JPS6170A - １，４‐ジヒドロ‐２，６‐ジメチル‐３‐（アルコキシカルボニル又はアルコキシアルコキシカルボニル）‐４‐（置換フエニル）‐ピリジン‐５‐カルボン酸エステル、その製造法及び医薬 - Google Patents
１，４‐ジヒドロ‐２，６‐ジメチル‐３‐（アルコキシカルボニル又はアルコキシアルコキシカルボニル）‐４‐（置換フエニル）‐ピリジン‐５‐カルボン酸エステル、その製造法及び医薬Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、１．４−ジしドｏ−２．６−シメチルー３−
（アルコ牛ジカルボニル又はアルコ牛シアルコ牛ジカル
ボニル）−４−（置換フェニル）−じリジン−５−カル
ボン酸のエステル、その立体化学異性体及びその薬理的
に許容される塩、その製造法及びそれらを含有する薬理
組成物に関する。
（アルコ牛ジカルボニル又はアルコ牛シアルコ牛ジカル
ボニル）−４−（置換フェニル）−じリジン−５−カル
ボン酸のエステル、その立体化学異性体及びその薬理的
に許容される塩、その製造法及びそれらを含有する薬理
組成物に関する。
本発明によれば、一般式
〔式中、Ａｒ は３−ニド０フエニル基又は２．３−ジ
グ００フエニル基を示し、Ａは炭素数２〜６の直鎖又は
分枝鎖状のアル中しン基を示し、Ｒは炭素数１〜６のア
ルコ＋シ基で七ノー置換されることのある炭素数■〜６
の直鎖又は分枝鎖状のアル牛ル基を示し、Ｒ□は炭素数
１−４のアル牛ル基を示す。〕 で表わされる、１．４−ジしドｏ−２．６−シメチルー
３−（アルコ牛ジカルボニル又はア、Ｓ留絹ルボニル）
−４−（ｉｔ−換フェニル）−じリジン−５−カルポ
ジ酸のエステル及びその薬理的に許容される酸付加塩が
提供される。
グ００フエニル基を示し、Ａは炭素数２〜６の直鎖又は
分枝鎖状のアル中しン基を示し、Ｒは炭素数１〜６のア
ルコ＋シ基で七ノー置換されることのある炭素数■〜６
の直鎖又は分枝鎖状のアル牛ル基を示し、Ｒ□は炭素数
１−４のアル牛ル基を示す。〕 で表わされる、１．４−ジしドｏ−２．６−シメチルー
３−（アルコ牛ジカルボニル又はア、Ｓ留絹ルボニル）
−４−（ｉｔ−換フェニル）−じリジン−５−カルポ
ジ酸のエステル及びその薬理的に許容される酸付加塩が
提供される。
本発明はまた、上記一般式〇）で表わされるエステＩｌ
ｚの製造法をも提供するものである。該製造法は、一般
式 ％式％（） 〔式中、Ａｒは上記に同じ。〕 で表わされる化合物と、一般式 ％式％（） 〔式中、Ａ□は、（ａ）上記Ｒ基（の一般式（式中、Ａ
及びＲ１は上記に同じ０） で表わされる基（Ｃ）容易に変換して上記Ｃｂ）の基と
なる基のうちのいずれか１つの基を示す。〕で表わされ
る化合物とを縮合し、この縮合物と一般式 〔□式中、Ａ□が上記（ａ）の基を示す場合、Ａ２は上
記＜ｂ＞及び（Ｃ）のいずれかの基を示し、Ａ□が上記
＜ｂ＞及び（Ｃ）のいずれかの基を示す場合、Ａ２は上
記（−）の基を示−ｊ。） で表わされる化合物とを反応させて一般式〔式中、Ａ工
、Ａ２及びＡｒは上記に同じ。〕で表わされる化合物を
得、更に該化合物の基Ａ□及び基Ａ２の一方が上記（Ｃ
）の基である場合、該（Ｃ）の基を（ｂ）の基に変換す
るものである。
ｚの製造法をも提供するものである。該製造法は、一般
式 ％式％（） 〔式中、Ａｒは上記に同じ。〕 で表わされる化合物と、一般式 ％式％（） 〔式中、Ａ□は、（ａ）上記Ｒ基（の一般式（式中、Ａ
及びＲ１は上記に同じ０） で表わされる基（Ｃ）容易に変換して上記Ｃｂ）の基と
なる基のうちのいずれか１つの基を示す。〕で表わされ
る化合物とを縮合し、この縮合物と一般式 〔□式中、Ａ□が上記（ａ）の基を示す場合、Ａ２は上
記＜ｂ＞及び（Ｃ）のいずれかの基を示し、Ａ□が上記
＜ｂ＞及び（Ｃ）のいずれかの基を示す場合、Ａ２は上
記（−）の基を示−ｊ。） で表わされる化合物とを反応させて一般式〔式中、Ａ工
、Ａ２及びＡｒは上記に同じ。〕で表わされる化合物を
得、更に該化合物の基Ａ□及び基Ａ２の一方が上記（Ｃ
）の基である場合、該（Ｃ）の基を（ｂ）の基に変換す
るものである。
上記製造法は、数種の合成経路を含む。以下に反応式を
示し、合成経路について説明する。式中において、Ｘは
ハロゲン原子を示し、他の置換基は上記と同一の意味を
示す。
示し、合成経路について説明する。式中において、Ｘは
ハロゲン原子を示し、他の置換基は上記と同一の意味を
示す。
Ａｒ −ＣＩｆ＝Ｃ−ＣＯＯＡＸ
ｉＣＭ
例えば、エステル（１）は、アルデヒド（Ｉｔ）とハ０
アル＋ルアｔドアｔチー） （ＩＩｌｄ） （ＩＩＩ
： Ａ１−ＡＸ ）とを縮合し、この縮合物とアル
＋ル又はアルコ牛シアル士ル ３−アミック０トネート
（Ｖａ）（■：Ａ２−Ｒ）とを反応させ、生ずるじリジ
ン誘導体（Ｖａ） （Ｍ ： Ａ２−ＲＳＡ□、−ＡＸ
）の基ＡＸを、４−シアノ−４−（３，４−ジメト＋ジ
フェニル）−５−メチルへ＋ジルアミン又はその誘導体
（■）と反応させることにより、ハ（■）に変換して得
られる。
アル＋ルアｔドアｔチー） （ＩＩｌｄ） （ＩＩＩ
： Ａ１−ＡＸ ）とを縮合し、この縮合物とアル
