩（３００μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、７５７ｇの有核散剤を得た。
［バルク液］
ランソプラゾール ３００ｇ
炭酸マグネシウム １００ｇ
Ｌ−ＨＰＣ ５０ｇ
ＨＰＣ（タイプＳＳＬ） １００ｇ
水 １６５０ｇ
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
前記有核散剤６８０ｇを上記転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製： ＭＰ−１０特２型）に入れ、送風温度７０℃、品温約３６℃にコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１０ｇ／分で噴霧し、下掛フィルム有核散剤６７２ｇを得た。
［フィルム液］
ＨＰＭＣ（タイプ2910、粘度３センチストークス） ３２ｇ
タルク ８ｇ
水 ７６０ｇ
【００６０】
（３）腸溶性有核散剤の製造
前記下掛フィルム有核散剤４５０ｇを前記転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製： ＭＰ−１０特２型）に入れ、送風温度６５℃、品温約３６℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１７ｇ／分で噴霧した。コーティング品を４０℃で１６時間真空乾燥し、４２号の丸篩（３５５μｍ）と８０号の丸篩（１７７μｍ）を用いて篩過し、９５０ｇの腸溶性有核散剤を得た。
得られた腸溶性有核散剤の平均粒径は、２８５．４μｍであった。
【００６１】
（４）造粒末の製造
エリスリトール（日研化学（株））１３２１.２g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２（ヒドロキシプロポキシル基含量８.８％、信越化学（株））３６０.０g、無水クエン酸 １８．０ｇ、アスパルテーム １．８ｇを流動層造粒機（パウレック（株）ＬＡＢ−１）に仕込み、ＰＥＧ−６０００ ３．６ｇを精製水 ８９６．４ｍＬに溶解し、この溶解液を噴霧し、乾燥して造粒末を得た。さらに、クロスポビドン９０．０ｇとステアリン酸マグネシウム５．４ｇを加え、袋混合し、混合末を得た。
（５）口腔内崩壊錠の製造
前記腸溶性有核散剤 ２００．０ｇおよび前記混合末 ３００.０ｇをオートグラフを用いて、１錠５００ｍｇ、１１ｍｍφ、隅角の杵で打錠圧１．０ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。
得られた錠剤の硬度、口腔内崩壊時間および耐酸性試験後の残存率は、それぞれ４．２kg、２７秒および９６．３％であった。
【００６２】
【発明の効果】
本発明の口腔内崩壊錠は、優れた崩壊性あるいは溶解性を有しているため、高齢者、小児であっても、水なしで手軽に服用できる口腔内崩壊性製剤として、種々の疾病の治療、予防等に用いることができる。また、口中でザラツキ感を与えない程度の平均粒径および腸溶性被覆層を有する細粒を含んでいるため服用に際しての違和感が極めて少なく、容易に服用でき、耐酸性にも優れている。
また、本発明の口腔内崩壊錠は、製剤工程や流通過程において損傷することが極めて少ない適度な強度を有しているため、長期間の保存安定性にも優れ、服用に際しての取り扱いが容易である。
また、本発明の細粒は、酸に不安定な生理活性物質を安定な状態で保ちつつ、かつ該生理活性物質を高含量で含有し、小さく、安定性に優れるため、各種のコンパクトな医薬製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤等の製剤の製造に有利に使用することができる。かかる製剤は形態が小さいため、容易に服用できる。また、本発明の細粒は、打錠後も優れた耐酸性を示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、口腔内で水なしでも速い崩壊性を有する口腔内崩壊性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
錠剤をはじめとする医薬固形製剤は、経口投与により消化管内で崩壊、溶解して医薬成分を吸収せしめることを目的とし、口腔内での速い崩壊性や溶解性を通常示さない。
特表平６−５０２１９４号公報（ＵＳＰ ５,４６４,６３２）には、賦形剤混合物が、口中で６０秒より短い時間で崩壊する急速崩壊性多粒子状錠剤で、有効物質が被覆された微結晶または被覆もしくは非被覆の微粒子の形状で存在することを特徴とする急速崩壊性多粒子状錠剤が開示されている。しかし、該公報には、具体的な有効成分として塩基性無機塩を配合した酸に不安定な医薬成分の開示も、賦形剤混合物における有効成分の重量分率の開示も、被覆された粒子の大きさについての開示もない。
一方、特開平５−９２９１８号公報には、細粒状の核を、水溶性高分子と共に少なくとも１種の生理活性物質で被覆して得られる、粒子径が実質的に５００μｍ以下の有核散剤が開示されている。しかし、該公報には、塩基性無機塩を配合した酸に不安定な医薬成分の開示も、被覆して得られる粒子における生理活性物質の重量分率の開示も、被覆された粒子の大きさについての開示もない。
特開昭６３−３０１８１６号公報（ＵＳＰ ５,０２６,５６０）には、主薬と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを配合した粉状散布剤で被覆された有核顆粒が開示されている。しかし、該公報には、口腔内崩壊錠についての開示はない。
ヨーロッパ特許公開公報ＥＰ−０４５２８６２Ａには、少なくとも５０重量％のマイクロクリスタリンセルロースからなり、平均粒子径が１００〜１０００μｍの不活性な球状の核を、結合剤の水溶液を用いて、活性成分を含む粉体でコーティングし、コーティング剤の水溶液または水分散液を噴霧して得られる球状の顆粒剤が開示されている。しかし、該方法により得られる顆粒剤は、その粒子径の大部分が５００μｍ以上と大きい。
【０００３】
また、特開平１−２６８６２７号公報、特開平１−２６８６２８号公報および特開平８−２７０３３号公報には、エリスリトールを用いる医薬組成物が開示されているが、口腔内で速い崩壊性を有する固形医薬製剤についての開示はない。
特開平９−４８７２６には、薬物および加湿により成形可能に湿潤しかつ成形後の乾燥により該形状を維持する物質を含有する口腔内速崩壊性製剤が開示され、このような物質として、糖類、糖アルコール、水溶性高分子物質が例示されている。
特開平５−２７１０５４には、薬効成分と糖類とを含有する口腔内速溶解型錠剤の製造法が開示されている。
特開平９−７１５２３には、薬物、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび滑沢剤を含有し、口腔内で崩壊性の速い錠剤が開示されている。
しかし、これらの公報には具体的な有効成分として、塩基性無機塩を配合した酸に不安定な医薬成分の記載も、組成分に対しての重量分率の記載も、細粒被覆粒子の大きさについての記載もない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
人口の高齢化・生活環境の変化に伴い、錠剤の特徴である取り扱いの便利さを保ちつつも、容易に服用することができ、また水なしで手軽に何時、何処でも随時服用することのできる口腔内崩壊型固形製剤の開発が要望されている。
粒子径が大きい従来の顆粒は、調剤の際の操作性が劣るだけでなく、錠剤やカプセル剤に配合する際に顆粒の添加量のバラツキが大きい。また、粒子径が大きい顆粒（平均粒径４００μｍ以上の粒子サイズ）は口中でザラツキ感を与えるため、特に、口腔内崩壊錠として用いる場合には、それに含有させる細粒の平均粒径を約４００μｍ以下、好ましくは約３５０μｍ以下にする必要がある。
固形医薬製剤は、徐放性を賦与するため、苦みをマスキングするため、または腸溶性を賦与するため等多くの理由で、顆粒（または細粒）にすることが望まれている。特に、腸溶性を賦与するために医薬等の有効成分を腸溶性被覆を行う顆粒・細粒の場合は、胃酸による溶解を防ぐための（即ち、耐酸）腸溶性被覆が必要である。腸溶性被覆される前の粒子（生理活性物質の結晶のみの場合や、造粒法により製造される顆粒の場合も含む）の表面全体を腸溶性被覆で覆う必要がある。即ち、ある程度以上の均一な厚さ（少なくとも２０μｍ以上）の被覆層が必要であり、一部でも薄く弱い被覆層部分があることは、耐酸性が低下するため好ましくない。従って、腸溶性被覆される前の粒子は、できる限り凹凸の少ない滑らかな表面で、かつ、孔が少ない重質な球形状で、均一な大きさであることが要求される。
【０００５】
従って、少なくとも２０μｍ以上の厚さの皮膜を粒子全体に覆うように被覆を行い、かつ、その腸溶性被覆される粒子が、酸に不安定な生理活性物質を安定化するために塩基性無機塩を配合したものである場合、また、粒子強度の確保のための結合剤および／または崩壊性（溶出性）の確保のための崩壊剤等を含む場合には、腸溶性被覆細粒を平均粒径４００μｍ程度以下にすることは、非常に困難であった。さらには、酸に不安定な生理活性物質の含量を増加する場合、塩基性無機塩や、結合剤または崩壊剤等の賦形剤の配合量も多くする必要があるために、該生理活性物質を高含量で含有する、腸溶性被覆された小さな細粒を製造することは非常に困難であった。
従って、生理活性物質、例えば塩基性無機塩を配合した酸に不安定な生理活性物質を含有する組成物に腸溶性被覆層で被覆され、かつ口中でザラツキ感や違和感を感じさせないレベルの粒子径を有する細粒、さらには、該生理活性物質の含有量、即ち、医薬等の有効成分が多量に含まれている細粒の開発、腸溶性（耐酸性）の機能を保持させながら、かつ、口腔内崩壊錠としての機能（速崩壊性および硬度）を損なわない細粒の開発、および、このような細粒を含有する優れた口腔内崩壊性および溶解性を示すと共に、製剤工程、流通過程において損傷することのない適度な強度（硬度）を有する速崩壊型の口腔内崩壊性製剤の開発が望まれている。
また、特に、酸に不安定な生理活性物質の場合、その安定化のために、塩基性無機塩等を配合し、さらには腸溶性などの皮膜層で被覆させることが必要である。従って、その場合、高濃度で高含量であるにもかかわらず、小さな腸溶性細粒にすることは重要な課題であった。
【０００６】
【発明が解決するための手段】
即ち、本発明は、
（１）酸に不安定な生理活性物質を１０重量％以上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒および添加剤を錠中に含有することを特徴とする口腔内崩壊錠；
（２）細粒の平均粒径が３００〜４００μｍである前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（３）細粒中に塩基性無機塩を含有する前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（４）添加剤が水溶性糖アルコールを含有する前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（５）腸溶性被覆層で被覆された細粒が、さらに水溶性糖アルコールを含有する被覆層で被覆されている前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（６）添加剤が（i）結晶セルロースおよび／または（ii）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する前記（４）記載の口腔内崩壊錠；
（７）細粒の粒径が、実質的に４２５μｍ以下である前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（８）細粒の粒径が、実質的に４００μｍ以下である前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（９）酸に不安定な生理活性物質がベンズイミダゾール系化合物またはその塩である前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（１０）ベンズイミダゾール系化合物がランソプラゾールである前記（９）記載の口腔内崩壊錠；
（１１）塩基性無機塩が、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩である前記（３）記載の口腔内崩壊錠；
（１２）組成物が、塩基性無機塩およびベンズイミダゾール系化合物で被覆された、結晶セルロースおよび乳糖を含む核を含有する前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（１３）核が乳糖を５０重量％以上含有する前記（１２）記載の口腔内崩壊錠；
（１４）核が結晶セルロースを４０〜５０重量％および乳糖を５０〜６０重量％含有する前記（１２）記載の口腔内崩壊錠；
（１５）組成物が酸に不安定な生理活性物質を２０重量％以上含有する前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（１６）組成物が酸に不安定な生理活性物質を２０〜５０重量％含有する前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（１７）細粒が流動造粒法により形成される前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（１８）腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤を含有する前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（１９）水系腸溶性高分子基剤がメタアクリル酸共重合体である前記（１８）記載の口腔内崩壊錠；
（２０）腸溶性被覆層がさらに徐放性基剤を含有する前記（１８）記載の口腔内崩壊錠；
（２１）徐放性基剤がメタアクリル酸共重合体である前記（２０）記載の口腔内崩壊錠；
（２２）徐放性基剤が、水系腸溶性高分子基剤１００重量％に対して５〜１５重量％である前記（２０）記載の口腔内崩壊錠；
（２３）水溶性糖アルコールがエリスリトールである前記（４）記載の口腔内崩壊錠；
（２４）水溶性糖アルコールがマンニトールである前記（４）記載の口腔内崩壊錠；
（２５）水溶性糖アルコールを、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量％に対して５〜９７重量％含有してなる前記（４）記載の口腔内崩壊錠；
（２６）結晶セルロースを、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量％に対して３〜５０重量％含有してなる前記（４）記載の口腔内崩壊錠；
（２７）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基の含量が７.０〜９.９重量％である前記（６）記載の口腔内崩壊錠；
（２８）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基の含量が５.０〜７.０重量％である前記（６）記載の口腔内崩壊錠；
（２９）さらにクロスポピドンを含有する前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（３０）口腔内崩壊時間が１分以内である前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（３１）錠剤の内部に滑沢剤を含まない前記（１）記載の口腔内崩壊錠；
