JP3163382B2 - ピリジン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗潰瘍剤などとして有
用なピリジン誘導体およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗潰瘍作用を有するピリジン誘導体とし
ては、たとえば特開昭５４−１４１７８３号公報，特開
昭５８−１３５８８１号公報，特開昭６１−５０９７８
号公報，特開昭６４−６２７０号公報，特開昭６３−１
４５２６５号公報などに記載された化合物（これらの化
合物はいずれもピリジン環の４位にジフルオロメトキシ
基を有していない）が知られている。しかしながら、こ
れらの公知化合物が有するより更に強い胃粘膜防御作用
を有する化合物が望まれていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】消化器潰瘍は塩酸，ペ
プシン等の攻撃因子と粘膜分泌，粘膜血流等粘膜側の防
御因子間のバランスの乱れにより生じるものと考えられ
ている。従って攻撃因子である胃酸分泌を抑制する作用
と同時に胃粘膜の防御能を増強する作用を併用する薬剤
が求められていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れた胃
酸分泌抑制作用と胃粘膜防御作用とを併有する抗潰瘍剤
を得る目的で鋭意研究したところ、ある種のピリジン誘
導体が該目的に合致することを見い出し、さらに研究重
ねた結果、本発明を完成した。本発明は、（１）一般式

【化４】 ［式中、Ｒ¹はベンゼン環上の置換基を、Ｒ²およびＲ³
は同一または異なって水素またはメチルを、ｎは０また
は１をそれぞれ示す。］で表わされるピリジン誘導体ま
たはその塩および（２）一般式

