KR950014792B1 - 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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KR950014792B1
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카쭈야 아와노
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교린 세이야꾸 가부시끼가이샤
하기하라 히데
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내용 없음.

Description

벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 강력하고 선택적인 항-류코트리엔(anti-Leukotrien) 작용을 갖고 천식과 같은 알레르기성 질환의 예방 또는 치료에 유용한 신규의 특정 벤즈이미다졸 유도체, 이의 중간체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 신규한 일반식(Ⅰ)의 특정 벤즈이미다졸 유도체, 이의 산 또는 알칼리 염 및 이의 수화물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R¹은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 그룹 또는 디메탈아미노프로필 그룹을 나타내고, R²는 수소원자 또는 탄수소 1 내지 3의 저급 알카노일 그룹을 나타내며, R³는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일 그룹을 나타내고, X는 황원자, 설피닐 그룹, 설포닐 그룹, 아미노 그룹 또는 메틸렌 그룹을 나타내며, A는 탄소수 1 내지 12의 알킬렌 그룹(여기에서, 알킬렌 그룹은 하이드록시 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다). -(CHR')n-CR" =CR"-(CHR')m-, 또는
Figure kpo00002
(여기에서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, n 및 m은 0, 1, 2 또는 3이다)을 나타내고, Y는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
5-리폭시게나제 경로를 통한 아라키돈 산의 대사물인 루코트리엔(류코트리엔 C4, D4및 E4)은 기관지 천식과 같은 급성형 알레르기성 질환의 중요한 매개체인 SRS-A(아나필락시스의 서 반응성 물질, slow reacting substance of anaphylaxis)의 구성 성분이다. 이러한 이유로, 류코트리엔에 길항작용 하는 약제는 기관지 천식의 치료에 있어 유망하다. 그러나, 내부 사용을 통한 이들 효과를 갖는 약제는 공지되어 있지 않다.
선행 특허에 있어서, 본 발명자들은 하기 일반식의 화합물이 류코트리엔-유발 기관지 수축에 대해 강한 억재 작용을 갖는다는 것을 밝혀내었다.(유럽특허원 제0121806호에 상응하는 일본국 공개특허공보 제61-186368호).
Figure kpo00003
열심히 연구한 결과로서, 본 발명자들은 일반식(Ⅰ)와 화합물이 류코트리엔-유발 기관지 수축에 있어 강력하고 선택적인 억제 작용을 갖는다는 사실을 밝혀내었다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체, 이의 산 또는 알칼리 염 및 이의 수화물을 포함한다.
Figure kpo00004
상기식에서, R1은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 그룹 또는 디메틸아미노프로필 그룹을 나타내고, R2는수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일 그룹을 나타내며, R³는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일 그룹을 나타내고, X는 황원자, 설피닐 그룹, 설포닐 그룹, 아미노 그룹 또는 메틸렌 그룹을 나타내며, A는 탄소수 1 내지 12의 알킬렌 그룹(여기에서, 알킬렌 그룹은 하이드록시 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다). -(CHR')n-CR"=CR"-(CHR')m-, 또는
Figure kpo00005
(여기에서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 조급 알킬 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, n 및 m은 0, 1, 2 또는 3이다)을 나타내고, Y는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
본 발명에 따라, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 과정에 의해 제조된다.
(Ⅰ) X가 황원자이고 R¹이 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅲ')의 페녹시알킬 유도체를 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 이 화합물은 예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 알콜 등과 같은 적절한 용매중에서, 예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 염기의 존재하에, 페녹시알킬 유도체(Ⅲ)을 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서, R¹, R³, A 및 Y는 상기 정의한 바와 같으며, Z는 이탈 그룹을 나타낸다.