（３２）酸に不安定な生理活性物質を２５重量％以上および塩基性無機塩を含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒；
（３３）平均粒径が３００〜４００μｍである前記（３２）記載の細粒；
（３４）細粒の粒径が、実質的に４２５μｍ以下である前記（３２）記載の細粒；
（３５）細粒の粒径が、実質的に４００μｍ以下である前記（３２）記載の細粒；
（３６）酸に不安定な生理活性物質がベンズイミダゾール系化合物またはその塩である前記（３２）記載の細粒；
（３７）ベンズイミダゾール系化合物がランソプラゾールである前記（３６）記載の細粒；
（３８）塩基性無機塩が、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩である前記（３２）記載の細粒；
（３９）組成物が、塩基性無機塩およびベンズイミダゾール系化合物で被覆された、結晶セルロースおよび乳糖を含む核を含有する前記（３２）記載の細粒；
（４０）核が乳糖を５０重量％以上含有する前記（３９）記載の細粒；
（４１）組成物が酸に不安定な生理活性物質を２５〜４０重量％含有する前記（３２）記載の細粒；
（４２）流動造粒法により形成される前記（３２）記載の細粒；
（４３）腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤を含有する前記（３２）記載の細粒；
（４４）水系腸溶性高分子基剤がメタアクリル酸共重合体である前記（４３）記載の細粒；
（４５）腸溶性被覆層がさらに徐放性基剤を含有する前記（４３）記載の細粒；
（４６）徐放性基剤がメタアクリル酸共重合体である前記（４５）記載の細粒；
（４７）徐放性基剤が、水系腸溶性高分子基剤１００重量％に対して５〜１５重量％である前記（４５）記載の細粒；
（４８）腸溶性被覆層が、細粒１００重量％に対して５０〜７０重量％である前記（３２）記載の細粒；および
（４９）前記（３２）記載の細粒を含有することを特徴とする錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、発泡剤または懸濁化剤等に関する。
【０００７】
本明細書において「被覆」とは、被覆される対象（例、核）の表面全体を被覆する場合に限らず、部分的に被覆する場合、あるいは吸着または吸収されていている場合も含む意味に用いる。
「球状」とは、真球状に限らず、断面楕円状、なす型状、液滴状などの曲面を有する形状も含む意味に用いる。
「平均粒径」とは、特に断りのない限り、体積基準メジアン径（メジアン径：累積分布５０％相当粒子径）を示す。その測定方法としては、例えばレーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例として、レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＲＯＳ ＲＯＤＯＳ（Sympatec社（ドイツ）製）を用いる方法が挙げられる。
本発明の「口腔内崩壊錠」は、▲１▼酸に不安定な生理活性物質を１０重量％以上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒および▲２▼添加剤を錠中に含有する。
本発明における「酸に不安定な生理活性物質を１０重量％以上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒」は、口中でのザラツキ感や違和感を感じさせないために、その平均粒径は約４００μｍ以下である。好ましい平均粒径は、３００〜４００μｍである。
該「細粒」の平均粒子径ではなく、最大の粒子の大きさを規定する場合には、粒径が実質的に４２５μｍ以下、好ましくは実質的に４００μｍ以下である。好ましい範囲は、粒径が実質的に３００〜４２５μｍ、さらに好ましくは実質的に３００〜４００μｍである。
「粒径が実質的に４２５μｍ以下である」および「粒径が実質的に４００μｍ以下である」の「実質的に」の意味は、不可避的に混入する粒子である限り、それぞれ前記範囲を外れる粒子径の粒子を少量（約５重量％以下）含んでいても良いことを意味する。
【０００８】
「酸に不安定な生理活性物質」としては、酸性領域で不安定および／または酸により不活性となる化合物（特に医薬成分）が挙げられ、具体的には例えば、ビタミン系化合物（ビタミンＢ12、フルスルチアミン、葉酸、ビタミンＡ、ビタミンＤなど)、式（Ｉ）で示される公知の抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物またはその塩などが挙げられる。
式（Ｉ）
【化１】
上記式（Ｉ）において、Ａ環が置換されている場合の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1-10アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ2-16アルケニル基、置換されていてもよいＣ1-10アルコキシ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ1-7アルコキシカルボニル基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル−Ｃ1-4アルキル基、カルバモイル基、カルバモイル−Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキル基、Ｃ1-6アシル基、カルバモイルオキシ基、ニトロ基、Ｃ2-6アシルオキシ基、Ｃ6-12アリール基、Ｃ6-12アリールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基またはＣ1-6アルキルスルフィニル基等が挙げられる。
前記「置換されていてもよいＣ1-10アルキル基」、「置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基」および「置換されていてもよいＣ2-16アルケニル基」の置換基としては、例えば（1）ハロゲン、（2）ニトロ、（3）Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アシル基等を１〜２個置換基として有していてもよいアミノ基、（4）アミジノ基、（5）グアニジノ基、（6）カルバモイル基等が挙げられる。これら置換基の数は１〜３個程度である。
前記「置換されていてもよいＣ1-10アルコキシ基」の置換基としては、例えば（1）ハロゲン、（2）ニトロ、（3）Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アシル基等を１〜２個置換基として有していてもよいアミノ基、（4）アミジノ基、（5）グアニジノ基等が挙げられる。置換基の数は１〜３個程度である。
前記「Ｃ1-6アシル基」としては、例えばホルミル基、アセチル、プロピオニルなどのＣ2-6アルカノイル基等が挙げられる。前記「Ｃ1-4アシル基」としては、例えばホルミル基、アセチル、プロピオニルなどのＣ2-4アルカノイル基等が挙げられる。
前記「Ｃ2-6アシルオキシ基」としては、例えばアセチルオキシなどのＣ2-6アルカノイルオキシ基等が挙げられる。
前記「Ｃ6-12アリール基」としては、例えばフェニル、ナフチルなどが挙げられる。
前記「Ｃ6-12アリールオキシ基」としては、例えばフェノキシ、ナフチルオキシなどが挙げられる。
【０００９】
Ｒ1、Ｒ3またはＲ4で示されるアルキル基としては、例えば直鎖または分枝状Ｃ1-10アルキル基が挙げられ、具体例としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。この中で直鎖または分枝状のＣ1-6アルキル基が好ましい。直鎖または分枝状のＣ1-3アルキル基が特に好ましい。
Ｒ1、Ｒ3またはＲ4で示されるアルコキシ基としては、例えばＣ1-10アルコキシ基が挙げられ、具体例としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。この中でＣ1-6アルコキシ基が好ましい。Ｃ1-3アルコキシ基が特に好ましい。
Ｒ2で示される「ハロゲン、ヒドロキシ基またはＣ1-4アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基」の「Ｃ1-4アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどが挙げられる。
上記「Ｃ1-4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基」の「Ｃ1- 4アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。
また、Ｒ2において、Ｃ1-4アルキル基の有する置換基の数は１〜３個が好ましい。
ベンズイミダゾール系化合物の塩としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩等の生理学的に許容される塩基との塩が挙げられる。
【００１０】
該「抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物またはその塩」は、例えば特開昭５２−６２２７５号公報、特開昭５４−１４１７８３号公報、特開昭５７−５３４０６号公報、特開昭５８−１３５８８１号公報、特開昭５８−１９２８８０号公報、特開昭５９−１８１２７７号公報、特開昭６１−５０９７８号公報、特開昭６２−１１６５７６号公報、特開昭６２−２７７３２２号公報、特開昭６２−２５８３２０号公報、特開昭６２−２５８３１６号公報、特開昭６４−６２７０号公報、特開昭６４−７９１７７号公報、特開平５−５９０４３号公報、特開昭６２−１１１９８０号公報、特開平５−１１７２６８号公報、ヨーロッパ特許公開第１６６２８７号公報、ヨーロッパ特許公開第５１９３６５号公報などに記載の化合物またはその塩が挙げられる。
該「酸に不安定な生理活性物質」として好ましくは、ベンズイミダゾール系化合物またはその塩（例、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、ペルプラゾール、レミノプラゾール、ＴＵ−１９９など）、さらに好ましくはランソプラゾール、オメプラゾール等、特に好ましくはランソプラゾールである。
本発明において、組成物中の「酸に不安定な生理活性物質」の含有量は、例えば約１０重量％以上、好ましくは約２０重量％以上、さらに好ましくは約２３重量％以上、特に好ましくは約２５重量％以上である。なかでも２０〜５０重量％が好ましい。
【００１１】
上記「組成物」中、該生理活性物質を製剤中で安定化するために塩基性無機塩を配合させることが好ましい。
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。
該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。
該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Ｍｇ6Ａｌ2（ＯＨ）16・ＣＯ3・４Ｈ2Ｏ〕および水酸化アルミナ・マグネシウム〔２.５ＭｇＯ・Ａｌ2Ｏ3・ｘＨ2Ｏ〕、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。
該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。
該「塩基性無機塩」としてより好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。
これらのマグネシウムおよびカルシウム等の塩基性無機塩は、その１％水溶液または懸濁液のｐＨが塩基性（ｐＨ７以上）を示すものであればよい。
該塩基性無機塩（好ましくは、マグネシウム、カルシウムの塩基性無機塩）は、１種または２種以上を組み合わせて配合させてもよく、その配合量は塩基性無機塩の種類により適宜選択すればよい。配合量として例えば、ベンズイミダゾール系化合物またはその塩に対し、約０.３〜２００重量％、好ましくは約１〜１００重量％、さらに好ましくは約１０〜５０重量％、最も好ましくは約２０〜４０重量％配合させるとよい。
【００１２】
該「組成物」は、水溶性高分子、後述の一般製剤の製造に用いられる結合剤、滑沢剤、賦形剤などを含有していてもよい。添加量は一般製剤の製造に用いられる量である。
「水溶性高分子」としては、エタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することがある)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど〕などが挙げられる。
水溶性高分子を使用する場合、エタノール可溶性の水溶性高分子とエタノール不溶性の水溶性高分子とを併用したり、粘度の異なる水溶性高分子を組み合わせて使用することにより、薬物（生理活性物質）の溶出性をコントロールできる。
【００１３】
本発明において、好ましい水溶性高分子としては、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、メチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルアルコール、より好ましくは、ＨＰＣ、ＨＰＭＣなどのセルロース誘導体が挙げられる。
該ＨＰＣは、ヒドロキシプロポキシル基を、例えば、約５３.４〜７７.５重量％、好ましくは約６０〜７０重量％程度含有する。ＨＰＣの２０℃における２重量％水溶液の粘度は、通常、約１〜１５００００ｃｐｓ(センチポアズ)程度である。このようなＨＰＣとしては、日局ヒドロキシプロピルセルロースなどが使用される（以下、ＨＰＣの粘度はいずれも２０℃における２重量％水溶液の値である)。
該ＨＰＭＣは、メトキシ基とヒドロキシプロポキシ基が結合した混合エーテルである。ＨＰＭＣのメトキシ基の含有量は、例えば、約１９〜３０重量％、ヒドロキシプロポキシ基の含有量は、例えば、約４〜１２重量％程度である。ＨＰＭＣの２０℃における２重量％水溶液の粘度は、通常、約１〜４００００センチストークス程度である。このようなＨＰＭＣとしては、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６および日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０などが使用される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは一種又は二種以上混合して使用できる。
ＨＰＣおよび／またはＨＰＭＣなどの水溶性高分子の含量は、生理活性物質を含有する組成物中のその生理活性物質の溶出性をコントロールでき、また高い含有量の生理活性物質を保持させるため、通常、約０.１〜５０重量％、好ましくは約１〜３０重量％である。
【００１４】
上記「酸に不安定な生理活性物質を１０重量％以上含有する組成物」を被覆する「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（以下、ＨＰ−５５と記載する)、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット(Eudragit) Ｌ３０Ｄ−５５（商品名;レーム社製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）など〕などの徐放性基剤；水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等が用いられる。これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。
