KR890004128B1 - 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(알콕시카르보닐 또는 알콕시알콕시카르보닐)-4-(치환된 페닐)-피리딘-5-카르복실산의 에스테르의 제조방법 - Google Patents
1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(알콕시카르보닐 또는 알콕시알콕시카르보닐)-4-(치환된 페닐)-피리딘-5-카르복실산의 에스테르의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
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Description
본 발명은 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(알콕시 카르보닐 또는 알콕시알콕시카르보닐)-4-(치환된 페닐)-피리딘-5-카르복실산의 에스테르, 그들의 입체화학적 이성질체 및 약학적인 사용이 가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 축합시키고, 축합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 에스테르인 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(알콕시카르보닐 또는 알콕시알콕시카르보닐)-4-(치환된 페닐)-피리딘-5-카르복실산의 에스테르의 제조방법을 제공한다.
[상기 식중, Ar은 3-니트로페닐 또는 2,3-디클로로 페닐기를 나타내고, A는 2~6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기를 나타내며, R은 1~6개의 탄소원자를 갖는 알콕시기에 의해 임의로 모노-치환된 1~6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타내고, R1은 1~4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, A1은 (a) 상술한 R기, (b) 하기 일반식(Ⅳ)의 기 및 (c) 쉽게 (b)에 기재한 기로 전환될 수 있는 기들중의 하나를 나타내고, A1이 (a)에 기재한 기를 나타낼 경우 A2는 (b) 및 (c)에 기재한 기들중의 하나를 나타내며, A1이 (b) 및 (c)에 기재한 기들중의 하나를 나타낼 경우 A2는 (a)에 기재한 기를 나타내고, A1및 A2기들중의 하나가 (c)에 기재한 기를 나타낼 경우 A1및 A2의 해당기는 (b)에 기재한 기로 전환된다.
상기 과정안에는 각종 합성 방법들이 포함되어 있다. 하기에 기재될 반응도식에서, X는 할로겐 원자를 나타내고 다른 변수들은 상술한 것과 같은데, 이들중 일부를 설명한다. 예를들어, 에스테르 Ⅰ은 할로알킬 아세토아세테이트 Ⅲa(Ⅲ : A1=AX)를 알데히드 Ⅱ와 축합시키고, 축합물을 알킬 또는 알콕시 알킬 3-아미노 크로토네이트 Ⅴa(Ⅴ : A2=R)와 반응시킨 후, 생성된 피리딘 유도체 Ⅵa(Ⅵ : A2=R,A1=AX)의 AX 기를 4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실아민 또는 그의 유도체(Ⅶ)와 반응시킴으로서(Ⅳ)기로 전환시켜 제조될 수 있다. 또한(Ⅳ)기는 고리 형성전에 화합물(Ⅲ)에 도입될 수도 있다.
상기 방법은 하기 화합물(Ⅲb)로 부터 시작된다.
상기 화합물은 종래의 알킬화 방법에 의해 아민(Ⅶ)로 부터 히드록시알킬기 HO-A(화합물 Ⅷ)를 도입하고, 알킬화된 아민을 디케텐과 반응시켜 수득할수 있다. 한 방법에서는, 화합물 Ⅲb를 알데히드 Ⅱ와 축합시키고, 생성물은 3-아미노크로토네이트 Va와 반응시킨다.
상기 과정은 피리딘 고리의 합성을 포함한다. 피리딘 유도체 Ⅵa가 이미 수득되었을 경우에는 상기 피리딘 유도체를 단지 아민 Ⅶ와 축합시킨다. 상기 축합은 그 자체가 본 발명의 범위에 속한다. X가 염소 원자일 경우에는 환류하의 톨루엔 또는 크실렌 내에서 수행하는 것이 바람직하고, X가 브롬 원자일 경우에는 저온의 디메틸포름아미드 내에서 수행할 수 있다.
수득된 에스테르 Ⅰ은 공지의 방법에 의해 정제될 수 있다. 그들의 약학적 사용이 가능한 염들은 종래의 방법으로 염기로 부터 제조할 수 있다. 약학적으로 사용이 가능하며, 바람직한 산부가염으로는 염산, 술푸릭산, 말레익산, 숙신산, 시트르신, 메탄술폰산 및 톨루엔술폰산 부가염들이 있다. 그들의 입체 이성질체들은 종래의 방법으로 분리될 수 있다.
에스테르 Ⅰ 및 그들의 입체이성질체 및 염들은 중요한 항고혈작용을 가지며, 또한 관상동맥성 심장질환에 유효하다.
에스테르 Ⅰ의 LD50은 C.S. 웨일이 기재한 방법(생물측정학.8권, 249페이지, 1952년)에 따라 경구적으로, 쥐에서 측정한다.