(2) 또한, X가 메틸렌 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅴ)의 페녹시알킬 유도체를 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 이 화합물은 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등과 같은 적절한 용매중에서 페녹시알킬 유도체(Ⅴ)를 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킨 다음, 교반하에, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등과 같은 알칼리 용액과 함께 가열함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
상기식에서, R1, R2, A 및 Y는 상기 정의한 바와 같으며, R⁴는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
(3) X가 설피닐 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 X가 황원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 이 화합물은 예를 들어, 디클로로메탄, 알콜 등과 같은 적절한 용매중에서, X가 황원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 예를 들어, m-클로로퍼벤조산, 과산화수소 등과 같은 약한 산화제 동량 또는 과량과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(4) X가 설포닐 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 X가 황원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 이 화합물은 X가 황원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 (3)과 유사한 약한 산화제와 2배 또는 그 이상의 과량과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(5) R2가 저급 알카노일 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 과량의 염기(예 : 피리딘, 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘) 또는 피리딘 만의 존재하에, 불활성 용매(예 : 디클로로메탄 또는 클로로포름)중에서 R2가 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 아실시약(예 : 아실할라이드 또는 산 무수물)과 반응시켜 에스테르화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
상기식에서, R1, R2,R3, X, A 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 산 또는 알칼리로 처리하여 염으로 전환시킬 수 있다. 산은 무기산(예 : 염화수소, 황산, 인산 등), 또는 유기산(예 : 메탄설폰산, 락트산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산 등)일 수 있다. 알칼리는 예를 들어, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리금속일 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물은 신규한 화합물이고 일반식(Ⅵ)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로 이 화합물은 교반하에, 적절한 용매(예 : 에테르 등)중에서 염화수소를 일반식(Ⅵ)의 화합물 및 알콜과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
상기식에서, R1, R3, A 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 하기의 구체적인 실시예를 기초로 하여 예시될 것이며, 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
2-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로필티오]벤즈이미다졸-5-카복실산
에탄올(30㎖)중의 2-머캅토벤즈이미다졸-5-카복실산(3.25g), 3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로필 브로마이드(2.00g) 및 수산화칼륨(1.27g)의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 그 다음, 반응 혼합물을 빙수중에 붓고, 농염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발시킨다. 생성된 잔사를 디클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올(10 : 2 : 1)로 용출시키며 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, n-헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정화 시켜 융점이 106 내지 108℃인 담황색 결정으로서 표제 화합물(3.00g, 67.1%)을 수득한다.
C22H24N2O5S에 대한 원소분석(%) :
이론치 : C : 61.67, H : 5.65, N : 6.54
실측치 : C : 61.76, H : 5.89, N : 6.26
[실시예 2]
2-[2-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)에틸티오]벤즈이미다졸-5-카복실산
N, N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 2-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)에틸 브로마이드(2.71g), 에틸-2-머캅토벤즈이미다졸-5-카복실레이트(2.00g) 및 무수 탄산칼륨(1.49g)의 혼합물을 80 내지 90℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수중에 붓고, 농염산으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발시킨다. 생성된 잔사를 디클로로메탄-에틸 아세테이트(10:1)로 용출시키며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색오일로서 에틸 2-[2-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)에틸티오]벤즈이미다졸-5-카복실레이트(2.33g, 58.5%)를 수득한다.
상기 에스테르(2.20g)를 1N 수산화나트륨 용액(20㎖)에 가하고, 혼합물을 30분 동안 환류시킨 다음, 빙수중에 붓고, 농염산으로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출한다.
유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발시킨다. 생성된 잔사를 디클로로메탄-메탄올(10:1)로 용출시키며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, n-헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 108 내지 110℃인 무색 결정으로서 표제 화합물(1.60g, 77.1%)을 수득한다.
C21H22N2O5S에 대한 원소분석(%) :
이론치 : C : 60.86, H : 5.35, N : 6.76
실측치 : C : 60.65, H : 5.35, N : 6.61
[실시예3]
2-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-2-하이드록시프로필티오]벤즈이미다졸-5-카복실산
에틸 2-[3-(4-아셀틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-2-하이드록시-프로필티오]벤즈이미다졸-5-카복실레이트를 3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-1, 2-에폭시프로판(1.91g) 및 에틸 2-머캅토벤즈이미다졸-5-카복실레이트(1.70g)로 실시예 2와 유사한 방법으로 제조한다. 에스테르2.10g(58.1%)을 황색오일로서 수득한다. 이 에스테르(2.10g)를 실시예 2와 같은 방법으로 융점이 133 내지 135℃인 담갈색 결정으로서 표제 화합물(870mg, 44.1%)로 전환시킨다.