水系腸溶性高分子基剤として好ましくは、メタアクリル酸共重合体である。
徐放性基剤として好ましくは、メタアクリル酸共重合体である。
徐放性基剤の使用量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量％に対して約５〜３０重量％、好ましくは約５〜１５重量％である。可塑剤の好ましい使用量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量％に対して５〜３０重量％である。
【００１５】
本発明の「酸に不安定な生理活性物質を１０重量％以上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒および添加剤を錠中に含有口腔内崩壊錠」の「添加剤」としては、一般製剤の製造に用いられるものであればよく、その添加量は一般製剤の製造に用いられる量である。
該「添加剤」としては、例えば水溶性糖アルコール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが用いられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤なども用いられる。
該「水溶性糖アルコール」は、糖アルコール１ｇを水に加え、２０℃において５分ごとに強く３０秒間振り混ぜて約３０分以内に溶かす際に、必要な水の量が３０ｍｌ未満である糖アルコールを意味する。
該「水溶性糖アルコール」としては、例えばソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが挙げられ、これらは、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
該「水溶性糖アルコール」は、好ましくはマンニトール、キシリトール、エリスリトール、さらに好ましくはマンニトール、エリスリトール、特に好ましくはマンニトールが挙げられる。エリスリトールとしては、通常ぶどう糖を原料として酵母等による発酵により生産され、粒度が５０メッシュ以下のものが用いられる。該エリスリトールは、市販品〔日研化学（株）等〕として入手することができる。
該「水溶性糖アルコール」は、十分な製剤強度および十分な口腔内崩壊性を得るために、細粒以外の成分１００重量部に対して通常、約５〜９７重量部、好ましくは約１０〜９０重量部用いられる。
マンニトールまたはエリスリトールの場合、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量部に対して通常、約５〜９０重量部、好ましくは約１０〜８０重量部、さらに好ましくは約２０〜８０重量部、最も好ましくは、約５０〜８０重量部程度含有させるとよい。
【００１６】
該「結晶セルロース」としては、α−セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。また、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。該結晶セルロースとして具体的には例えば、セオラスＫＧ ８０１、アビセルＰＨ １０１、アビセルＰＨ １０２、アビセルＰＨ ３０１、アビセルＰＨ ３０２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等が挙げられる。好ましくは高成形アビセルと呼ばれているセオラスＫＧ ８０１が挙げられる。これら結晶セルロースは単独に使用してもよいが、二種以上併用することもできる。これら結晶セルロースは市販品〔旭化成（株）製〕として入手することができる。
該結晶セルロースは、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量部に対して約３〜５０重量部、好ましくは約５〜４０重量部、最も好ましくは、約５〜２０重量部程度配合すればよい。
【００１７】
該「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」とは、ヒドロキシプロピルセルロースにおけるヒドロキシプロポキシル基含量（以下、ＨＰＣ基含量と略記することもある）が約５.０〜９.９重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、なかでも、約５.０〜７.０重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび約７.０〜９.９重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を意味する。
ＨＰＣ基含量が約７.０〜９.９％である該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばＬＨ−２２、ＬＨ−３２およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは市販品〔信越化学（株）〕として入手できる。また、自体公知の方法、例えば以下に述べる特公昭５７−５３１００号公報に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することもできる。
ＨＰＣ基含量が約５.０〜７.０％である該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば後述の参考例に記載のＬＨ−２３、ＬＨ−３３およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは自体公知の方法、例えば以下に述べる特公昭５７−５３１００号公報に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。
【００１８】
まず、遊離アルカリを含むアルカリセルロースとプロピレンオキサイドとを反応させることにより、遊離アルカリ含有粗製低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得る。
具体的には、例えばウッドパルプ、コットンリーダーなどの原料パルプを約１０〜５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液に浸漬後、圧搾することにより、ＮａＯＨ／セルロース比が約０．１〜１．２（重量比）であるアルカリセルロースとし、次にこのアルカリセルロースとプロピレンオキサイドとを、約２０〜９０℃で、約２〜８時間撹拌反応させることにより、遊離アルカリ含有粗製低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得る。ここで、プロピレンオキサイドは、目的物である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基含量がそれぞれ５重量％以上７重量％未満（約５.０〜７.０重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、７重量％以上９.９重量％未満（約７.０〜９.９重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）となるように使用される。
該遊離アルカリ含有粗製低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを、全アルカリ量を中和するのに要する酸の約５〜８０％を含む水または熱水中に分散させて、遊離アルカリ含有粗製低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの一部を溶解させる。さらに、酸を追加してアルカリの残部を中和する。
中和後、常法にしたがって脱液、乾燥、粉砕の操作を行い、所望の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得ることができる。
【００１９】
本発明で用いられる「ヒドロキシプロポキシル基含量が５.０〜７.０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の粒子径は、例えば平均粒子径として、約５〜６０μｍ、好ましくは約１０〜４０μｍである。
このような範囲のうち、粒子径の比較的大きいＬ−ＨＰＣ（例えば平均粒子径が約２６〜４０μｍのＬ−ＨＰＣ）を用いれば、崩壊性の優れた製剤を製造することができる。一方、粒子径の比較的小さいＬ−ＨＰＣ（例えば平均粒子径が約１０〜２５μｍのＬ−ＨＰＣ）を用いれば、製剤強度の優れた製剤を製造することができる。 従って、Ｌ−ＨＰＣの粒子径は、目的とする製剤の特性に応じて適宜選択することができる。
ＨＰＣ基含量が５.０〜７.０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＣ基含量が７.０〜９.９％の該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、十分な口腔内崩壊性および十分な製剤強度を得るために、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量部に対して通常、約３〜５０重量部、好ましくは約５〜４０重量部、さらに好ましくは５〜２０重量部用いられる。
【００２０】
該「結合剤」としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、αデンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。該結合剤として結晶セルロースを用いる場合、優れた口腔内崩壊性を保持したままで、製剤強度のさらに大きい固形製剤を得ることができる。
該「酸味剤」としては、例えばクエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
該「発泡剤」としては、例えば重曹などが挙げられる。
該「人口甘味料」としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
該「滑沢剤」としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
該「着色剤」としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
該「安定化剤」としては、前述の塩基性無機塩などが挙げられる。
該「賦形剤」としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
【００２１】
該「崩壊剤」としては、製剤分野で慣用される崩壊剤を用いることができ、例えば、（１）クロスポビドン、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）などスーパー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信越化学（株）製）、（５）コーンスターチ等が挙げられる。特に好ましい崩壊剤としては、例えばクロスポビドンである。
該「クロスポピドン」としては、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、ポリプラスドンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰ社製）などである。通常分子量は１，０００，０００を超えている。
これら崩壊剤は、単独使用のほかに、二種以上併用することもできる。例えばクロスポビドン単独、あるいはクロスポビドンと他の崩壊剤との併用が挙げられる。
このような崩壊剤は、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量部に対して、通常約１〜１５重量部、好ましくは約１〜１０重量部程度含有させて、より好ましくは約３〜７重量部程度となるよう含有させる。
【００２２】
本発明における「細粒」は、隠蔽剤として、例えば、酸化チタン等を含有していてもよい。
本発明の「口腔内崩壊錠」は、錠剤の直径を約５〜２０ｍｍ、好ましくは約７〜１５ｍｍ、さらに好ましくは約８〜１３ｍｍにすると、服用の取り扱いが有利となる。
口腔内崩壊錠は、錠剤内部に滑沢剤を含まなくてもよい。
本発明の「口腔内崩壊錠」は、口腔内での速やかな崩壊性あるいは溶解性、および適度な製剤強度を示す。
本発明の口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間（健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液で口腔内崩壊錠が完全に崩壊するまでの時間）は、１分以内、通常約５０秒以下、好ましくは約４０秒以下、さらに好ましくは約３０秒以下である。
また、本発明の口腔内崩壊錠の強度（錠剤硬度計による測定値）は、通常約１〜２０kg、好ましくは約２〜１５kg、さらに好ましくは約３〜８ｋｇである。
【００２３】
上記細粒中、「酸に不安定な生理活性物質を２５重量％以上および塩基性無機塩を含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒」は新規細粒である。
該「細粒」の平均粒径は約４００μｍ以下、好ましくは３５０μｍ以下である。好ましい平均粒径は、３００〜４００μｍである。該「細粒」の平均粒子径ではなく、最大の粒子の大きさを規定する場合には、粒径が実質的に４２５μｍ以下、好ましくは実質的に４００μｍ以下である。好ましい範囲は、粒径が実質的に３００〜４２５μｍ、さらに好ましくは、実質的に３００〜４００μｍである。
本発明の細粒においては、水溶性高分子（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣなど）の粘度や含有量の異なる被膜(被覆層)を形成したり、エタノール可溶性の水溶性高分子（例えばＨＰＣ）とエタノール不溶性の水溶性高分子（例えばＨＰＭＣ）との比率を調整して被膜を形成することにより、生理活性物質の溶出性をコントロールできる。また、溶解する液性に余り影響されることなく、生理活性物質の溶出性を適当にコントロールできる。
本発明の「細粒」を含有する医薬製剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、発泡剤などの固形製剤、懸濁化剤などの液剤等が挙げられる。取り扱いの容易さ等の点からは、錠剤が好ましく、特に口腔内崩壊錠が好ましい。
本発明における「細粒」を、口腔内崩壊錠以外の錠剤として用いる場合は、該錠剤の直径を約５〜１０ｍｍ、好ましくは約５〜８ｍｍ、また、カプセル剤として用いる場合は、服用の取り扱いが有利となるよう、大きさを２号カプセル以下にすることが好ましい。
【００２４】
本発明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒を含有する医薬製剤は、服用時の爽快感を与えるため発泡成分を含んでいてもよい。また、発泡成分を配合した発泡剤としても、溶出性は細粒単独の場合と同様に精度よくコントロールすることができる。発泡成分には、安全性を損わない限り種々の化合物が使用でき、例えば、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）および炭酸アンモニウムなどが含まれる。これらの発泡成分は、単独で又二種以上使用できる。好ましい発泡成分には、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸アンモニウムなどが含まれる。発泡成分の割合は、発泡性を付与できる範囲で選択でき、例えば、細粒１００重量部に対して約１０〜２５００重量部、好ましくは約５０〜２０００重量部（例えば、約７５〜１５００重量部)、さらに好ましくは約１００〜１０００重量部程度である。