＋ル又はアルコ牛シアル士ル ３−アミック０トネート
（Ｖａ）（■：Ａ２−Ｒ）とを反応させ、生ずるじリジ
ン誘導体（Ｖａ） （Ｍ ： Ａ２−ＲＳＡ□、−ＡＸ
）の基ＡＸを、４−シアノ−４−（３，４−ジメト＋ジ
フェニル）−５−メチルへ＋ジルアミン又はその誘導体
（■）と反応させることにより、ハ（■）に変換して得
られる。
別法とし−Ｃは、η８（■）は環形成前に化合物（ｍ）
に導入するとともできる。この方法は、化合物（ｍｂ）
即ち、（Ｉｎ）に分いてＡ１ が下記一般式で表わ
される基を示す化合物を出発物質とする。
に導入するとともできる。この方法は、化合物（ｍｂ）
即ち、（Ｉｎ）に分いてＡ１ が下記一般式で表わ
される基を示す化合物を出発物質とする。
化合物（ＩＩＩｈ） は、慣用されているアル牛ル比
法によって、アミン（■）にしド０牛シアル牛ル基ＭＯ
−Ａを導入しく化合物■）、該アル牛ル化アミシにジケ
テンを反応させて得られる。こうして得られた化合物（
ｎｌ＃） とアルデヒド（ｎ）どを縮合させ、生成物
を３−アミック０トネート＜Ｖａ＞ と反応させてエ
ステル（１）を得る。
法によって、アミン（■）にしド０牛シアル牛ル基ＭＯ
−Ａを導入しく化合物■）、該アル牛ル化アミシにジケ
テンを反応させて得られる。こうして得られた化合物（
ｎｌ＃） とアルデヒド（ｎ）どを縮合させ、生成物
を３−アミック０トネート＜Ｖａ＞ と反応させてエ
ステル（１）を得る。
上記製造法にはじリジン環の合成が含まれる。
すてにじリジン誘導体（Ｖｌ／’） が入手可能な場
合は、該じリジン誘導体にアミ：Ｊ（■）を縮合するだ
けで良い。本発明は、この縮合反応を旬１含する。Ｘが
塩素原子の場合、縮合反応は好ましくはトルエン又は＋
シリン中で還流下に行なわれる。一方Ｘが臭素原子の場
合、ジメチルホルムアミド中で、Ｘが塩素原子である場
合よシも、低い温度で行なわれる。
合は、該じリジン誘導体にアミ：Ｊ（■）を縮合するだ
けで良い。本発明は、この縮合反応を旬１含する。Ｘが
塩素原子の場合、縮合反応は好ましくはトルエン又は＋
シリン中で還流下に行なわれる。一方Ｘが臭素原子の場
合、ジメチルホルムアミド中で、Ｘが塩素原子である場
合よシも、低い温度で行なわれる。
得られるエステル（夏）は、既知の方法に従って精製さ
れる。本発明の薬理的に許容される塩は、１１″Ｎ用法
に従い＃Ａ基から製造される。好ましい薬理的に許容さ
れる酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、マレインｒ１
１塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩及
びトルエンスルホン酸塩が挙けられる。それらの立体異
性体は、慣用法に従って分離される。
れる。本発明の薬理的に許容される塩は、１１″Ｎ用法
に従い＃Ａ基から製造される。好ましい薬理的に許容さ
れる酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、マレインｒ１
１塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩及
びトルエンスルホン酸塩が挙けられる。それらの立体異
性体は、慣用法に従って分離される。
本発明のエステル（１）及びその塩は、有用な抗高血圧
症活性を有し、冠状動脈性心臓病に対しても効果的であ
る。従って本発明は、薬理的に許容される希釈剤又は担
体と共に、上記一般式（１）で表わされるエステル又は
その薬理的に許容される塩を含有する薬理組成物をも提
供する。
症活性を有し、冠状動脈性心臓病に対しても効果的であ
る。従って本発明は、薬理的に許容される希釈剤又は担
体と共に、上記一般式（１）で表わされるエステル又は
その薬理的に許容される塩を含有する薬理組成物をも提
供する。
本発明化合物のＬＤ を、シー。ニス、ウェイ′ル（
Ｃ，Ｓ、 Ｗａｉｌ ）によシ記載された方法〔バイオ
メトリクス（Ｂｉ’ａ ｍｅｒｒｉｅｒ ）、 ｓｌ
２４９＋ １９５２）に従い、マウスに対する経口投
与によシ測定した。
Ｃ，Ｓ、 Ｗａｉｌ ）によシ記載された方法〔バイオ
メトリクス（Ｂｉ’ａ ｍｅｒｒｉｅｒ ）、 ｓｌ
２４９＋ １９５２）に従い、マウスに対する経口投
与によシ測定した。
ＭＬ性性向血圧性ラットＳＨＲ，ウィスター士ヨード（
ＩＦｉｓｔｒｒ −Ｋｙｏｔｏ ）系１１５〜２５週齢
〕を用いて、本発明のエステルの抗高血圧症活性を調べ
た。血圧の測定は、間接法〔エム、ジエラルド（Ｍ、Ｇ
ｔｒａｌｄ ）ら、Ａｒｘｎｔｉｍ、 Ｆｏｒｓｃｈ
ｌｌ ８゜１８２５．１９６８）によシ行なわれた。血
圧測定前に、実験動物を加温室中にて温度３５〜３７°
Ｃで１５分間予熱した。本化合物を０．５％メチルｔル
０−ス溶液に溶解又は懸濁したものを、経口投与により
試験に供した。対照には担体のみを投与した。ティルー
カフ（ｔａｉｌ −ｔｕｆｆ ）及びパルス変換器（戸
ｔｉｌｚｔ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ） を用いて、
薬剤投与から１．３’、５及び７時間後の心収縮期血圧
及び心拍数を測定した。