【化５】 ［式中、Ｒ⁴はベンゼン環上の置換基を、Ｒ²およびＲ³
は同一または異なって水素またはメチルをそれぞれ示
す。］で表わされる化合物とクロロジフルオロメタンと
を反応させ、必要により酸化反応に付すことを特徴とす
る化合物（I）またはその塩の製造法に関する。上記一
般式(Ｉ)，(II)において、Ｒ¹またはＲ⁴は、好ましくは
例えば水素，水酸基，ハロゲン原子，置換されていても
よいアルキル基，置換されていてもよいシクロアルキル
基，置換されていてもよいアルケニル基および置換され
ていてもよいアルコキシ基等を示す。次に上記各置換基
について説明する。ハロゲン原子としては、フッ素,塩
素,臭素およびヨウ素が挙げられる。この中でフッ素，
塩素が好ましい。さらにフッ素が特に好ましい。置換さ
れていてもよいアルキル基におけるアルキル基として
は、例えば炭素数１〜１０の直鎖状あるいは分枝状のア
ルキル基が挙げられる。該アルキル基の具体例として
は、例えばメチル,エチル,n−プロピル,イソプロピル,n
−ブチル,イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチル,n−ペ
ンチル,イソペンチル,ネオペンチル,ヘキシル,ヘプチ
ル,オクチル,ノニル,デシルなどが挙げられる。この中
で炭素数１〜６の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基が
好ましい。さらに炭素数１〜３の直鎖状あるいは分枝状
のアルキル基が特に好ましい。該アルキル基における置
換基としては、例えばハロゲン,ニトロ,アミノ基(アシ
ル基,アルキル基等を１〜２個置換基として有していて
もよい。),シアノ基,ヒドロキシ基,カルボキシ基,アミ
ジノ基,グアニジノ基,カルバモイル基などが挙げられ
る。置換されていてもよいシクロアルキル基におけるシ
クロアルキル基としては、例えば炭素数３〜７のシクロ
アルキル基が挙げられる。該シクロアルキル基の具体例
としては、シクロプロピル,シクロブチル,シクロペンチ
ル,シクロヘキシル,シクロヘプチルなどが挙げられる。
該シクロアルキル基における置換基としては、例えばハ
ロゲン,ニトロ,アミノ基(アルキル基,アシル基等を１〜
２個置換基として有していてもよい。),シアノ基,ヒド
ロキシ基,カルボキシ基,アミジノ基,グアニジノ基,カル
バモイル基などが挙げられる。置換されていてもよいア
ルケニル基におけるアルケニル基としては、例えば炭素
数２〜１６の直鎖状あるいは分枝状アルケニル基がよ
い。該アルケニル基の具体例としては、例えばアリル(a
llyl),ビニル,クロチル,２−ペンテン−１−イル,３−
ペンテン−１−イル,２−ヘキセン−１−イル,３−ヘキ
セン−１−イル,２−メチル−２−プロペン−１−イル,
３−メチル−２−ブテン−１−イル等が挙げられる。こ
の中で炭素数２〜６の直鎖状あるいは分枝状のアルケニ
ル基が好ましい。さらに炭素数２〜４の直鎖状あるいは
分枝状のアルケニル基が好ましい。該アルケニル基にお
ける置換基としては、例えばハロゲン,ニトロ,アミノ基
(アルキル基,アシル基等を１〜２個置換基として有して
いてもよい。),シアノ基,アミジノ基,グアニジノ基など
の基が挙げられる。上記アルケニル基は二重結合に関す
る異性体(Ｅ,Ｚ体)を包含する。置換されていてもよい
アルコキシ基におけるアルコキシ基としては、例えば炭
素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられる。該アルコキ
シ基の具体例としては、例えばメトキシ,エトキシ,n−
プロポキシ,イソプロポキシ,n−ブトキシ,イソブトキ
シ,sec−ブトキシ,tert−ブトキシ,n−ペントキシ,イソ
ペントキシ,ネオペントキシ,ヘキシルオキシ,ヘプチル
オキシ,ノニルオキシ,シクロブトキシ,シクロペントキ
シ,シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。この中で炭
素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。さらに炭素数１
〜３のアルコキシ基が特に好ましい。該アルコキシ基に
おける置換基としては、例えばハロゲン,ニトロ,アミノ
基(アルキル基,アシル基等を１〜２個置換基として有し
ていてもよい。),アミジノ基,グアニジノ基などの基が
挙げられる。上記アルキル基、シクロアルキル基、アル
ケニル基およびアルコキシ基上の置換基のハロゲンとし
ては、例えば塩素,臭素,フッ素,ヨウ素が挙げられる。
上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およ
びアルコキシ基上の置換基であるアルキルアミノ基にお
けるアルキル基としては、例えば炭素数１〜６の直鎖状
あるいは分枝状のアルキル基が好ましい。その具体例と
しては、例えばメチル,エチル,n−プロピル,イソプロピ
ル,n−ブチル,イソブチル,tert−ブチル,sec−ブチル,n
−ペンチル,イソペンチル,n−ヘキシル,イソヘキシルな
どが挙げられる。その中で炭素数１〜４の直鎖状あるい
は分枝状のアルキル基が特に好ましい。上記アルキル
基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ
基上の置換基であるアシルアミノ基におけるアシル基と
しては、例えば有機カルボン酸から誘導されるアシル基
が挙げられる。この中で炭素数１〜６のアルカノイル基
が好ましい。その具体例としては、例えばホルミル,ア
セチル,プロピオニル,ブチリル,イソブチリル,バレリ
ル,イソバレリル,ピバロイル,ヘキサノイルなどが挙げ
られる。その中で炭素数１〜４のアルカノイル基が特に
好ましい。上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケ
ニル基およびアルコキシ基上の置換基の数は１〜６、好
ましくは１〜３である。Ｒ¹またはＲ⁴で表わされる置換
されたアルキル基の具体例としては、 例えばトリフルオ
ロメチル,トリフルオロエチル,ジフルオロメチル,トリ
クロロメチル,ヒドロキシメチル,１−ヒドロキシエチ
ル,２−ヒドロキシエチル,メトキシエチル,エトキシエ
チル,１−メトキシエチル,２−メトキシエチル,２,２−
ジメトキシエチル,２,２−ジエトキシエチル,２−ジエ
チルホスホリルエチルなどが挙げられる。これらの中
で、ジフルオロメチル,トリフルオロメチル,ヒドロキシ
メチルが好ましい。さらにトリフルオロメチルが特に好
ましい。Ｒ¹またはＲ⁴で表わされる置換されたシクロア
ルキル基の具体例としては、例えば２−アミノシクロプ
ロパン−１−イル,４−ヒドロキシシクロペンタン−１
−イル,２,２−ジフルオロシクロペンタン−１−イルな
どが挙げられる。置換されたアルケニル基の具体例とし
ては、例えば２,２−ジクロロビニル,３−ヒドロキシ２
−プロペン−１−イル,２−メトキシビニルなどが挙げ
られる。Ｒ¹またはＲ⁴で表わされる置換されたアルコキ
シ基の具体例としては、例えばトリフルオロメトキシ,
２,２,２−トリフルオロエトキシ,ジフルオロメトキシ,
２−メトキシエトキシ,４−クロロベンジルオキシ,２−
(３,４−ジメトキシフェニル)エトキシなどが挙げられ
る。これらの中でジフルオロメトキシが特に好ましい。
Ｒ¹およびＲ⁴のベンゼン環上の位置としては、４位およ
び５位が挙げられ、そのうち５位が好ましい。（ベンゼ
ン環上の位置の番号は実施例３〜６の表１に記載）