【００２５】
該発泡剤においては、均一な水溶液または懸濁液を速やかに調製し、その分散状態を維持するためには、粒子径の小さな細粒粒子は有利である。しかし、粒子径があまりに小さくなると、製造工程において静電気により製造機器の壁に細粒が付着するなどの問題が生じ易くなる。
上記の細粒の比容は約３ｍｌ／ｇ以下、好ましくは約２ｍｌ／ｇ以下である。発泡剤組成物を投入して得られる懸濁液中での細粒の均一な分散状態を維持する場合、分散媒の比重(比容)に応じて比容は上記範囲から適宜選択すればよい。
【００２６】
本発明における「組成物」は、公知の造粒法により製造することができる。
「造粒法」としては、転動造粒法（例、遠心転動造粒法）、流動造粒法（例、転動流動層造粒、流動造粒等）、撹拌造粒法などが挙げられる。このうち、流動造粒法が好ましい。特に好ましくは転動流動層造粒法である。
該転動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「ＣＦ装置」などを用いる方法が挙げられる。該転動流動層造粒法の具体例としては、例えば「スパイラフロー」、パウレック社製の「マルチプレックス」、不二パウダル社製の「ニューマルメ」などを用いる方法が挙げられる。混合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トッププレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などのいずれであってもよい。このうち、タンジェンシャルスプレー方式が好ましい。
【００２７】
本発明における「組成物」は、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、酸に不安定な生理活性物質を被覆して製造される。
例えば特開平５−０９２９１８号公報に記載の製造法（コーティング方法）などに記載の、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、酸に不安定な生理活性物質と、必要に応じ、塩基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子など（以下、被覆層と略記することもある）とを被覆する方法が挙げられる。例えば、核に、酸に不安定な生理活性物質および塩基性無機塩を被覆し、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子などを被覆する方法が挙げられる。
【００２８】
該「核」の平均粒子径は、約２５０μｍ以下であればよく、約５０〜２５０μｍ、好ましくは約１００〜２５０μｍ、より好ましくは約１００〜２００μｍである。このような平均粒子径を有する核としては、５０号(３００μｍ)の篩を全通し、６０号(２５０μｍ)の篩に残留する粒子が全体の約５ｗ／ｗ％以下であり、かつ２８２号（５３μｍ）の篩を通過する粒子が全体の約１０ｗ／ｗ％以下であるような粒子が含まれる。「核」の比容は約５ｍｌ／ｇ以下、好ましくは約３ｍｌ／ｇ以下である。
該「核」としては、例えば、（１）結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品、（２）結晶セルロースの約１５０〜２５０μｍの球形造粒品（旭化成（株）製、アビセルＳＰ）、（３）乳糖（９部）とαデンプン（１部）による約５０〜２５０μｍの撹拌造粒品、（４）特開昭６１−２１３２０１号公報に記載の微結晶セルロース球形顆粒を分級した約２５０μｍ以下の微粒、（５）スプレーチリングや溶融造粒により球状に形成されたワックス類などの加工品、（６）オイル成分のゼラチンビーズ品などの加工品、（７）ケイ酸カルシウム、（８）デンプン、（９）キチン、セルロースおよびキトサンなどの多孔性粒子、（１０）グラニュー糖、結晶乳糖、結晶セルロースまたは塩化ナトリウムなどのバルク品およびそれらの製剤加工品などが挙げられる。さらに、これらの核を、自体公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造し、篩過して所望の粒子径の粒子を調製してもよい。
【００２９】
該「結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品」としては、例えば、（i）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる約１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）、（ii）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる約１５０〜２５０μｍの球形造粒品（例、ノンパレルＮＰ−７：３、フロイント社製）、（iii）結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる約１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５Ｔ（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）など〕、（iv）結晶セルロース（５部）と乳糖（５部）とによる約１５０〜２５０μｍの球形造粒品〔例、ノンパレルＮＰ−５：５、フロイント社製）などが挙げられる。
適度の強度を保ちつつ溶解性にも優れた製剤を製造するためには、該「核」として、好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品、より好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品で乳糖を５０重量％以上含有するものものが挙げられる。結晶セルロースを４０〜５０重量％および乳糖を５０〜６０重量％含有するものが好ましい。
本発明に用いられる核としては、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品が好ましく、さらに好ましくは、結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる約１００〜２００μｍの球形造粒品である。
該「核」は、上述の医薬成分などの生理活性物質を含んでいてもよいが、該生理活性物質を含む被覆層により、その生理活性物質の放出性をコントロールできるので、核は生理活性物質を含んでいなくてもよい。
該「核」は、細粒状であってもよく、被覆のバラツキを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが好ましい。
【００３０】
該「核」に対する「被覆層」の割合は、生理活性物質の溶出性および組成物の粒度を制御できる範囲で選択でき、例えば、核１００重量部に対して、通常、約５０〜４００重量部程度である。
「被覆層」は複数の層で形成されていてもよく、複数の被覆層の少なくとも１つの層が生理活性物質を含有していればよい。複数の被覆層を構成する、活性成分を有しない被覆層や下掛け用の被覆層、腸溶性被覆層など種々の被覆層の組み合わせは適宜選択されうる。
核を被覆する場合、例えば、上述の生理活性物質および水溶性高分子を混合液として使用する。該混合液は、溶液でも分散液であってもよく、水またはエタノールなどの有機溶媒、またはこれらの混液を用いて調製できる。
混合液中の水溶性高分子の濃度は、核に対する生理活性物質の結合力を保持させるとともに、作業性を低下させない程度に混合液の粘度を維持させるため、生理活性物質および添加剤の割合により異なるが、通常、約０.１〜５０重量％、好ましくは約０.５〜１０重量％程度である。
【００３１】
被覆層が複数の層で形成される場合、水溶性高分子の配合割合や粘度のグレードを選定したり、生理活性物質や他の添加剤の割合が変化した混合液を用いて順次被覆し、各層の生理活性物質濃度を連続的にまたは段階的に変動させてもよい。その場合、被覆層全体が水溶性高分子を約０.１〜５０重量％含む限り、約０.１〜５０重量％の配合割合を外れた混合液で被覆してもよい。さらには、公知の方法により不活性な被膜を形成し、生理活性物質を含む各層の間を遮断するよう複数からなる被覆層としてもよい。
また、２種以上の配合性の悪い生理活性物質を配合する場合、それぞれの混合液を同時にまたは別々に使用して、核を被覆してもよい。
上記被覆物を乾燥した後、篩により粒度の揃った組成物が得られる。組成物の形状は、通常、核に対応しているので、略球形の組成物を得ることもできる。篩としては、例えば５０号（３００μｍ）の丸篩が使用でき、この５０号の丸篩を通過するものを選別することにより、組成物が得られる。
【００３２】
本発明における「細粒」は、上記と同様の造粒法に従い、酸に不安定な生理活性物質の保護あるいは腸溶性の付与を目的として、組成物を腸溶性被覆層で被覆して製造される。必要に応じてさらに、水溶性糖アルコール（好ましくはマンニトール）で被覆されてもよい。水溶性糖アルコールで被覆した場合、細粒を含有する口腔内崩壊錠の強度が向上する。
腸溶性被覆層としては、該生理活性物質を含む組成物の表面全体を、約２０〜７０μｍ、好ましくは約３０〜５０μｍの厚みで覆う層であることが好ましい。従って、該組成物の粒径が小さければ小さいほど、腸溶性被覆層が細粒全体に占める重量％が大きくなる。本発明の細粒においては、腸溶性被覆層は細粒全体の約３０〜７０重量％、好ましくは約５０〜７０重量％である。
腸溶性被覆層は、複数の層（例、２〜３層）で形成されていてもよい。例えば、組成物に、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層を被覆し、さらに、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆する方法等が挙げられる。
【００３３】
本発明の「口腔内崩壊錠」は、製剤分野における慣用の方法により製造される。例えば、上記細粒および添加剤を混合し、成形し、さらに所望により乾燥する方法が挙げられる。具体的には、例えば細粒および添加剤、所望により水と混合し、成形し、さらに所望により乾燥する方法が挙げられる。
「混合」は、一般に用いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒などにより行われる。該「混合」は、例えばバーチカルグラニュレーターＶＧ１０（パウレック社製）、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ（パウレック社製）、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの装置を用いて行われる。
本発明の「口腔内崩壊錠」の製造法としては、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、酸に不安定な生理活性物質および塩基性無機塩で被覆し、さらに水溶性高分子を含む被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層で被覆し、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、さらにマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法等が挙げられる。
【００３４】
本発明の医薬製剤（特に、口腔内崩壊錠）が滑沢剤を内部に含まない場合の製造方法としては、特開昭５６−１４０９８号公報や特許公報第２６８１６０１などに記載の方法を用いることが好ましい。滑沢剤を内部に含まない場合には、医薬製剤（特に、口腔内崩壊錠）の硬度を増強させる効果がある。該滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
本発明の細粒を含有する医薬製剤（例、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、発泡剤などの固形製剤、懸濁化剤などの液剤）は自体公知の方法を用いて調製できる。
本発明の細粒を含有する固形医薬製剤および本発明の口腔内崩壊錠は、湿式で打錠して製造することもできる。その製造方法としては、 特開平５−２７１０５４号公報などに記載の方法を用いることが好ましい。加湿湿潤させた後、乾燥させて製造することもできる。その方法としては、特開平９−４８７２６や特開平８−２９１０５１などに記載の方法を用いることが好ましい。即ち、打錠前あるいは打錠後に加湿し、その後乾燥させることにより硬度を増強させることが有効である。
【００３５】
「成形」は、例えば固形製剤が錠剤（特に、口腔内崩壊錠）である場合、単発錠剤機（菊水製作所製）、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）などを用い、０．５〜３ｔｏｎ／ｃｍ2、好ましくは１〜２ｔｏｎ／ｃｍ2の圧力で打錠することにより行われる。
「乾燥」は、例えば真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。
【００３６】
本発明の「細粒」は、医薬製剤に含有させて用いることができる。該医薬製剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、発泡剤などの固形製剤、懸濁化剤などの液剤が挙げられる。取り扱いの容易さ等の点からは、錠剤が好ましい。錠剤の場合、製剤工程、流通過程において損傷することのない程度の適度な硬度を有することが好ましい。本発明の細粒を含有する医薬固形製剤は、特に口腔内崩壊錠として有用であり、水なしで、または水とともに服用される。服用方法としては、（１）口に含みそのまま飲み込まず少量の水、または水なしで口腔内の唾液で溶解または崩壊させて服用する方法、または（２）水とともにそのまま飲み込んで服用する方法が挙げられる。また、錠剤を水で溶解または崩壊させた後、服用してもよい。
本発明の「口腔内崩壊錠」は、（ａ）水なしで服用する必要が多い場合、また（ｂ）錠剤を飲み込むことが困難な患者が服用する場合、または（ｃ）通常の錠剤なら喉に詰まらせてしまう恐れのある高齢者や子供が服用する場合などに有利に用いられる。
（ａ）の場合の例としては、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、抗不安剤、鎮咳去痰剤、鎮暈剤または乗物酔いの予防・治療薬等が好ましく挙げられる。
（ｂ）の場合の例としては、高血圧、高脂血症、糖尿病、気管支喘息、脳血管障害等の疾病に対する予防・治療薬等が挙げられる。
【００３７】
本発明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒を含有する医薬製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト等）に対して、経口的に安全に投与することができる。
本発明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒を含有する医薬製剤の投与量は、例えば医薬成分、投与対象、疾患の種類等により異なるが、その医薬成分としての投与量が有効量となる範囲から適宜選択すればよい。