C22H24N2O6S 원소분석(%) :
이론치 : C : 59.45, H : 5.44, N : 6.30
실측치 : C : 59.94, H : 5.60, N : 6.23
[실시예 4]
2-[3-(3-아세톡시-4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-프로필티오]벤즈이미다졸-5-카복실산
디클로로메탄(50㎖)중의 2-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로필티오]벤즈이미다졸-5-카복실산(1.50g), 트리에틸아민(4㎖), 에세트산 무수물(4㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘(100㎎)의 혼합물을 0℃에서 교반한 다음 실온에서 5시간 동안 교반한다. 메탄올(4㎖)을 혼합물에 가하고, 추가로 30분 동안 교반한 다음 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 물로 세척하고, 에탄올에 용해시킨후, 농축건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올(10:2:1)로 용출시키며 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, n-헥산-클로로포름으로부터 재결정화시켜 융점이 85 내지 87℃인 황색 결정으로 표제 화합물(970㎎, 58.2%)을 수득한다.
C24H26N2O6S·1/3H₂O에 대한 원소분석(%) :
이론치 : C : 60.49, H : 5.64, N : 5.88
실측치 : C : 60.64, H : 5.78, N : 5.72
[실시예 5]
2-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-프로필설피닐]벤즈이미다졸-5-카복실산
디클로로메탄(30㎖) 및 메탄올(3㎖)중의 2-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로필티오]벤즈이미다졸-5-카복실산(1.00g)의 빙-수염수욕중에 고반된 혼합물에 0℃ 이항에서 소량의 m-클로로퍼벤조산(80%, 503㎎)을 가한다. 또한 추가로 15분 동안 교반하면서 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 디클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올(10 : 2 : 1)로 용출시키며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에탄올-물로부터 재결정화시켜 무색 결정으로서 융점이 173 내지 175℃ 인 표제 화합물(540mg,52.1%)을 수득한다.
C22H24N2O6S에 대한 원소분석(%) :
이론치 : C : 59.45, H : 5.44, N : 6.30
실측치 : C : 59.61, H : 5.46, N : 6.30
[실시예 6]
2-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-프로필설포닐]벤즈이미다졸-5-카복실산
디클로로메탄(30㎖) 및 메탄올(3㎖)중의 2-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로필티오]벤즈이미다졸-5-카복실산(1.08g)의 5 내지 10℃에서 교반한 혼합물에, 소량의 m-클로로퍼벤조산(80%, 1.20g)을 가한다. 추가로 15분 동안 교반하고, 혼합물을 증발시킨다. 생성된 잔사를 디클로로메탄-에틸 아세테이트-메탄올(10 : 2 : 1)로 용출시키며 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에탄올-물로부터 재결정화시켜 무색 결정으로서 융점이 212내지 215℃(분해)인 표제 화합물(89mg, 76.7%)을 수득한다.
C22H24N2O7S에 대한 원소분석(%) :
이론치 : C : 57.38, H : 5.25, N : 6.08
실측치 : C : 57.50, H : 5.27, N : 6.09
[ 실시예 7 내지 31]
실시예 1 내지 6과 같은 방법으로 제조된 그밖의 신규한 화합물(실시예 7 내지 31)은 표 1에 수록되어 있다.