ＩＦｉｓｔｒｒ −Ｋｙｏｔｏ ）系１１５〜２５週齢
〕を用いて、本発明のエステルの抗高血圧症活性を調べ
た。血圧の測定は、間接法〔エム、ジエラルド（Ｍ、Ｇ
ｔｒａｌｄ ）ら、Ａｒｘｎｔｉｍ、 Ｆｏｒｓｃｈ
ｌｌ ８゜１８２５．１９６８）によシ行なわれた。血
圧測定前に、実験動物を加温室中にて温度３５〜３７°
Ｃで１５分間予熱した。本化合物を０．５％メチルｔル
０−ス溶液に溶解又は懸濁したものを、経口投与により
試験に供した。対照には担体のみを投与した。ティルー
カフ（ｔａｉｌ −ｔｕｆｆ ）及びパルス変換器（戸
ｔｉｌｚｔ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ） を用いて、
薬剤投与から１．３’、５及び７時間後の心収縮期血圧
及び心拍数を測定した。
麻酔をかけた正常血圧のラット（体重は５００１程度。
）を用いて、メタクリルにより誘発される冠状動脈の痙
縮に拮抗する能力として、冠状動脈拡張活性を測定した
。ラットを、冠動脈口にメタクリルを注入するために固
定し、痙縮活性を、Ｄ２ ＥＣＧ記録〔ケー、サカイ（
Ｋ、５ａｌａｉ ）ら、Ｊ、 Ｉ’ｈ’ｒ”、 ＃ｔｈ
、＊ ５１３２５１１９８１） 中ノＳＴセグメント
隆起（ｓｔｇｖｔｔｎｔ ｔｌｔｖａｔｉｔｙｎ ）と
して検出した。供試化合物を、水とジメチルホルムアミ
ドとの混合物（容積比；水：ジメチルホルムアミド−９
：１）に溶解し、静脈内投与による試験に供した。活性
は、化合物を投与して後メタコリン注入の面のＥＣＧ追
跡（ｔｒａｃｉｎｇ ）を標準化して求めた。
縮に拮抗する能力として、冠状動脈拡張活性を測定した
。ラットを、冠動脈口にメタクリルを注入するために固
定し、痙縮活性を、Ｄ２ ＥＣＧ記録〔ケー、サカイ（
Ｋ、５ａｌａｉ ）ら、Ｊ、 Ｉ’ｈ’ｒ”、 ＃ｔｈ
、＊ ５１３２５１１９８１） 中ノＳＴセグメント
隆起（ｓｔｇｖｔｔｎｔ ｔｌｔｖａｔｉｔｙｎ ）と
して検出した。供試化合物を、水とジメチルホルムアミ
ドとの混合物（容積比；水：ジメチルホルムアミド−９
：１）に溶解し、静脈内投与による試験に供した。活性
は、化合物を投与して後メタコリン注入の面のＥＣＧ追
跡（ｔｒａｃｉｎｇ ）を標準化して求めた。
下記第１表に記した試験結果によシ、本発明のエステル
が低毒性であり、有用な抗高血圧症活性を有し、及び冠
状動脈性心臓病に効果的であると考え得ることが示され
る。尚、第１表中、化合物の番号は、夫々実施例１．７
及び＄で得られた化合物に付された＃１１号を示す。
が低毒性であり、有用な抗高血圧症活性を有し、及び冠
状動脈性心臓病に効果的であると考え得ることが示され
る。尚、第１表中、化合物の番号は、夫々実施例１．７
及び＄で得られた化合物に付された＃１１号を示す。
第 １ 表
ＥＤ ：抗高血圧症活性 ダ／に９
ＥＤ 二対状動脈拡張活性 Ｗ ／ ｋｇ５〇
−：試験せず
次なる実施例により本発明を更に詳しく説明する。
実施例１
メチル ２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメト牛ジ
フェニル）−５，Ｎ−ジメチル−へ牛シルア三ノ〕−エ
チル １，４−ジしドｏ−２．６−シメチルー４−（３
−二ト０フェニル）−ピリジン−３゜５−ジカルボ士シ
レート 牛シレン１２ｇ／にメチル ２−り００エチル１．４−
ジしド０−２．６−シメチルー４−（３−二トＯフェニ
ル）−じリレシー３．５−ジカルポ牛シレー１−３．９
４ｆ及び４−シアノ−４−（３，４−ジメト牛ジフェニ
ル）−５，Ａ’−ジメチルへ士シルア三ン５．７８ｆを
溶解させた溶液を、攪拌下７時間還流した。反応終了後
、混合物を酢酷エチルで希釈し、溶液を希塩酸で抽出し
未反応のアミンを除いた。有機溶液を乾偵！し、溶媒を
真空下留去した。
フェニル）−５，Ｎ−ジメチル−へ牛シルア三ノ〕−エ
チル １，４−ジしドｏ−２．６−シメチルー４−（３
−二ト０フェニル）−ピリジン−３゜５−ジカルボ士シ
レート 牛シレン１２ｇ／にメチル ２−り００エチル１．４−
ジしド０−２．６−シメチルー４−（３−二トＯフェニ
ル）−じリレシー３．５−ジカルポ牛シレー１−３．９
４ｆ及び４−シアノ−４−（３，４−ジメト牛ジフェニ
ル）−５，Ａ’−ジメチルへ士シルア三ン５．７８ｆを
溶解させた溶液を、攪拌下７時間還流した。反応終了後
、混合物を酢酷エチルで希釈し、溶液を希塩酸で抽出し
未反応のアミンを除いた。有機溶液を乾偵！し、溶媒を
真空下留去した。
残渣をジエチルエーテルで洗浄し、水酸化ナトリウムの
希釈水浴液で処理し、更にジエチルエーテル’ １′！
Ｉｔ” ＩＦ＜エチル（容積比４：ｌ）で抽出した。抽
出物を乾（＝’＃ ｌ、、溶媒を真空下留夫した。斯く
して用い、酊菌エチルの含有量を徐々に増加させつつ溶
離した。精ヤ“１分画を集め蒸発乾固した。残を舎をメ
タノールに溶解し７、活性炭濾過し、エタノール性塩酸
で処理し、真空上蒸発乾固した。残渣を、容積比４９：
ｌの温ジエチルエーテル：アｔトン混合液、次いで容積
比２４：ｌの該混合液で洗浄し、標記化合物の塩醗塩（
２２４５）２゜３２９を得た。融点：９７−１０３°Ｃ