酸に不安定な生理活性物質、特に医薬成分が、例えばランソプラゾールなどのベンズイミダゾール系化合物（Ｉ）またはその塩である場合、本発明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒を含有する医薬製剤は、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群等）、胃炎、逆流性食道炎等の治療および予防、Ｈ．ピロリ除菌、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制、侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍、麻酔前投与等に有用であり、その投与量は、成人１人（６０ｋｇ体重）あたり、ランソプラゾールなどのベンズイミダゾール系化合物（Ｉ）またはその塩として約０．５〜１５００mg／日、好ましくは約５〜１５０mg／日である。
該本発明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒を含有する医薬製剤は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。
【００３８】
【発明の実施の形態】
以下に、実施例および参考例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
なお、特記しない限り、以下の％は重量％を示す。
また、ヒドロキシプロポキシル基含量は、日本薬局方（第十三改正）に記載の方法にしたがって測定した。
実施例で得られた錠剤および細粒（散剤）の物性は、下記試験法によって測定した。
（１）硬度試験
錠剤硬度計（富山産業（株）製）を用いて測定した。試験は１０回行い、その平均値を示す。
（２）口腔内崩壊時間
錠剤が口腔内の唾液のみで完全に崩壊するまでの時間を測定した。
（３）残存率
日局溶出試験法第２法により、０．１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍＬ（７５ｒｐｍ）で、１時間溶出試験し、その後、腸溶性細粒を篩で回収し、ＨＰＬＣ法により回収細粒中の薬物含量を測定した。ＨＰＬＣ法により別途測定した錠剤中の薬物含量から残存率を以下の式で算出した。
残存率＝（０．１Ｎ ＨＣｌで１時間溶出試験後の回収細粒中の薬物含量）／（錠剤中の薬物含量）
（４）耐酸率：０．１Ｎ ＨＣｌでの溶出率
日局溶出試験法第２法により０．１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍＬ（７５ｒｐｍ）で、１時間溶出試験し、溶出液を採取し、０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過した後、吸光度を測定し、０．１Ｎ ＨＣｌへの薬物の溶出率を算出した。
（５）平均粒径：体積基準メジアン径
レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＲＯＳ ＲＯＤＯＳ（Sympatec社（ドイツ）製）で測定した。
【００３９】
【実施例】
実施例１
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）３００ｇを転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−１０特２型）に入れ、送風温度８５℃、品温約２８℃にコントロールし、タンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２０ｇ／分で、予め調製した下記組成のバルク液を噴霧しコーティングする。規定量のバルク液を噴霧した時点で噴霧を止め、そのまま乾燥を７分間い、その後、６０号の丸篩（２５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、７５０ｇの有核散剤を得る。
［バルク液］
ランソプラゾール ３００ｇ
炭酸マグネシウム １００ｇ
Ｌ−ＨＰＣ ５０ｇ
ＨＰＣ（タイプＳＳＬ） １００ｇ
水 １６５０ｇ
【００４０】
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
前記有核散剤６８０ｇを上記転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製： ＭＰ−１０特２型）に入れ、送風温度７０℃、品温約３６℃にコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１０ｇ／分で噴霧し、下掛フィルム有核散剤６５０ｇを得る。
［フィルム液］
ＨＰＭＣ（タイプ2910、粘度３センチストークス） ３２ｇ
タルク ８ｇ
水 ７６０ｇ
【００４１】
（３）腸溶性有核散剤の製造
前記下掛フィルム有核散剤４５０ｇを前記転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製： ＭＰ−１０特２型）に入れ、送風温度６５℃、品温約３６℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１７ｇ／分で噴霧する。コーティング品を４０℃で１６時間真空乾燥し、４２号の丸篩（３５５μｍ）と８０号の丸篩（１７７μｍ）を用いて篩過し、９５０ｇの腸溶性有核散剤を得る。
（４）造粒末の製造
エリスリトール（日研化学（株））１３２１.２g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２（ヒドロキシプロポキシル基含量８.８％、信越化学（株））３６０.０g、無水クエン酸 １８．０ｇ、アスパルテーム １．８ｇを流動層造粒機（パウレック（株）ＬＡＢ−１）に仕込み、ＰＥＧ−６０００ ３．６ｇを精製水 ８９６．４ｍＬに溶解し、この溶解液を噴霧し、乾燥して造粒末を得る。さらに、クロスポビドン９０．０ｇとステアリン酸マグネシウム５．４ｇを加え、袋混合し、混合末を得る。
（５）口腔内崩壊錠の製造
前記腸溶性有核散剤を今後腸溶性細粒と称す。該腸溶性細粒２００．０ｇと前記混合末 ３００.０ｇをオートグラフを用いて、１錠５００ｍｇ、１１ｍｍφ、隅角の杵で打錠圧１．０ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠する。
【００４３】
参考例１
ウッドパルプを４９％濃度の水酸化ナトリウム水溶液に浸漬後、圧搾して、ＮａＯＨ ２４．１％、Ｎａ2ＣＯ3 １．７％、セルロース ４２．９％、Ｈ2Ｏ ３１．８％の組成のアルカリセルロースを得た。このアルカリセルロース１００重量部を反応機へ仕込み、窒素ガス置換を行った。置換後、プロピレンオキサイド５重量部を反応機へ仕込み、撹拌しながら、４０℃で１時間、５０℃で１時間および７０℃で１時間反応して、反応品１０３重量部を得た。
一方、ニーダー中に６５℃の熱水 ２．５重量部と氷酢酸 ０．１３重量部（中和当量の約４０重量％、初期中和酸）を入れ、これに上記した反応品１重量部を分散した。ついで、温度を３０℃にして、反応品の一部分を溶解した後、氷酢酸０．２０重量部（中和当量の残り、完全中和酸）を入れ、一部溶解、析出した部分を含む繊維状の処理品を得た。
得られた処理品を約８０℃の熱水で洗浄後、脱水、乾燥して、高速回転衝撃型粉砕機で粉砕し、１００メッシュふるいで篩過し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．８重量％、平均粒子径１７．８μｍ）の粉末を得た。
【００４４】
参考例２
参考例１と同様にして、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−２３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．７重量％、平均粒子径３０．８μｍ）の粉末を得た。
【００４５】
実施例２
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μｍ）９００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７０℃、排気温度約３０℃にコントロールし、タンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で、予め調製した下記組成の散布液を噴霧しコーティングした。ついで、乾燥を１０分間行った後、４８号の丸篩（３００μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、１５０〜３００μｍの有核散剤２１８６ｇを得た。
［散布液］
ランソプラゾール ９２７ｇ
炭酸マグネシウム ３０９ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ １５４．５ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
（平均粒子径：17.57μｍ）
ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３０９ｇ
精製水 ３９５５ｇ
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
前記有核散剤２０４０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７５℃、排気温度約４０℃にコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１３ｇ／分で噴霧し、下掛フィルム有核散剤２１４５ｇを得た。
［下掛フィルム液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２６４ｇ
（タイプ2910、粘度３センチストークス）
精製水 ５０１６ｇ
（３）腸溶性有核散剤の製造
前記下掛フィルム有核散剤 １７１０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７０℃、排気温度約４０℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１９ｇ／分で噴霧した。ついで、乾燥を７分間行った後、４２号の丸篩（３５５μｍ）と８０号の丸篩（１７７μｍ）を用いて篩過し、１７７〜３５５μｍの腸溶性有核散剤２３９３ｇを得た。
［腸溶性フィルム液］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ５０１６．４ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ５５９．０ｇ
クエン酸トリエチル ３３３．７ｇ
モノステアリン酸グリセリン １０６．５ｇ
ポリソルベート８０ ３４．８ｇ
赤色ベンガラ １．８ｇ
精製水 ２５４７．１ｇ
【００４６】
（４）マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の製造
前記腸溶性有核散剤６００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度６５℃、排気温度約３２℃にコントロールし、予め調製した下記組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１１ｇ／分で噴霧した。ついで、乾燥を７分間行い、６１７ｇのオーバーコート腸溶性有核散剤を得た。
得られたオーバーコート腸溶性有核散剤の平均粒径は、３３４．１μｍであった。
［フィルム液］
マンニトール ３３ｇ
精製水 ２９７ｇ
（５）マンニトール造粒末の製造
マンニトール（メルクジャパン製）８００.０gを流動層造粒機〔パウレック社製、ＬＡＢ−１〕に入れ、精製水３１５ｇを噴霧して造粒し、乾燥して７２７.３ｇの造粒末を得た。
（６）混合末の製造
前記オーバーコート腸溶性有核散剤１０５ｇと前記マンニトール造粒末９７.３ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキシル基含量5.8重量％、平均粒子径17.8μｍ）１５.０ｇ、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕２２.５ｇ、クロスポビドン ７.５ｇ、無水クエン酸 １.５ｇ、アスパルテーム ０.４５ｇ、ステアリン酸マグネシウム ０.７５ｇを加え、袋混合し、混合末を得た。
（７）口腔内崩壊錠の製造
前記混合末２５０ｇを、ロータリー式打錠機を用いて、１錠５００ｍｇ、１１ｍｍφ、１５Ｒの杵で打錠圧１．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。
得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ５．９ｋｇ、３０秒であった。
【００４７】
実施例３
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μｍ）９００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７５℃、排気温度約２９℃にコントロールし、タンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で予め調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量５６５４．７ｇのバルク液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った後、６０号の丸篩（２５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、有核散剤２４２４ｇを得た。
［バルク液］
ランソプラゾール １０８０ｇ
炭酸マグネシウム ３６０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ １８０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３６０ｇ
精製水 ４６０８ｇ
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
前記有核散剤２３３７．５ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度８０℃、排気温度約４１℃にコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１８ｇ／分で噴霧した。規定量６０５０ｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った後、下掛フィルム有核散剤２５５１ｇを得た。
［下掛フィルム液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３３２．５ｇ
（タイプ2910、粘度３センチストークス）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ １７．５ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
（平均粒子径：17.57μｍ）
精製水 ６６５０ｇ
【００４８】
（３）腸溶性有核散剤の製造