[표 1]
Figure kpo00010
*1 : 2/3 H2O, *2 : 1 H2O , *3 : 1HC1·1/2 H2O , *4 : 1 Na ·1/5 H2O, *5 : 1/3 H2O,
*6 : 2옥살레이트, *7 : E형태, *8 : Z형태, *9 : 1 HC1, *10 : 6/5 H2O
[실시예 32]
5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜탄이믿이트 하이드로클로라이드
빙-염수욕상에서 냉각시킨, 에테르(30㎖)중의 5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-발레로니트릴(5.5g) 및 에탄올(0.95㎖)의 혼합물중에 0℃ 이하에서 20분 동안 염화수소를 버블링(bubble)한다. 생성된 용액을 같은 온도에서 30분 동안 방치하고 냉장고에서 밤새 방치한다. 혼합물을 감압하에 증발시키고 생성된 잔사를 무수 에테르로 분쇄하여 무수 결정으로서, 융점이 104 내지 105℃인 표제 화합물(4.0g, 81.1%)을 수득한다.
C18H27NO4·HC1·1/2H2O에 대한 원소분석(%) :
이론치 : C : 58.93, H : 7.97, N : 3.82
실측치 : C : 58.75, H : 7.75, N : 4.02
[실시예 33 내지 35]
실시예 32와 같은 방법으로 제조한 그밖의 신규한 화합물(실시예 33 내지 35)은 표 2에 수록되어 있다.
[표 2]
Figure kpo00011
* : 1/8 H2O
[실시예 36]
2-[4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-부틸]벤즈이미다졸-5-카복실산
에탄올(40㎖)중의 에틸 5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-펜탄이미데이트 하이드로클로라이드(3.0g) 및 에틸 3, 4-디아미노벤조에이트(1.4g)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물에 수산화나트륨 용액(1.6g/물 30㎖)을 가하고 생성된 혼합물을 40분 동안 환류시킨다. 감입하에 용매를 제거한 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 농염산으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 추출물을 증발시키고 생성된 잔사를 디클로로메탄-에탄올(9:1)로 용출시키며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 무정형 분말로서, 융점이 98 내지 100℃인 표제 화합물(2.0g, 58.1%)을 수득한다.
C23H26N2O5에 대한 원소분석(%) :
이론치 : C : 67.30, H : 6.38, N : 6.82
실측치 : C : 67.14, H : 6.40, N : 6.85
[실시에 37 내지 39]
실시예 36과 같은 방법으로 제조한 그밖의 신규한 화합물(실시예 37 내지 39)은 표 3에 수록되어 있다.
[표 3]
Figure kpo00012
[실시예 40]
2-[4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)부틸티오]벤즈이미다졸-5-카복실산
a) 4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페티오)부틸 브로마이드 아세톤(100㎖)중의 1, 4-디브로모부탄(32.9g), 무수 탄산칼륨(5.25g) 및 요오드화 칼륨(1g)의 환류 혼합물에 아세톤(20㎖)중의 2'-하이드록시-4'-머캅토-3'-프로필아세토페논(8.00g)의 용액을 1시간 동안 적가하고 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 여과 제거하고 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 벤젠으로 용출시키며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 황색오일로서 표제 화합물(6.90g, 52.6%)을 수득한다.
b) 에틸 2-[4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)부틸티오]벤즈이미다졸-5-카복실레이트
N, N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 에틸 2-머캅토벤즈이미다졸-5-카복실레이트(1.29g) 및 무수 탄산칼륨(960㎎)의 혼합물을 30분 동안 60 내지 70℃에서 교반한다. N, N-디메틸포름아미드(10㎖)중의 4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)부틸브로마이드(2.00g)의 용액을 이 혼합물에 10분 동안 적가하고 같은 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수중에 붓고 농염산으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발시킨다. 생성된 잔사를 디클로로메탄-에틸 아세테이트(10:1)로 용출시키며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 담황색 오일로서 표제 화합물(2.53g, 89.8%)을 수득한다.
c) 2-[4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)부틸티오]벤즈이미다졸-5-카복실산
물(30㎖)중의 에틸 2-[4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)부틸티오]벤즈이미다졸-5-카복실레이트(2.50g), 1, 4-디옥산(30㎖) 및 수산화나트륨(1.03g)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 빙수중에 붓고, 농염산으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔사를 디클로로메탄-메탄올(10:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 황색 결정으로서, 융점 90 내지 95℃인 표제 화합물(1.52g, 64.5%)을 수득한다.