（コ−７５−（Ｋｏｆｌｔｒ）融点測定器） 実施例２ ２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメト＋ジフェニル
）−５，Ｎ−ジメチル−へ士シルア三ノ〕−１−メチル
エタノール ４０耐のメタノールに、４−シアノ−４−（３゜４−ジ
メト牛ジフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−へ牛シルア三
ン１８゜９ｆ及びづ０ヒレンオ牛シト４．５１を溶解さ
せた溶液を、２０°Ｃで２４時間放置した。更にづＯじ
レンオ牛シト０゜７５９を加え、２０°Ｃで２４時間放
置後、１時間還流し真空上蒸発乾固した。斯くして得ら
れた油状生成物をシリカゲルクロマドクラフィーによυ
精製した。溶離剤としてはりＯＤホルム−メタノールを
用い、メタノールの含有量を徐々に増加させつつ溶離し
た。
希釈水浴液で処理し、更にジエチルエーテル’ １′！
Ｉｔ” ＩＦ＜エチル（容積比４：ｌ）で抽出した。抽
出物を乾（＝’＃ ｌ、、溶媒を真空下留夫した。斯く
して用い、酊菌エチルの含有量を徐々に増加させつつ溶
離した。精ヤ“１分画を集め蒸発乾固した。残を舎をメ
タノールに溶解し７、活性炭濾過し、エタノール性塩酸
で処理し、真空上蒸発乾固した。残渣を、容積比４９：
ｌの温ジエチルエーテル：アｔトン混合液、次いで容積
比２４：ｌの該混合液で洗浄し、標記化合物の塩醗塩（
２２４５）２゜３２９を得た。融点：９７−１０３°Ｃ
（コ−７５−（Ｋｏｆｌｔｒ）融点測定器） 実施例２ ２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメト＋ジフェニル
）−５，Ｎ−ジメチル−へ士シルア三ノ〕−１−メチル
エタノール ４０耐のメタノールに、４−シアノ−４−（３゜４−ジ
メト牛ジフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−へ牛シルア三
ン１８゜９ｆ及びづ０ヒレンオ牛シト４．５１を溶解さ
せた溶液を、２０°Ｃで２４時間放置した。更にづＯじ
レンオ牛シト０゜７５９を加え、２０°Ｃで２４時間放
置後、１時間還流し真空上蒸発乾固した。斯くして得ら
れた油状生成物をシリカゲルクロマドクラフィーによυ
精製した。溶離剤としてはりＯＤホルム−メタノールを
用い、メタノールの含有量を徐々に増加させつつ溶離し
た。
同−ｃ７） （ｕｎｉｔａｒｙ ） Ｔ Ｌ Ｃ分画（
容積比、クロロホルム：メタノール：５Ｎメタノ一ル性
アン℃ニアー９５：５：０．５）を蒸発乾固し、標記化
合物１８．７８１を油状物として得た。
容積比、クロロホルム：メタノール：５Ｎメタノ一ル性
アン℃ニアー９５：５：０．５）を蒸発乾固し、標記化
合物１８．７８１を油状物として得た。
実施例３
２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメト＋ジフェニル
）−５，７Ｖ−ジメチル−へ＋シルア五ノ〕−１−メチ
ルエチル アセトアセテート トルエンＩＯｓ＋ｌに実施例２で調製された化合物１１
．３６ｆを溶解させた溶液に、８０°Ｃでジケテン２．
７＊１ｆｌ−１０分を要して添加した。発熱反応終了後
、反応混合物を８０°Ｃで２時間加熱した。冷却後真空
下で蒸発乾固した。油状残渣をシルカゲルカラムク０マ
ドクラフイーによシ精製した。溶部剤どしては、酢酸エ
チル−石油エーテルを用い、石油エーテルの含有量を徐
々に減らしなから溶離しだ。同一のＴＬＣ分ｉｆ！ｉ
（容積比；クロロホルム：メタノール−９５：５）を真
空上蒸発乾固し、標記化合物１１．６１１Ｆを油状物と
して得た。
）−５，７Ｖ−ジメチル−へ＋シルア五ノ〕−１−メチ
ルエチル アセトアセテート トルエンＩＯｓ＋ｌに実施例２で調製された化合物１１
．３６ｆを溶解させた溶液に、８０°Ｃでジケテン２．
７＊１ｆｌ−１０分を要して添加した。発熱反応終了後
、反応混合物を８０°Ｃで２時間加熱した。冷却後真空
下で蒸発乾固した。油状残渣をシルカゲルカラムク０マ
ドクラフイーによシ精製した。溶部剤どしては、酢酸エ
チル−石油エーテルを用い、石油エーテルの含有量を徐
々に減らしなから溶離しだ。同一のＴＬＣ分ｉｆ！ｉ
（容積比；クロロホルム：メタノール−９５：５）を真
空上蒸発乾固し、標記化合物１１．６１１Ｆを油状物と
して得た。
実施例４
２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメト牛ジフェニル
）−５，＃−ジメチルーへ十シルアミノ〕−１−メチル
エチル α−アセチル−３−二ト０シンナメート塩酸塩 クロロホルム２５１に実施例３で調製された化合物７．
８０ｆ及び３−ニトロベンズアルデヒド３．２６ｇを溶
解させた溶液を、０°Ｃにて塩酸で飽和した。２０°Ｃ
で２４時間放置後、反応混合物を真空上蒸発乾固し、油
状残渣をジエチルエーテルで処理し固化した。斯くして
得られた固形物を、ジエチルエーテル：酢酸エチルの容
積比が９５＝５である混合溶媒（６Ｘ ３０ ｗｌ ）
を用い、３−ニトロベンズアルデヒドの痕跡が検出され
なくなるまで洗浄した。
）−５，＃−ジメチルーへ十シルアミノ〕−１−メチル