前記下掛フィルム有核散剤 ５７０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７５℃、排気温度約４０℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１８ｇ／分で噴霧した。規定量２６４６ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を８分間行った後、４２号の丸篩（３５５μｍ）と７０号の丸篩（２１２μｍ）を用いて篩過し、腸溶性有核散剤１１１６ｇを得た。
得られた腸溶性有核散剤の平均粒径は、３２６．９μｍであった。
［腸溶性フィルム液］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ １９１１ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ２１２．９ｇ
クエン酸トリエチル １２７．１ｇ
モノステアリン酸グリセリン ４０．６ｇ
ポリソルベート８０ １３．３ｇ
赤色ベンガラ ０．８ｇ
精製水 ９７０．３ｇ
（４）混合末の製造
前記腸溶性有核散剤 ２００ｇ、マンニトール １８９．７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−２３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．８重量％、平均粒子径１７．８μｍ）３０．０ｇ、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕６０．０ｇ、クロスポビドン １５．０ｇ、無水クエン酸 ２．８ｇおよびステアリン酸マグネシウム ２５ｇを袋混合し、混合末を得た。
（５）口腔内崩壊錠の製造
前記混合末２５０ｇを、ロータリー式打錠機を用いて、１錠５００ｍｇ、１１ｍｍφ、１５Ｒの杵で打錠圧１．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。
得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ４．２ｋｇ、２４秒であった。
【００４９】
実施例４
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μｍ）９００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７５℃、排気温度約３２℃にコントロールし、タンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２０ｇ／分で予め調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量５６５４．７ｇのバルク液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った後、４８号の丸篩（３００μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、有核散剤２２８０ｇを得た。
［バルク液］
ランソプラゾール １０８０ｇ
炭酸マグネシウム ３６０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ＬＨ−３２ １８０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３６０ｇ
精製水 ４６０８ｇ
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
前記有核散剤１０２０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度８５℃、排気温度約４０℃にコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１５ｇ／分で噴霧した。規定量１９８０ｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った後、下掛フィルム有核散剤１３３０．５ｇを得た。
［下掛フィルム液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １２０ｇ
（タイプ2910、粘度３センチストークス）
酸化チタン（ＴｉＯ2） ２４０ｇ
滅菌タルク〔松村産業（株）製〕 ２４０ｇ
炭酸マグネシウム １２０ｇ
精製水 ２８８０ｇ
（３）腸溶性有核散剤の製造
前記下掛フィルム有核散剤４６０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度８０℃、排気温度約４１℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１３ｇ／分で噴霧した。規定量２２０５ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめた。
［腸溶性フィルム液］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ２２９０ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ２５３ｇ
クエン酸トリエチル １５３ｇ
モノステアリン酸グリセリン ２０ｇ
ポリソルベート８０ ８ｇ
酸化チタン（ＴｉＯ2） ５３ｇ
滅菌タルクＨ〔松村産業（株）製〕 ５３ｇ
精製水 ２４２０ｇ
【００５０】
（４）マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の製造
ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕を用いて送風温度 ８０℃、排気温度約３５℃にコントロールし、予め調製した下記組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供給速度１６ｇ／分で噴霧した。規定量 ８２４ｇを噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った後、４２号の丸篩（３５５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）を用いて篩過し、８０６ｇのオーバーコート腸溶性有核散剤を得た。
得られたオーバーコート腸溶性有核散剤の平均粒径は、３２６．６μｍであった。
［フィルム液］
マンニトール ３２０ｇ
精製水 ２８８０ｇ
（５）混合末の製造
前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 １２０ｇとマンニトール ８７．７５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−２３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．８重量％）８．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．８重量％）４．５ｇ、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕１９．５ｇ、クロスポビドン ６．５ｇ、無水クエン酸 １．３ｇ、アスパルテーム １．３ｇ、ステアリン酸マグネシウム ０．６５ｇを加え、袋混合し、混合末を得た。
（６）口腔内崩壊錠の製造
前記混合末 ２５０ｇを、ロータリー式打錠機を用いて、１錠５００ｍｇ、１１ｍｍφ、１５Ｒの杵で打錠圧 １．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。
得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ ３.９kg、２０.５秒であった。
また、得られた錠剤の酸耐性試験後の残存率は、９７％であった。
【００５１】
実施例５
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μｍ）９００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度６５℃、排気温度約３０℃にコントロールし、タンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で予め調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量５６６１ｇのバルク液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を８分間行った後、４２号の丸篩（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、有核散剤２０７４ｇを得た。
［バルク液］
ランソプラゾール １０８０ｇ
炭酸マグネシウム ３６０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ＬＨ−３２ １８０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３６０ｇ
精製水 ４６８０ｇ
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
前記有核散剤２０７４ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７８℃、排気温度約４０℃にコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量３３５５ｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を９分間行った後、４２号の丸篩（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、下掛フィルム有核散剤２５５５ｇを得た。
［下掛フィルム液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５２ｇ
（タイプ２９１０、粘度３センチストークス）
酸化チタン（ＴｉＯ2） １０８ｇ
滅菌タルク〔松村産業（株）製〕 １０８ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ １８０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
マンニトール ２５２ｇ
精製水 ３６００ｇ
【００５２】
（３）腸溶性有核散剤の製造
前記下掛フィルム有核散剤１３２０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度８０℃、排気温度約４２℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量１６３８ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ａ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ １２１９．２ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ １３４．４ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ４０．８ｇ
モノステアリン酸グリセリン ２４．０ｇ
ポリソルベート８０ ７．２ｇ
三二酸化鉄 ０．２４ｇ
黄色三二酸化鉄 ０．２４ｇ
無水クエン酸 ０．４８ｇ
精製水 １６９３ｇ
引き続き、送風温度７６℃、排気温度約４２℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ｂ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量６５５２ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ｂ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ４０３２ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ４４７．８ｇ
クエン酸トリエチル ２６９．３ｇ
モノステアリン酸グリセリン ８６．４ｇ
ポリソルベート８０ ２５．９ｇ
三二酸化鉄 ０．８６ｇ
黄色三二酸化鉄 ０．８６ｇ
無水クエン酸 ０．７２ｇ
精製水 ２６２４ｇ
引き続き、送風温度８０℃、排気温度約４２℃にコントロールし、予め調製した上記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量８１９ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
（４）マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の製造
ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕を用いて送風温度 ８５℃、排気温度約３５℃にコントロールし、予め調製した下記組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量８８２ｇを噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った後、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）を用いて篩過し、１９６４ｇのオーバーコート腸溶性有核散剤を得た。
得られたオーバーコート腸溶性有核散剤の平均粒径は、３３３．７μｍであった。
［フィルム液］
マンニトール １８０ｇ
精製水 １０８０ｇ
（５）混合末の製造
前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 ２７０ｇ、マンニトール ２０４．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．８重量％）３０ｇ、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕３０ｇ、クロスポビドン １５ｇ、無水クエン酸 ３ｇ、アスパルテーム ９ｇ、ステアリン酸マグネシウム ６ｇおよびフレーバー（STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニッヒ（株））３ｇを袋混合し、混合末を得た。
（６）口腔内崩壊錠の製造
前記混合末５７０ｇを、ロータリー式打錠機を用いて、１錠５７０ｍｇ、１３ｍｍφ、隅角平面の杵で打錠圧１．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。
得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ ２．６kg、２０秒であった。
また、得られた錠剤の耐酸率は、３．５％であった。
【００５３】
実施例６