에스테르 Ⅰ의 항고혈압작용은 수컷 고혈압성 쥐(SHR, 위스터-교또 균주, 생후15~25주)를 사용하여 평가한다. 혈압의 측정은 간접방법(M.제랄드 et al.,Arzneim, Forsch., 18권, 1825 페이지, 1968년)으로 수행한다. 실험용 쥐를 혈압 측정전에 35℃~37℃ 온도의 보온실에서 15분동안 미리 보온시킨다. 경구 시험용 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 용해 또는 현탁시킨다. 대조용으로는 단지 부형제만을 사용한다. 심장 수축 혈압 및 맥박을 테일-쿠프(tail-cuff) 및 맥박 변환기를 사용하여 시약 주입후 1,3,5 및 7시간에 측정한다. 관상동맥 팽창 작용은 마취시킨 정압성 쥐(500g무게)에서 메타콜린 유도된 관상동맥 경련에 대항하는 능력에 따라 측정한다. 쥐를 메타콜린 주입을 위해 관장동맥에 소공(ostium)을 만들고, 경련 작용을 D2심전도(ECG)자동기록장치(K.사까이 et al., J.Pharm.Meth., 5권, 325페이지, 1981년)에서 ST 분파 상승으로 검출한다. 정맥내 주입에 의해 실험할 화합물을 물 : 디메틸포름아미드(9 : 1 부피비)에 용해 시킨다. 활성 작용은 메타콜린을 주입한 동안에 화합물을 주입한후 심전도 추적이 정상화에 의해 검출된다.
하기한 표에 기재된 실험결과는 상기 에스테르가 독성이 낮고, 중요한 항고혈압 작용을 가지며, 또한 관상 동맥성 심장질환에 대해서도 유효하다는 것을 나타낸다.
[표]
ED25=항고혈압 작용 ㎎/㎏
ED50=관상동맥 팽창 작용 ㎎/㎏
- =실험하지 않음
본 발명은 하기의 실시예에서 상세히 설명된다.
[실시예 1]
메틸 2-[4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,N-디메틸-헥실아미노]-에틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트3.94g의 메틸 2-클로로에틸 1,4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 5, 78g의 4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,N-디메틸헥실아민을 함유하는 12㎖의 크실렌 용액을 교반하에 7시간동안 환류시킨다. 반응 말기에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 상기 용액을 묽은 염산으로 추출하여 반응하지 않은 아민을 제거한다. 유기용액을 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 묽은 수산화나트륨 수용액으로 처리한 다음, 디에틸 에테르 : 에틸아세테이트(4 : 1부피비)로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 용매를 진공상태하에서 증발시킨다. 수득된 조생생물을 에틸 아세테이트의 양을 증가시키면서 클로로포름을 용리액으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획들을 수집하여 건조되도록 증발시킨다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 목탄에 여과시킨다음, 염산 에탄올 용액으로 처리하여 건조되도록 진공상태하에서 증발시킨다. 잔류물을 따뜻한 디에틸에테르 : 아세톤 혼합물(49 : 1 및 이어서 24 : 1 부피비)로 세척한다. 표제 화합물의 염산염(2245)2.32g이 수득된다. 융점 97~103℃(kofler).
[실시예 2]
2-[4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,N-디메틸-헥실아미노]-1-메틸에탄올
18.9g의 4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,N-디메틸-헥실아민 및 4.5g의 산화 프로필렌을 40㎖의 메탄올에 용해시킨 용액을 20℃에서 24시간 방치한다. 이어서 0.75g의 산화 프로필렌을 또 가하고, 20℃에서 24시간후에 용액을 1시간동안 환류시킨 다음, 건조되도록 진공중에서 증발시킨다. 수득된 오일을 메탄올의 양을 증가시키면서 상기 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용리액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 각각의 TLC 분획을 (클로로포름 : 메탄올 : 5N 암모니아 메탄올용액 95 : 5 : 0.5부피비) 건조되도록 증발시켜 오일상태인 표제 화합물 18.78g을 수득한다.
[실시예 3]
2-[4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,N-디메틸-헥실아미노]-1-메틸에틸 아세토아세테이트
실시예 2에서 제조한 화합물 11.36g을 10㎖의 톨루엔에 용해시킨 용액에 2.7㎖의 디케텐을 80℃에서 10분동안 가한다. 발열반응이 끝났을 때, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열하고 냉각시킨 후, 건조되도록 진공중에서 증발시킨다. 이어서 유성 잔류물을 석유 에테르의 양을 감소시키면서 상기 석유 에테르를 함유하는 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 각각의 TLC 분획(클로로포름 : 메탄올 95 : 5 부피비)을 건조되도로 진공중에서 증발시켜 오일인표제화합물11.61g을 수득한 다.