【０００５】本発明の目的化合物であるサルファイド誘
導体（I）（ｎ＝０）またはその塩は原料化合物 （II）
とクロロジフルオロメタンとを反応させることにより製
造することが出来る。本反応は塩基の存在下に行なうと
好都合である。該塩基としては、たとえば水素化ナトリ
ウム，水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、ナ
トリウム，カリウムのようなアルカリ金属、ナトリウム
メトキシド，ナトリウムエトキシドのようなナトリウム
アルコラート、炭酸カリウム，炭酸ナトリウムのような
アルカリ金属の炭酸塩、トリエチルアミン，１，８−ジ
アザビシクロ［５，４，０］ウンデ−７−セン（ＤＢ
Ｕ），１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５
−エン（ＤＢＮ）のような有機アミン類等が挙げられ
る。本反応は通常反応に悪影響を与えない溶媒中で行わ
れる。このような溶媒としては、たとえばメタノール，
エタノールのようなアルコール類、エーテル，テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類やジメチルホルムアミド，ジ
メチルスルホキシド等が挙げられる。上記反応に用いら
れるクロロジフルオロメタンの量は、通常大過剰量用い
る。すなわち、原料化合物（II）に対して約１０当量な
いし１００当量、さらに好ましくは約１５当量ないし８
０当量用いる。上記反応に用いられる塩基の量は、通常
当量よりやや過剰量であるが、大過剰の塩基を用いても
よい。すなわち、原料化合物（II）に対して約１ないし
１０当量、さらに好ましくは約１．１ないし４当量用い
る。上記反応温度は、通常約０℃ないし用いた溶媒の沸
点付近までであり、さらに好ましくは約２０℃ないし８
０℃である。反応時間は、約０．２ないし２４時間、さ
らに好ましくは約０．５ないし２時間である。Ｒ⁴が水
酸基の場合、クロロジフルオロメタンを反応させること
により、ジフルオロメトキシに変換することができる。
またこのとき、ピリジン環の４位水酸基はベンゼン環上
の水酸基より反応性が高く、選択的にジフルオロメトキ
シに変換することができる。