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μｍ）７５０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度６５℃、排気温度約３０℃にコントロールし、タンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で予め調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量４７１７．５ｇのバルク液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った後、４２号の丸篩（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、有核散剤１８１１ｇを得た。
［バルク液］
ランソプラゾール ９００ｇ
炭酸マグネシウム ３００ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ＬＨ−３２ １５０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３００ｇ
精製水 ３９００ｇ
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
前記有核散剤１８１１ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７８℃、排気温度約３８℃にコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量５２７４ｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を９分間行った後、４２号の丸篩（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、下掛フィルム有核散剤２６２８ｇを得た。
［下掛フィルム液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３７８ｇ
（タイプ２９１０、粘度３センチストークス）
酸化チタン（ＴｉＯ2） １６２ｇ
滅菌タルク〔松村産業（株）製〕 １６２ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ ２７０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
マンニトール ３７８ｇ
精製水 ５４００ｇ
【００５４】
（３）腸溶性有核散剤の製造
前記下掛フィルム有核散剤１５６０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７０℃、排気温度約４０℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１９ｇ／分で噴霧した。規定量６０４８ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ａ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ４０３２ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ４４７．８ｇ
クエン酸トリエチル ２６９．３ｇ
モノステアリン酸グリセリン ８６．４ｇ
ポリソルベート８０ ２５．９ｇ
三二酸化鉄 ０．８６ｇ
黄色三二酸化鉄 ０．８６ｇ
無水クエン酸 ０．７２ｇ
精製水 ２６２４ｇ
引き続き、送風温度７２℃、排気温度約４２℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ｂ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１９ｇ／分で噴霧した。規定量８１９ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ｂ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ６０９．６ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ６８．０ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ２０．４ｇ
モノステアリン酸グリセリン １２．０ｇ
ポリソルベート８０ ３．６ｇ
三二酸化鉄 ０．１２ｇ
黄色三二酸化鉄 ０．１２ｇ
無水クエン酸 ０．２４ｇ
精製水 ８４６．７ｇ
（４）マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の製造
ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕を用いて送風温度 ６５℃、排気温度約３８℃にコントロールし、予め調製した下記組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供給速度１９ｇ／分で噴霧した。規定量８８２ｇを噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１７分間行った後、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）を用いて篩過し、２８２５ｇのオーバーコート腸溶性有核散剤を得た。
得られたオーバーコート腸溶性有核散剤の平均粒径は、３３０．５μｍであった。
［フィルム液］
マンニトール １８０ｇ
精製水 １０８０ｇ
（５）混合末の製造
前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 ２７０ｇ、マンニトール ２０４．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．８重量％）３０ｇ、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕３０ｇ、クロスポビドン １５ｇ、無水クエン酸 ３ｇ、アスパルテーム ９ｇ、ステアリン酸マグネシウム ６ｇおよびフレーバー（STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニッヒ（株））３ｇを袋混合し、混合末を得た。
（６）口腔内崩壊錠の製造
前記混合末 ５７０ｇを、ロータリー式打錠機を用いて、１錠５７０ｍｇ、１３ｍｍφ、隅角平面の杵で打錠圧１．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。
得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ ３．１kg、２２秒であった。
また、得られた錠剤の耐酸率は、２．５％であった。
【００５５】
実施例７
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μｍ）７５０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７５℃、排気温度約３０℃にコントロールし、タンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２０ｇ／分で予め調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量４７１７．５ｇのバルク液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行ない、有核散剤１８４２ｇを得た。
［バルク液］
ランソプラゾール ９００ｇ
炭酸マグネシウム ３００ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ＬＨ−３２ １５０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３００ｇ
精製水 ３９００ｇ
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
前記有核散剤１８４２ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７４℃、排気温度約３８℃にコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１９ｇ／分で噴霧した。規定量５３６５ｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を９分間行った後、４２号の丸篩（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、下掛フィルム有核散剤２７７０ｇを得た。
［下掛フィルム液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３７８ｇ
（タイプ２９１０、粘度３センチストークス）
酸化チタン（ＴｉＯ2） １６２ｇ
滅菌タルク〔松村産業（株）製〕 １６２ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ ２７０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
マンニトール ３７８ｇ
精製水 ５４００ｇ
【００５６】
（３）腸溶性有核散剤の製造
前記下掛フィルム有核散剤１３００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７８℃、排気温度約３９℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２１ｇ／分で噴霧した。規定量５０４０ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま１６分間乾燥を行った後、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）で篩過し、腸溶性有核散剤２４５３ｇを得た。
［腸溶性フィルム液（Ａ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ４０３２ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ４４７．８ｇ
クエン酸トリエチル ２６９．３ｇ
モノステアリン酸グリセリン ８６．４ｇ
ポリソルベート８０ ２５．９ｇ
三二酸化鉄 ０．８６ｇ
黄色三二酸化鉄 ０．８６ｇ
無水クエン酸 ０．７２ｇ
精製水 ２６２４ｇ
上記の腸溶性有核散剤１０００ｇを転動流動型コーテング造粒機に入れ、送風温度８０℃、排気温度約３８℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ｂ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１９ｇ／分で噴霧した。規定量２７３ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ｂ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ６１０．４ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ６８．０ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ２０．４ｇ
モノステアリン酸グリセリン １２．０ｇ
ポリソルベート８０ ３．６ｇ
三二酸化鉄 ０．１２ｇ
黄色三二酸化鉄 ０．１２ｇ
無水クエン酸 ０．２４ｇ
精製水 ８４５．１２ｇ
（４）マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の製造
ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕を用いて送風温度 ７５℃、排気温度約３５℃にコントロールし、予め調製した下記組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供給速度２０ｇ／分で噴霧した。規定量２９４ｇを噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った後、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）を用いて篩過し、１０６１ｇのオーバーコート腸溶性有核散剤を得た。
得られたオーバーコート腸溶性有核散剤の平均粒径は、３０７．１μｍであった。
［フィルム液］
マンニトール １２０ｇ
精製水 ７２０ｇ
（５）混合末の製造
前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 ２７０ｇ、マンニトール ２０７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．８重量％）３０ｇ、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕３０ｇ、クロスポビドン １５ｇ、無水クエン酸 ３ｇ、アスパルテーム ９ｇ、ステアリン酸マグネシウム ３ｇおよびフレーバー（STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニッヒ（株））３ｇを袋混合し、混合末を得た。
（６）口腔内崩壊錠の製造
前記混合末 ５７０ｇを、ロータリー式打錠機を用いて、１錠５７０ｍｇ、１３ｍｍφ、隅角平面の杵で打錠圧１．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。
得られた錠剤の硬度と口腔内崩壊時間は、それぞれ ３．２kg、２４秒であった。
【００５７】
実施例８
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５Ｔ（商品名）（粒子径１００〜２００μｍ）９００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７１〜７８℃、排気温度約３１℃にコントロールし、タンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２１ｇ／分で予め調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量５５５０ｇのバルク液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を２１分間行った後、４２号の丸篩（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、有核散剤１７２３ｇを得た。
［バルク液］
ランソプラゾール １０８０ｇ
炭酸マグネシウム ３６０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ＬＨ−３２ １８０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３６０ｇ
精製水 ４６８０ｇ
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
前記有核散剤１７２３ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７７℃、排気温度約４１℃にコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２１ｇ／分で噴霧した。規定量２７８７ｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１３分間行った後、４２号の丸篩（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、下掛フィルム有核散剤１９５８ｇを得た。