エチル α−アセチル−３−二ト０シンナメート塩酸塩 クロロホルム２５１に実施例３で調製された化合物７．
８０ｆ及び３−ニトロベンズアルデヒド３．２６ｇを溶
解させた溶液を、０°Ｃにて塩酸で飽和した。２０°Ｃ
で２４時間放置後、反応混合物を真空上蒸発乾固し、油
状残渣をジエチルエーテルで処理し固化した。斯くして
得られた固形物を、ジエチルエーテル：酢酸エチルの容
積比が９５＝５である混合溶媒（６Ｘ ３０ ｗｌ ）
を用い、３−ニトロベンズアルデヒドの痕跡が検出され
なくなるまで洗浄した。
標記化合物８．７ＯｆをＥ−Ｚ異性体混合物として得た
。融点は、７５−１００℃であった。該混合物はそのま
ま次なる反応にも用いられた◇実施例５ ２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメト牛ジフェニル
）−５，＃−ジメチルーへ牛シルアミノ〕−１−メチル
エチル α−アｔチルー２．３−ジク００シンづメート
塩酸塩 ３−二ト０ベンズアルデヒドの代シに２．３−ジクＯＯ
ベンスアルデヒドを用い、実施例４と同様の方法によっ
て、標記の化合物を褐色の油状物として得だ。化合物は
Ｅ−Ｚ異性体混合物であり、そのまま次なる反応に用い
られた０ 実施例６ イソプ０じル ２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメ
ト＋ジフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−へ十シルアミノ
〕−１−メチルエチル １，４−ジしドｏ−２．６−シ
メチルー４−（３−ニド０フエ巳ル）−ピリジン−３，
５−ジカルボキシレートイソづ０パノール４ ｗｒｌに
実施例４で調整された化合物１．３８ｆ及びイソプ０じ
ル ３−ア三ツク０トネート０．３３ｆを溶解させた溶
液を、２．５時間還流した。冷却後、混合物を真空下蒸
発乾固した。残渣をジクＯｏメタンに溶解し、重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下蒸
発乾固した。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマド
シラフィー（ｆｌａｓｈ ｔｈｒｏｍａｔｏｙｒａｌｒ
ｈｙ）によシ精製した。溶離剤としては、石油エーテル
ーア七トンを用い、アｌトｙの含有量を徐々に増加させ
ながら溶離した。同−ＴＬＣ分１ｉ！ｉｉ（容積比；石
油エーテルニアｔ）：、Ｉ＝７ ＝ ３ ）を蒸発乾固
した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、塩酸を加えて
酸性化して固形物を得た。固形物を集め、ジエチルエー
テルで洗浄し、乾燥した。標記化合物の塩酸塩％水和物
（２４３２）を得た。融点は、９０〜１０５℃であった
。
。融点は、７５−１００℃であった。該混合物はそのま
ま次なる反応にも用いられた◇実施例５ ２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメト牛ジフェニル
）−５，＃−ジメチルーへ牛シルアミノ〕−１−メチル
エチル α−アｔチルー２．３−ジク００シンづメート
塩酸塩 ３−二ト０ベンズアルデヒドの代シに２．３−ジクＯＯ
ベンスアルデヒドを用い、実施例４と同様の方法によっ
て、標記の化合物を褐色の油状物として得だ。化合物は
Ｅ−Ｚ異性体混合物であり、そのまま次なる反応に用い
られた０ 実施例６ イソプ０じル ２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメ
ト＋ジフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−へ十シルアミノ
〕−１−メチルエチル １，４−ジしドｏ−２．６−シ
メチルー４−（３−ニド０フエ巳ル）−ピリジン−３，
５−ジカルボキシレートイソづ０パノール４ ｗｒｌに
実施例４で調整された化合物１．３８ｆ及びイソプ０じ
ル ３−ア三ツク０トネート０．３３ｆを溶解させた溶
液を、２．５時間還流した。冷却後、混合物を真空下蒸
発乾固した。残渣をジクＯｏメタンに溶解し、重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下蒸
発乾固した。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマド
シラフィー（ｆｌａｓｈ ｔｈｒｏｍａｔｏｙｒａｌｒ
ｈｙ）によシ精製した。溶離剤としては、石油エーテル
ーア七トンを用い、アｌトｙの含有量を徐々に増加させ
ながら溶離した。同−ＴＬＣ分１ｉ！ｉｉ（容積比；石
油エーテルニアｔ）：、Ｉ＝７ ＝ ３ ）を蒸発乾固
した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、塩酸を加えて
酸性化して固形物を得た。固形物を集め、ジエチルエー
テルで洗浄し、乾燥した。標記化合物の塩酸塩％水和物
（２４３２）を得た。融点は、９０〜１０５℃であった
。
実施例フ