【０００６】また本発明の目的化合物であるスルフィニ
ル誘導体（I）（ｎ＝１）またはその塩は、化合物（I）
（ｎ＝０）またはその塩を酸化反応に付すことにより製
造できる。ここで用いられる 酸化剤としては、たとえ
ばメタクロロ過安息香酸，過酸化水素，過酢酸，トリフ
ロロ過酢酸，過マレイン酸のような過酸あるいは、亜臭
素酸ナトリウム，次亜塩素酸ナトリウム等が挙げられ
る。反応に用いられる溶媒としては、クロロホルム，ジ
クロルメタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフ
ラン，ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルム
アミド等のアミド類、あるいは水等があげられ、単独ま
たは混合して用いることが出来る。該酸化剤の使用量
は、化合物（I）（ｎ＝０）またはその塩に対してほぼ
当量ないしはやや過剰量が好適である。すなわち、約１
ないし３当量、さらに好ましくは約１ないし１．５当量
である。反応温度は氷冷下から用いた溶媒の沸点付近ま
で、通常、氷冷下から室温下で、さらに好ましくは約０
℃ないし１０℃で行なわれる。反応時間は、通常約０．
１ないし２４時間、さらに好ましくは約０．１ないし４
時間である。さらにヨーロッパ特許第３０２７２０号公
開公報に開示されたバナジウム化合物の存在下に過酸化
水素で酸化する方法も有効に用いることができる。上記
の反応により生成した目的化合物（I）は、再結晶，ク
ロマトグラフィー等の慣用の手段により単離，精製する
ことができる。

【０００７】本発明の化合物（I）は、通常用いられる
手段により薬理学的に許容され得る塩にしてもよい。該
塩としては、たとえば塩酸，臭素酸，沃素酸，リン酸，
硝酸，硫酸などの無機酸との塩、酢酸，クエン酸などの
有機酸との塩などが挙げられる。化合物（I）におい
て、ｎ＝０である化合物の塩は安定であり、ｎ＝１であ
る化合物の塩は、水溶液として不安定ではあるが存在し
得る。化合物（I）において、ｎ＝１である化合物また
はその塩は、たとえば炭酸マグネシウム，沈降炭酸カル
シウム，リン酸水素二ナトリウムなどの塩基性無機塩を
配合することにより安定化できる。

【０００８】次に、原料化合物（II）はたとえば次の反
応式で示される方法によって製造することができる。

【化６】 〔式中、Ｒ⁵はベンゼン環上の置換基を Ｒ⁶は低級アル
キルまたはアラルキルを、Ｒ²およびＲ³は前記と同意義
を表わす。〕 上記式中、Ｒ⁵で表わされる置換基としては、前述のＲ¹
およびＲ⁴で表わされる置換基と同様のものが挙げられ
る。上記式中、Ｒ⁶で示される低級アルキルとしては、
例えば、メチル，エチル，イソプロピル，プロピル，ブ
チル，イソブチル，ペンチル，ネオペンチル等の炭素数
１〜５の直鎖状あるいは分枝状のアルキルが挙げられ
る。Ｒ^６で示されるアラルキルとしては、例えば、ベン
ジル，４−クロロベンジル等が挙げられる。

【０００９】本製造法は、一般式（III）で示される化
合物を、酸によるエーテル結合切断反応に付すことによ
り、一般式（II）のヒドロキシ誘導体を製造するもので
ある。本反応に用いられる酸としては、例えば臭化水
素，塩化水素などのハロゲン化水素酸が用いられる。上
記反応は、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。
このような溶媒としては、例えば水，酢酸等が挙げられ
る。反応温度は２０℃ないし溶媒の沸点付近までの適宜
の温度が選ばれる。反応時間は約１〜１００時間、好ま
しくは３〜５０時間である。一般式（III）で表される
化合物は公知の方法、たとえばヨーロッパ特許第１７４
７２６号およびヨーロッパ特許第１７５４６４号公開公
報に開示された方法またはそれに準じた方法により製造
できる。

【００１０】次に、本発明の化合物の薬理作用について
述べる。胃および十二指腸潰瘍の発生における酸の役割
はよく知られているが、それに加えて、近年胃粘膜防御
能の重要性が認識されつつある［アメリカン・ジャーナ
ル・オブ・フィジオロジー（Am.J.Physiol.）, ２４
５，Ｇ６０１（１９８３）］。胃粘膜防御能を測定する
方法としては、ロバート（Robert）らにより開発された
エタノールによる胃粘膜損傷を指標とする方法［ガスト
ロエンテロロジー （Gastroenterology） ７７，７６１
（１９７９］）があり、これを用いて本発明化合物の作
用を調べた。