[실시예 4]
2-[4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,N-디메틸-헥실아미노]-1-메틸에틸 α-아세틸-3-니트로 신나메이트 히드로클로라이드
실시예 3에서 제조한 화합물 7.80g 및 3.26g의 3-니트로벤즈알데히드를 25㎖의 클로로포름에 용해시킨 용액을 0℃에서 염화수소로 포화시킨다. 20℃에서 24시간후, 반응 혼합물을 건조되도록 진공중에서 증발시키고, 유성 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하여 고형화시킨다. 수득된 고체를 디에틸 에테르 : 에틸 아세테이트 95 : 5 부피비(6×30㎖)로3-니트로벤즈알데히드의흔적이 발견되지 않을때까지 세척한다. 75~100℃에서 융해하는 표제 화합물 8.70g이 E-Z 이성질체 혼합물로서 수득되는데, 상기 물질은 뒤이은 반응들에서 사용된다.
[실시예 5]
2-[4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,N-디메틸-헥실아미노]-1-메틸에틸 α-아세틸-2,3-디클로로신나메이트 히드로클로라이드
3-니트로벤즈알데히드 대신에 2,3-디클로로벤즈 알데히드를 사용하여 실시예 4에 기재된 대로 조작하여 갈색오일인 표제 화합물이 수득된다. 상기 화합물은 E-Z 이성질체 혼합물이며 뒤이은 반응들에 사용된다.
[실시예 6]
이소프로필 2-[4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,N-디메틸-헥실아미노]-1-메틸에틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트
실시예 4에서 제조한 화합물 1.38g 및 0.33g의 이소프로필 3-아미노크로토네이트를 4㎖의 이소프로판올에 용해시킨 용액을 2.5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 건조되도록 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 건조되도록 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 아세톤의 양을 증가하면서 상기 아세톤을 함유한 석유 에테르를 용리액으로 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한다. 각각의 TLC 분획(석유 에테르 : 아세톤 7 : 3 부피비)을 건조되도록 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르에 용해시킨 염화수소로 산화시켜 고체를 수득한 다음, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시킨다. 90~105℃에서 융해하는 표제 화합물의 히드로클로라이드 헤미 히드레이트(2432)0.87g이 수득된다.
[실시예 7]
이소부틸 2-[4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,N-디메틸-헥실아미노]-1-메틸에틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트
실시예 5에서 제조한 화합물 및 이소부틸 3-아미노크로토네이트를 사용하여 실시예 6에 기재된 대로 조작하여 120-123.5℃에서 융해하는 표제 화합물의 히드로클로라이드 히드레이트가 수득된다(2392).
[실시예 8]
2-프로폭시-에틸2-[4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,N-디메틸-헥실아미노]-1-메틸에틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2,3-디클로 로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트
실시예 5에서 제조한 화합물 및 2-프로폭시-에틸 3-아미노크로토네이트를 사용하여 실시예 6에 기재된 대로 조작하여 102-105℃에서 융해하는 표제 화합물의 히드로클로라이드 히드레이트(2404)가 수득된다.
Claims (4)
- 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 축합시키고 축합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(알콕시카르보닐 또는 알콕시알콕시카르보닐)-4-(치환된 페닐)-피리딘-5-카르복실산의 에스테르의 제조방법.
[상기식중, Ar은 3-니트로페닐 또는 2,3-디클로로페닐기를 나타내고, A는 2~6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기를 나타내며, R은 1~6개의 탄소원자를 갖는 알콕시기에 의해 임의로 모노-치환된 1~6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타내고, R1은 1~4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, A1은 (a) 상술한 R기, (b) 하기 일반식(Ⅳ)의 기 및 (c) 상기한 (b)기로 쉽게 전환될 수 있는 기들중의 하나를 나타내고, A1이 (a)에 기재한 기를 나타낼 경우 A2는 (b) 및 (c)에 기재한 기들 중의 하나를 나타내며,A1이 (b) 및 (c)에 기재한 기들중의 하나를 나타낼 경우 A2는 (a)에 기재한 기를 나타내고, A1및 A2기들중의 하나가 (c)에 기재된 기를 나타낼 경우 A1및 A2의 해당기는 (b)에 기재한 기로 전환된다.]
- 제1항에 있어서, A1이 공식 -AX의 기(이때 A는 제1항에 기재한 기이고, X는 할로겐 원자를 나타낸다)를 나타내고, A2는 제1항에 기재한 R기를 나타내며, A1기의 일반식(Ⅳ)기로의 전환은 일반식(Ⅵ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅶ)의 4-시아노-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸헥실아민 유도체와의 반응에 의해 수행되는 방법.
[상기식중, R1은 제1항에 기재한 것과 같다] - 제1항에 있어서, A1이 일반식(Ⅵ)의 기를 나타내고, A2가 R기를 나타내는 방법.
- 하기 일반식(Ⅵa)의 피리딘 유도체를 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 축합시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 에스테르의 제조방법.
[상기식중, Ar은 3-니트로페닐 또는 2,3-디클로로페닐기를 나타내고, A는 2~6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기를 나타내며, R은 1~6개의 탄소원자를 갖는 알콕시기에 의해 임의로 모노-치환된 1~6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타내고, R1은 1~4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, X는 할로겐 원자를 나타낸다].
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