C23H26N2O4S2에 대한 원소분석(%) :
이론치 : C : 60.24, H : 5.71, N : 6.11
실측치 : C : 60.01, H : 5.86, N : 5.93
본 발명의 화합물은 분리된 기니아 피그(guinea pig)회장 내에서 LTD4에 대한 강력한 길항작용 효과를 나타낸다. 더욱이, 이 화합물을 경구적으로 투여하는 경우에 놀라운 효과를 나타낸다는 것은 주목할만하다.
약 450g중량의 숫컷 하트레이 기니아 피그(Hatley guinea pig)를 나트륨 펜토바르비탈(30㎎/kg, 복강내)로 마취시킨다. 경폐동맥압(transpulmonary pressure)의 변화를 인공 통풍하에 콘제트-뢰슬러(Konzett-Rossler)의 방법을 변화시켜 측정한다(참고 : J. Harvey, et al., J. Pharmacol. Method. 9, 147-155, 1983). 인도메타신(10mg/kg, 정맥내) 및 프로프라놀롤(1mg/kg, 정맥내)로 동물을 처리한다. 기관지 수축 반응은 류코트리엔 D4(3㎍/kg, 정맥내)의 거환주사에 의해 수득한다. 시험 화합물을 5%아라비아 고무·용액중에 현탁시키고 류코트리엔 D4주입 2시간 전에 경구 투여한다. 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물은 참조 화합물의 용량보다 적은 경구 용량에서 기관지 수축 반응을 억제했다.
[표 4]
Figure kpo00013
* : 2-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로필설포닐]-벤즈이미다졸(일본국 공개 특허 공보 제61-186368호의 실시예 11)
일반적인 류코트리엔 길항제 FPL 55712는 경구 투여했을 때 전혀 효과를 나타낼 수 없다는 것이 문헌에 잘 공지되어 있다[참고 : P. Sheard et al : Monogr. Allergy, P.244-248, S. Karger, 1977].
FPL55712
Figure kpo00014
나트륨 7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-2-하이드록시프로폭시]-4-옥소-8-프로필-4H-1-벤조피란-2-카복실레이트
따라서, 본 발명의 화합물은 기관지 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 담마진 등과 같이 류코 트리엔이 중요한 역할을 하는 질환 치료에 있어 유용하다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체, 이의 산 또는 알칼리 염 및 이의 수화물.
    Figure kpo00015
    상기식에서, R¹은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 그룹 또는 디메틸아미노프로필 그룹을 나타내고, R²는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일 그룹을 나타내며, R³는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일 그룹을 나타내고, X는 황원자, 설피닐 그룹, 설포닐 그룹, 아미노 그룹 또는 메틸렌 그룹을 나타내며, A는 탄소수 1 내지 12의 알킬렌 그룹(여기에서, 알킬렌 그룹은 하이드록시 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다), -(CHR')n-CR"=CR"-(CHR')m-, 또는
    Figure kpo00016
    (여기에서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, n 및 m은 0, 1, 2 또는 3이다)을 나타내고, Y는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
  2. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ) 또는 일반식(Ⅲ′)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ-a)의 화합물, 이의 산 또는 알칼리 염 및 이의 수화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서, R¹은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 그룹 또는 디메틸아미노프로필 그룹을 나타내고, R³는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일 그룹을 나타내며, A는 탄소수 1 내지 12의 알킬렌 그룹(여기에서, 알킬렌 그룹은 하이드록시 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다), -(CHR')n-CR"=CR"-(CHR')m-, 또는
    Figure kpo00018
    (여기에서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, n 및 m은 0, 1, 2 또는 3이다)을 나타내고, Y는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, X는 황원자를 나타내고, Z는 이탈 그룹을 나타낸다.