【００１１】実験方法 生後７週令の スプラギュー・ダウレイ（Sprague Dawle
y）系雄性ラットを２４時間絶食後実験に供した。 被
検化合物を経口ゾンデを用いて胃内に投与し、３０分後
に１００％エタノール１mlを経口投与した。エタノール
投与６０分後に炭酸ガスで動物を致死せしめた。胃を下
部食道および十二指腸とともに摘出し、食道をクリップ
で閉塞した後、十二指腸から胃内に１％ホルマリン液１
０mlを注入した後十二指腸をクリップで閉塞し、胃全体
を１％ホルマリン液中に浸した。約１５分後に大彎に沿
って胃を切開し、胃体部に生じた粘膜損傷の長さを格子
付実体顕微鏡（×１０倍）を用いて計測した。個々のラ
ットで損傷の長さの総和を計測し、各群で長さの平均値
を算出し、対照群との差から抑制率を求めた。なお被検
化合物はいずれも５％アラビアゴム液に懸濁し、２ml／
kgの容量を投与した。

【００１２】実験成績 一群６匹のラットを用い、後述する実施例２で製造し
た、２−[(４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−２−
ピリジル)メチルスルフイニル]ベンズイミダゾールの
１，３および１０mg/kgを投与し、ＩＤ₅₀値を求めたと
ころ、４．５mg/kgであった。

【００１３】このように、本発明化合物は優れた胃粘膜
防御作用を示す。本発明の化合物（I）またはその塩の
毒性は一般に低く、たとえば上述の胃粘膜防御作用の実
験に用いた化合物を、マウスに３００mg/kg経口投与し
ても死亡例を認めなかった。このように、本発明の化合
物（I）またはその塩は、抗潰瘍作用，胃酸分泌抑制作
用，胃粘 膜防御作用等の作用を有し、毒性は低く、し
かも化学物質として比較的安定である。したがって、本
発明の化合物（I）またはその塩は、哺乳動物（例、マ
ウス，ラット，ウサギ，犬，ネコ，ヒトなど）の消化器
潰瘍の治療に用いることができる。本発明の化合物
（I）またはその塩を哺乳動物の消化器潰瘍の治療に抗
潰瘍剤として用いる には、たとえば化合物（I）または
その塩を薬理学的に許容され得る担体，賦形剤，希釈剤
な どと混合し、カプセル剤，錠剤，顆粒剤などの剤型
にして経口的に投与することができる。その成人に対す
る投与量は、約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに
好ましくは、約０．１〜３mg/kg/日である。また、本発
明の化合物（I）またはその塩において、ｎ＝０の化合
物は、ｎ＝１の化合物を製造するための原料化合物とし
て有用である。

【００１４】

【実施例】次に、本発明方法に用いられる原料化合物お
よび本発明の化合物（I）またはその塩の製造方法を、
それぞれ参考例および実施例により具体的に説明する。 参考例１ ２−〔（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メ
チルチオ〕ベンズイミダゾール（１６．６ｇ）の４７％
ＨＢr水（２５０ml）溶液を２４時間還流下に加熱し
た。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留物を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和し、分離する油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム
−メタノール（２５：２，v/v）で溶出し、２−〔（４
−ヒドロキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチ
オ〕ベンズイミダゾール（１０．８ｇ）を無色粉末とし
て得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(δppm in ＣＤＣl₃)：2.12(3H,s),4.38(2
H,s),6.43(1H,d,J=7Hz),7.1-7.3(2H,m),7.4-7.6(3H,m) 上記粉末を塩化水素エタノール溶液(８規定)で処理する
ことにより２塩酸塩を結晶として得た。エタノールから
再結晶、無色プリズム晶。 融点 ２３３−２３５℃。 元素分析 Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃ＯＳ・２ＨＣlとして 計算値：Ｃ, 48.84; Ｈ, 4.39; Ｎ, 12.21 分析値：Ｃ, 48.59; Ｈ, 4.29; Ｎ, 12.16