イソブチル ２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメト
＋ジフェニル）、−５，Ｎ−ジメチル−へ牛シルア三ノ
）−１−メチルエチル １．４−ジしドロー２，６−シ
メチルー４−（２，３−ジグ００フエニル）−じリジン
−３，５−ジカルボキシレート原料として、イソづチル
３−ア巳ツク０トネート及び実施例５で調製された化
合物を用い、実施例６と同様の方法によって、標記化合
物の塩酸塩水和クダ（２３９２）を得た。融点は、Ｉｊ
Ｏ〜１２３．５”Ｃであった。
＋ジフェニル）、−５，Ｎ−ジメチル−へ牛シルア三ノ
）−１−メチルエチル １．４−ジしドロー２，６−シ
メチルー４−（２，３−ジグ００フエニル）−じリジン
−３，５−ジカルボキシレート原料として、イソづチル
３−ア巳ツク０トネート及び実施例５で調製された化
合物を用い、実施例６と同様の方法によって、標記化合
物の塩酸塩水和クダ（２３９２）を得た。融点は、Ｉｊ
Ｏ〜１２３．５”Ｃであった。
実施例８
２−′ｊｏポ牛シーエチル ２−〔４−シアノ−４−（
３，４−ジメト＋ジフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−へ
＋シルア三ノ）−１−メチルエチル ｌ。
３，４−ジメト＋ジフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−へ
＋シルア三ノ）−１−メチルエチル ｌ。
４−ジしド０−２．６−シメチルー４−（２，３−ジグ
００フエニル）−じリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト 原料として、２−づＯポ牛シーエチル ３−ア三ツク０
トネート及び実施例５で調製された化合物を用い、実施
例６と同様の方法によって、標記化合物の塩酸塩水和物
（２４０４）を得た。融点は、１０２〜１０５℃であっ
た。
００フエニル）−じリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト 原料として、２−づＯポ牛シーエチル ３−ア三ツク０
トネート及び実施例５で調製された化合物を用い、実施
例６と同様の方法によって、標記化合物の塩酸塩水和物
（２４０４）を得た。融点は、１０２〜１０５℃であっ
た。
（以 上）
Claims (19)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａｒは３−ニトロフェニル基又は２，３−ジク
ロロフェニル基を示し、Ａは炭素数２〜６の直鎖又は分
枝鎖状のアルキレン基を示し、Ｒは炭素数１〜６のアル
コキシ基でモノ−置換されることのある炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を示し、Ｒ＿１は炭素数
１〜４のアルキル基を示す。〕 で表わされる１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３
−（アルコキシカルボニル又はアルコキシアルコキシカ
ルボニル）−４−（置換フェニル）−ピリジン−５−カ
ルボン酸エステル、その立体異性体又はその薬理的に許
容される酸付加塩。 - （２）メチル２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメト
キシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルアミノ〕
−エチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート又はその塩酸塩である特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。 - （３）イソプロピル２−〔４−シアノ−４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルア
ミノ〕−１−メチルエチル１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３
，５−ジカルボキシレート又はその塩酸塩１／２水和物
である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （４）イソブチル２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルアミ
ノ〕−１−メチルエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピリジン
−３，５−ジカルボキシレート又はその塩酸塩水和物で
ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （５）２−プロポキシ−エチル２−〔４−シアノ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−
ヘキシルアミノ〕−１−メチルエチル１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（２，３−ジクロロフェニル