  3. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 산 또는 알칼리 염 및 이의 수화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    상기식에서, R1는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 그룹 또는 디메틸아미노프로필 그룹을 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일 그룹을 나타내며, R3는 수소원자를 나타내고, R4탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 그룹을 나타내며, A는 탄소수 1 내지 12의 알킬렌 그룹(여기에서, 알킬렌 그룹은 하이드록시 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다), -(CHR')n-CR"=CR"-(CHR')m-, 또는
    Figure kpo00021
    (여기에서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, n 및 m은 0, 1, 2 또는 3이다)을 나타내고, X는 메틸렌 그룹을 나타내고, Y는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
  4. 하기 일반식(Ⅰ-b)의 화합물을 산화시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ-c)의 화합물, 이의 산 또는 알칼리 염 및 이의 수화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    상기식에서, R1은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 그룹 또는 디메틸아미노프로필 그룹을 나타내고, R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일 그룹을 나타내며, R3는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일 그룹을 나타내고, A는 탄소수 1 내지 12의 알킬렌 그룹(여기에서, 알킬렌 그룹은 하이드록시 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다).-(CHR')n-CR"=CR"-(CHR')m-, 또는
    Figure kpo00023
    (여기에서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, n 및 m은 0, 1, 2 또는 3이다)을 나타내고, X'는 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹을 나타내며, X"는 황원자를 나타내고, Y는 산소원자를 나타낸다.
  5. 하기 일반식(Ⅰ-a)의 화합물을 산 할라이드 또는 산 무수물과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ-d)의 화합물, 이의 산 또는 알칼리 염 및 이의 수화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    상기식에서, R1은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 그룹 또는 디메틸아미노프로필 그룹을 나타내고, R3는 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일 그룹을 나타내고, X는 황원자, 설피닐 그룹, 설포립 그룹, 아미노 그룹 또는 메틸렌 그룹을 나타내며, A는 탄소수 1 내지 12의 알킬렌 그룹(여기에서, 알킬렌 그룹은 하이드록시 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다), -(CHR')n-CR"=CR"-(CHR')m-, 또는
    Figure kpo00025
    (여기에서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, n 및 m은 0, 1, 2 또는 3이다)을 나타내고, Y는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, R2'는 탄소수 1 내지 3을 갖는 저급 알카노일 그룹을 나타낸다.
  6. 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물 및 이의 산 염.
    Figure kpo00026
    상기식에서, R²은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일 그룹을 나타내며, A는 탄소수 1 내지 12의 알킬렌 그룹(여기에서, 알킬렌 그룹은 하이드록시 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다), -(CHR')n-CR"=CR"-(CHR')m-, 또는
    Figure kpo00027
    (여기에서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, n 및 m은 0, 1, 2 또는 3이다)을 나타내고, Y는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, R4는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
  7. 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 알콜성 염화수소와 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물 및 이의 산 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00028
    상기식에서, R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일 그룹을 나타내며, R4는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 그룹을 나타내며, A는 탄소수 1 내지 12의 알킬렌 그룹(여기에서, 알킬렌 그룹은 하이드록시 그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다), -(CHR')n-CR"=CR"-(CHR')m-, 또는
    Figure kpo00029
    (여기에서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 그룹이며, n 및 m은 0, 1, 2 또는 3이다)을 나타내고, Y는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE106393T1 (de) * 1987-11-17 1994-06-15 Zeneca Inc Imidate mit insektizider wirkung.
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
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CN112608252A (zh) * 2020-12-15 2021-04-06 广西师范大学 一种4-硝基苯胺衍生物及其合成方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4111976A (en) * 1977-12-27 1978-09-05 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of methyliminoisobutyrate hydrochloride
US4440935A (en) * 1981-07-20 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Bicycloimidazoles
DE3216722A1 (de) * 1982-05-05 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 4-halomethylbenzoesaeure-alkylester-imine und verfahren zu deren herstellung
US4661505A (en) * 1982-11-03 1987-04-28 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
DE3585252D1 (de) * 1984-07-06 1992-03-05 Fisons Plc Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen.
PH22520A (en) * 1984-11-12 1988-10-17 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heterocyclic compounds having 4-lover alkyl-3-hydroxy-2-lower alkyl phenoxy-lower alkylene-y-group, and process of producing them
JPS61186368A (ja) * 1985-02-14 1986-08-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規な抗アレルギ−薬およびその製造方法

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