【００１５】参考例２ ５−フルオロ−２−［（４−メトキシ−３−メチル−２
−ピリジル）メチルチオ］ベンズイミダゾール（５.５
ｇ）の４７％ＨＢr水（５０ml）溶液を２４時間還流下
に加熱した。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留油状物
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後酢酸エチル
（５０ml）を加え、５−フルオロ−２−［（４−ヒドロ
キシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］ベンズ
イミダゾール（３.２ｇ，６２％）を得た。エタノール
から再結晶、無色針状晶。融点２３２−２３３℃。 元素分析 Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｎ₃ＯＳＦとして 計算値：Ｃ, 58.12; Ｈ, 4.18; Ｎ, 14.52 分析値：Ｃ, 58.00; Ｈ, 3.94; Ｎ, 14.52

【００１６】参考例３ 参考例１と同様にして２−［（４−ヒドロキシ−３−メ
チル−２−ピリジル）メチルチオ］−５−トリフルオロ
メチルベンズイミダゾールの無色粉末を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ(δppm in ＣＤＣl₃)：2.35(3H,s),4.41(2
H,s),6.35(1H,d,J=7Hz),7.05(1H,d,J=7Hz),7.5-7.9(3H,
m)

【００１７】参考例４ ２−［（４−メトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メ
チルチオ］−５−プロポキシベンズイミダゾール（５.
５ｇ）の４７％ＨＢr水（５０ml）溶液を２４時間還流
下に加熱した。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留油状
物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。分離し
た油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール（１０：１，v／v）で溶出する部
分より、５−ヒドロキシ−２−［（４−ヒドロキシ−３
−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］ベンズイミダゾ
ール（３.２ｇ，７２％）の無色粉末を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(δppm in ＣＤ₃ＯＤ)：1.96(3H,s),4.20(2
H,s),6.37(1H,d,J=7Hz),6.75(1H,double d,J=8 and 2H
z),6.86(1H,d,J=2Hz),7.33(1H,d,J=8Hz),7.68(1H,d,J=7
Hz)

【００１８】参考例５ 参考例１と同様にして２−［（３,５−ジメチル−４−
ヒドロキシ−２−ピリジル）メチルチオ］ベンズイミダ
ゾール ２塩酸塩を得た。メタノールから再結晶、無色
プリズム晶。融点 ２４５−２４７℃。 元素分析 Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₃ＯＳ・２ＨＣlとして 計算値：Ｃ, 50.28; Ｈ, 4.78; Ｎ, 11.73 分析値：Ｃ, 49.90; Ｈ, 4.75; Ｎ, 11.48

【００１９】参考例６ 参考例１と同様にして２−［（３,５−ジメチル−４−
ヒドロキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−フルオ
ロベンズイミダゾール ２塩酸塩を得た。メタノールか
ら再結晶、無色プリズム晶。融点 ２２８−２３０℃。 元素分析 Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₃ＯＳＦ・２ＨＣlとして 計算値：Ｃ, 47.88; Ｈ, 4.29; Ｎ, 11.17 分析値：Ｃ, 47.61; Ｈ, 4.44; Ｎ, 10.91

【００２０】実施例１ ２−〔（４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ピリジル）
メチルチオ〕ベンズイミダゾール（１０．５ｇ）をＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ml）に溶
かし、１，８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデ−７
−セン（ＤＢＵ）（７．１ｇ）を加え、クロロジフルオ
ロメタンを室温で３時間導入した。反応混合物を水（５
００ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は水洗，乾燥（ＭgＳＯ₄）後、溶媒を留去し、残留物は
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロ
ホルム−メタノール（１００：１，v/v）で溶出する部
分よ り、２−〔（４−ジフルオロメトキシ−３−メチ
ル−２−ピリジル）メチルチオ〕ベンズイミダゾール
（２．５ｇ，２０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶、無色針状晶。融点 ９９−１００℃。 元素分析 Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｎ₃ＯＳＦ₂として 計算値：Ｃ, 56.06; Ｈ, 4.08; Ｎ, 13.08 分析値：Ｃ, 56.24; Ｈ, 4.04; Ｎ, 13.07