）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート又はその塩
酸塩水和物である特許請求の範囲第１項に記載の化合物
。 - （６）一般式 Ａｒ−ＣＨＯ（II） 〔式中、Ａｒは３−ニトロフェニル基又は ２，３−ジクロロフェニル基を示す。〕 で表わされる化合物と、一般式 ＣＨ＿３ＣＯＣＨ＿２ＣＯＯＡ＿１（III） 〔式中、Ａ＿１は、（ａ）炭素数１〜６のアルコキシ基
でモノ−置換されることのある炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状のアルキル基、（ｂ）一般式▲数式、化学式、
表等があります▼（IV） （式中、Ａは炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキ
レン基を示し、Ｒ＿１は炭素数１〜４のアルキル基を示
す。） で表わされる基及び、（ｃ）容易に変換して上記（ｂ）
の基となる基のうちのいずれか１つの基を示す。〕で表
わされる化合物とを縮合し、該縮合物と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ａ＿１が上記（ａ）の基を示す場合、Ａ＿２は
上記（ｂ）及び（ｃ）のいずれかの基を示し、Ａ＿１が
上記（ｂ）及び（ｃ）のいずれかの基を示す場合、Ａ＿
２は上記（ａ）の基を示す。〕 で表わされる化合物とを反応させ、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ａ＿１、Ａ＿２及びＡｒは上記に同じ。〕で表
わされる化合物を得、該化合物の基Ａ＿１及び基Ａ＿２
の一方が上記（ｃ）の基である場合、該（ｃ）の基を上
記（ｂ）の基に変換することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａｒ、Ａ及びＲ＿１は上記に同じ。Ｒは炭素数
１〜６のアルコキシ基でモノ−置換されることのある炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を示す。〕 で表わされる、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
３−（アルコキシカルボニル又はアルコキシアルコキシ
カルボニル）−４−（置換フェニル）−ピリジン−５−
カルボン酸エステルの製造法。 - （７）Ａ＿１が一般式 −ＡＸ 〔式中、Ａは炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキ
レン基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされる基を示し、Ａ＿２が炭素数１〜６のアルコ
キシ基でモノ−置換されることのある炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状のアルキル基を示し、基Ａ＿１の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ａは上記に同じ。Ｒ＿１は炭素数１〜４のアル
キル基を示す。〕 で表わされる基への変換を、一般式（VI）の化合物と、
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ＿１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。〕 で表わされる４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−５−メチルヘキシルアミン誘導体とを反応さ
せることにより行なうことを特徴とする特許請求の範囲
第６項に記載の製造法。 - （８）Ａ＿１が一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ａは炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキ
レン基を示し、Ｒ＿１は炭素数１〜４のアルキル基を示
す。〕 で表わされる基を示し、Ａ＿２が炭素数１〜６のアルコ
キシ基でモノ−置換されることのある炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状のアルキル基を示すことを特徴とする特
許請求の範囲第６項に記載の製造法。 - （９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIａ） 〔式中、Ａｒは３−ニトロフェニル基又は ２，３−ジクロロフェニル基を示し、Ｒは炭素数１〜６
のアルコキシ基でモノ−置換されることのある炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を示し、Ａは炭素
数２〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキレン基を示し、Ｘ