［下掛フィルム液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５２ｇ
（タイプ２９１０、粘度３センチストークス）
酸化チタン（ＴｉＯ2） １０８ｇ
滅菌タルク〔松村産業（株）製〕 １０８ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ １８０ｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
マンニトール ２５２ｇ
精製水 ３６００ｇ
【００５８】
（３）腸溶性有核散剤の製造
前記下掛フィルム有核散剤１１００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度８０℃、排気温度約４１℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量１３６５ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ａ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ １０１７．３ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ １１３．３ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ３４．０ｇ
モノステアリン酸グリセリン ２０．０ｇ
ポリソルベート８０ ６．０ｇ
三二酸化鉄 ０．２ｇ
黄色三二酸化鉄 ０．２ｇ
無水クエン酸 ０．４ｇ
精製水 １４１０．８ｇ
引き続き、送風温度７６℃、排気温度約４１℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ｂ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量５０４０ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ｂ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ３３６０ｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ３７３．２ｇ
クエン酸トリエチル ２２４．４ｇ
モノステアリン酸グリセリン ７２．０ｇ
ポリソルベート８０ ２１．６ｇ
三二酸化鉄 ０．７２ｇ
黄色三二酸化鉄 ０．７２ｇ
無水クエン酸 ０．６ｇ
精製水 １７０６．８ｇ
引き続き、送風温度８０℃、排気温度約４２℃にコントロールし、予め調製した上記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２１ｇ／分で噴霧した。規定量６８２．５ｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
（４）マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の製造
ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕を用いて送風温度 ８０℃、排気温度約３６℃にコントロールし、予め調製した下記組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量７３５ｇを噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った後、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）を用いて篩過し、２３１９．５ｇのオーバーコート腸溶性有核散剤を得た。
得られたオーバーコート腸溶性有核散剤の平均粒径は、３９２．７μｍであった。
［フィルム液］
マンニトール １００ｇ
精製水 ６００ｇ
（５）混合末の製造
前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 ２７０ｇ、マンニトール ２０４．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．８重量％）３０ｇ、結晶セルロース〔セオラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕３０ｇ、クロスポビドン １５ｇ、無水クエン酸 ３ｇ、アスパルテーム ９ｇ、ステアリン酸マグネシウム ６ｇおよびフレーバー（STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニッヒ（株））３ｇを袋混合し、混合末を得た。
（６）口腔内崩壊錠の製造
前記混合末 ５７０ｇを、ロータリー式打錠機を用いて、１錠５７０ｍｇ、１２ｍｍφ、隅角平面の杵で打錠圧１．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。
得られた錠剤の硬度、口腔内崩壊時間および耐酸率は、それぞれ３．７kg、３５秒および３．４％であった。
【００５９】
実施例９
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）３００ｇを転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製：ＭＰ−１０特２型）に入れ、送風温度８５℃、品温約２８℃にコントロールし、タンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２０ｇ／分で、予め調製した下記組成のバルク液を噴霧しコーティングした。規定量のバルク液を噴霧した時点で噴霧を止め、そのまま乾燥を７分間行った後、４８号の丸篩（３００μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、７５７ｇの有核散剤を得た。
［バルク液］
ランソプラゾール ３００ｇ
炭酸マグネシウム １００ｇ
Ｌ−ＨＰＣ ５０ｇ
ＨＰＣ（タイプＳＳＬ） １００ｇ
水 １６５０ｇ
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
前記有核散剤６８０ｇを上記転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製： ＭＰ−１０特２型）に入れ、送風温度７０℃、品温約３６℃にコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１０ｇ／分で噴霧し、下掛フィルム有核散剤６７２ｇを得た。
［フィルム液］
ＨＰＭＣ（タイプ2910、粘度３センチストークス） ３２ｇ
タルク ８ｇ
水 ７６０ｇ
【００６０】
（３）腸溶性有核散剤の製造
前記下掛フィルム有核散剤４５０ｇを前記転動流動型コーティング造粒機（パウレック社製： ＭＰ−１０特２型）に入れ、送風温度６５℃、品温約３６℃にコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１７ｇ／分で噴霧した。コーティング品を４０℃で１６時間真空乾燥し、４２号の丸篩（３５５μｍ）と８０号の丸篩（１７７μｍ）を用いて篩過し、９５０ｇの腸溶性有核散剤を得た。
得られた腸溶性有核散剤の平均粒径は、２８５．４μｍであった。
（４）造粒末の製造
エリスリトール（日研化学（株））１３２１.２g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２（ヒドロキシプロポキシル基含量８.８％、信越化学（株））３６０.０g、無水クエン酸 １８．０ｇ、アスパルテーム １．８ｇを流動層造粒機（パウレック（株）ＬＡＢ−１）に仕込み、ＰＥＧ−６０００ ３．６ｇを精製水 ８９６．４ｍＬに溶解し、この溶解液を噴霧し、乾燥して造粒末を得た。さらに、クロスポビドン９０．０ｇとステアリン酸マグネシウム５．４ｇを加え、袋混合し、混合末を得た。
（５）口腔内崩壊錠の製造
前記腸溶性有核散剤 ２００．０ｇおよび前記混合末 ３００.０ｇをオートグラフを用いて、１錠５００ｍｇ、１１ｍｍφ、隅角の杵で打錠圧１．０ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。
得られた錠剤の硬度、口腔内崩壊時間および耐酸性試験後の残存率は、それぞれ４．２kg、２７秒および９６．３％であった。
【００６２】
【発明の効果】
本発明の口腔内崩壊錠は、優れた崩壊性あるいは溶解性を有しているため、高齢者、小児であっても、水なしで手軽に服用できる口腔内崩壊性製剤として、種々の疾病の治療、予防等に用いることができる。また、口中でザラツキ感を与えない程度の平均粒径および腸溶性被覆層を有する細粒を含んでいるため服用に際しての違和感が極めて少なく、容易に服用でき、耐酸性にも優れている。
また、本発明の口腔内崩壊錠は、製剤工程や流通過程において損傷することが極めて少ない適度な強度を有しているため、長期間の保存安定性にも優れ、服用に際しての取り扱いが容易である。
また、本発明の細粒は、酸に不安定な生理活性物質を安定な状態で保ちつつ、かつ該生理活性物質を高含量で含有し、小さく、安定性に優れるため、各種のコンパクトな医薬製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤等の製剤の製造に有利に使用することができる。かかる製剤は形態が小さいため、容易に服用できる。また、本発明の細粒は、打錠後も優れた耐酸性を示す。
Claims (28)
- 酸に不安定なベンズイミダゾール系化合物またはその塩を１０重量％以上および塩基性無機塩を含有する組成物が水系腸溶性高分子基剤を含有する腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒およびソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノースおよびエリスリトールから選ばれる１種または２種以上の水溶性糖アルコールを含有する添加剤を錠中に含有することを特徴とする口腔内崩壊錠。
- 細粒の平均粒径が３００〜４００μｍである請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 腸溶性被覆層で被覆された組成物が、さらに水溶性糖アルコールを含有する被覆層で被覆されている請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 添加剤が（i）結晶セルロースおよび／または（ii）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 細粒の粒径が、実質的に４２５μｍ以下である請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 細粒の粒径が、実質的に４００μｍ以下である請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- ベンズイミダゾール系化合物がランソプラゾールである請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 塩基性無機塩が、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩である請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 組成物が、塩基性無機塩およびベンズイミダゾール系化合物で被覆された、結晶セルロースおよび乳糖を含む核を含有する請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 核が乳糖を５０重量％以上含有する請求項９記載の口腔内崩壊錠。
- 核が結晶セルロースを４０〜５０重量％および乳糖を５０〜６０重量％含有する請求項９記載の口腔内崩壊錠。
- 組成物が酸に不安定なベンズイミダゾール系化合物またはその塩を２０重量％以上含有する請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 組成物が酸に不安定なベンズイミダゾール系化合物またはその塩を２０〜５０重量％含有する請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 細粒が流動造粒法により形成される請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 水系腸溶性高分子基剤がメタアクリル酸共重合体である請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 腸溶性被覆層がさらに徐放性基剤を含有する請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 徐放性基剤がメタアクリル酸共重合体である請求項１６記載の口腔内崩壊錠。
- 徐放性基剤が、水系腸溶性高分子基剤１００重量％に対して５〜１５重量％である請求項１６記載の口腔内崩壊錠。
- 水溶性糖アルコールがエリスリトールである請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 水溶性糖アルコールがマンニトールである請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 水溶性糖アルコールを、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量％に対して５〜９７重量％含有してなる請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 結晶セルロースを、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量％に対して３〜５０重量％含有してなる請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基の含量が７.０〜９.９重量％である請求項４記載の口腔内崩壊錠。
- 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基の含量が５.０〜７.０重量％である請求項４記載の口腔内崩壊錠。
- さらにクロスポピドンを含有する請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 口腔内崩壊時間が１分以内である請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- 錠剤の内部に滑沢剤を含まない請求項１記載の口腔内崩壊錠。
- ランソプラゾールを１０重量％以上および塩基性無機塩を含有する組成物が水系腸溶性高分子基剤を含有する腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒およびマンニトール、キシリトールおよびエリスリトールから選ばれる１種または２種以上の水溶性糖アルコールおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する添加剤を錠中に含有することを特徴とする口腔内崩壊錠。
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