【００２１】実施例２ ２−〔（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−２−ピ
リジル）メチルチオ〕ベンズイミダゾール（２．０ｇ）
をクロロホルム（２０ml）−メタノール（１０ml）に溶
かし、氷冷下、メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）
（８０％，１．５ｇ）のクロロホルム（２０ml）溶液を
滴下した。反応混合物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄後乾燥（ＭgＳＯ₄）した。溶媒を留去
し、残留する固体はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付した。酢酸エチル−メタノール（１００：３，v/
v）で溶出する部分より、２−〔（４−ジフルオロメト
キシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニ
ル〕ベンズイミダゾール（１．５ｇ，７１％）を得た。
酢酸エチル−エーテルから再結晶、無色針状晶。融点
１５７−１５８℃（分解）。 元素分析 Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂ＳＦ₂として 計算値：Ｃ, 53.41; Ｈ, 3.88; Ｎ, 12.46 分析値：Ｃ, 53.47; Ｈ, 4.05; Ｎ, 12.45

【００２２】実施例３〜６ 実施例１と同様にして〔表１〕の化合物を得た。

【表１】

【００２３】実施例７ ５−ヒドロキシ−２−［（４−ヒドロキシ−３−メチル
−２−ピリジル）メチルチオ］ベンズイミダゾール
（３.１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０m
l）に溶かし、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウン
デ−７−セン（３.９ｇ）を加え、クロロジフルオロメ
タンを室温で１時間導入した。反応混合物を水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（Ｍ
gＳＯ₄）後、溶媒を留去し、残留油状物はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタ
ノール（２０：１，v／v）で最初に溶出する部分より、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−ジフルオロメト
キシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］ベンズ
イミダゾールを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶、無色プリズム晶。融点 １８１−１８２℃。 元素分析 Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂ＳＦ₄として 計算値：Ｃ, 49.61; Ｈ, 3.38; Ｎ, 10.85 分析値：Ｃ, 49.46; Ｈ, 3.34; Ｎ， １０．７７

【００２４】実施例８ 実施例７のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで５−
ジフルオロメトキシ−２−［（４−ジフルオロメトキシ
−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］ベンズイミ
ダゾールについで溶出する部分より、２−［（４−ジフ
ルオロメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチ
オ］−５−ヒドロキシベンズイミダゾールを得た。酢酸
エチルから再結晶、無色針状晶。融点 ２１４−２１５
℃。 元素分析 Ｃ_１５Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂ＳＦ₂として 計算値：Ｃ, 53.40; Ｈ, 3.88; Ｎ, 12.46 分析値：Ｃ, 53.28; Ｈ, 3.89; Ｎ, 12.31

【００２５】実施例９〜１２ 実施例２と同様にして〔表２〕の化合物を得た。

【表２】

【００２６】

【発明の効果】本発明の化合物（I）は、強い胃酸分泌
抑制作用と胃粘膜防御作用とを併有し、その結果顕著な
抗潰瘍作用を示し、また比較的高い安定性を有し、マウ
スの急性毒性試験成績においても安全性が高い。従って
本発明化合物（I）は胃潰瘍，十 二指腸潰瘍，胃炎など
の予防ならびに治療に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/12 A61K 31/4439 A61P 1/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 [式中、Ｒ¹は水素，水酸基，ハロゲン原子またはトリフ
   ルオロメチルを、Ｒ²およびＲ³は同一または異なって水
   素またはメチルを、ｎは０または１をそれぞれ示す。]
   で表わされるピリジン誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】一般式 【化２】 ［式中、Ｒ⁴はベンゼン環上の置換基を、Ｒ²およびＲ³
   は同一または異なって水素またはメチルをそれぞれ示
   す。］で表わされる化合物とクロロジフルオロメタンと
   を反応させ、必要により酸化反応に付すことを特徴とす
   る一般式 【化３】 ［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびｎは前記と同意義を有す
   る。］で表わされるピリジン誘導体またはその塩の製造
   法。