はハロゲン原子を示す。〕 で表わされるピリジン誘導体と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ＿１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。〕 で表わされる化合物とを縮合させることを特徴とする特
許請求の範囲第１項に記載のエステルの製造法。 - （１０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａｒは３−ニトロフェニル基又は２，３−ジク
ロロフェニル基を示し、Ａは炭素数２〜６の直鎖又は分
枝鎖状のアルキレン基を示し、Ｒは炭素数１〜６のアル
コキシ基でモノ−置換されることのある炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を示し、Ｒ＿１は炭素数
１〜４のアルキル基を示す。〕 で表わされる１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３
−（アルコキシカルボニル又はアルコキシアルコキシカ
ルボニル）−４−（置換フェニル）−ピリジン−５−カ
ルボン酸エステル又はその薬理的に許容される酸付加塩
を、薬理的に許容される希釈剤又は担体と共に含有する
ことを特徴とする抗高血圧症剤。 - （１１）メチル２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルアミノ
〕エチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート又はその塩酸塩を、薬理的に許容される希釈剤
又は担体と共に含有することを特徴とする特許請求の範
囲第１０項に記載の抗高血圧症剤。 - （１２）イソプロピル２−〔４−シアノ−４−（３，４
−ジメトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシル
アミノ〕−１−メチルエチル１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−
３，５−ジカルボキシレート又はその塩酸塩１／２水和
物を、薬理的に許容される希釈剤又は担体と共に含有す
ることを特徴とする特許請求の範囲第１０項に記載の抗
高血圧症剤。 - （１３）イソブチル２−〔４−シアノ−４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルア
ミノ〕−１−メチルエチル１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート又はその塩酸塩水和物
を、薬理的に許容される希釈剤又は担体と共に含有する
ことを特徴とする特許請求の範囲第１０項に記載の抗高
血圧症剤。 - （１４）２−プロポキシ−エチル２−〔４−シアノ−４
−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル
−ヘキシルアミノ〕−１−メチルエチル１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート又は塩酸
塩水和物を、薬理的に許容される希釈剤又は担体と共に
含有することを特徴とする特許請求の範囲第１０項に記
載の抗高血圧症剤。 - （１５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａｒは３−ニトロフェニル基又は２，３−ジク
ロロフェニル基を示し、Ａは炭素数２〜６の直鎖又は分
枝鎖状のアルキレン基を示し、Ｒは炭素数１〜６のアル
コキシ基でモノ−置換されることのある炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を示し、Ｒ＿１は炭素数
１〜４のアルキル基を示す。〕 で表わされる１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３
−（アルコキシカルボニル又はアルコキシアルコキシカ
ルボニル）−４−（置換フェニル）−ピリジン−５−カ
ルボン酸エステル又はその薬理的に許容される酸付加塩
を、薬理的に許容される希釈剤又は担体と共に含有する
ことを特徴とする冠状動脈性心臓病治療剤。 - （１６）メチル２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルアミノ
〕−エチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート又はその塩酸塩を、薬理的に許容される希釈
剤又は担体と共に含有することを特徴とする特許請求の
範囲第１５項に記載の冠状動脈性心臓病治療剤。 - （１７）イソプロピル２−〔４−シアノ−４−（３，４
−ジメトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシル
アミノ〕−１−メチルエチル１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−
３，５−ジカルボキシレート又はその塩酸塩分水和物を
、薬理的に許容される希釈剤又は担体と共に含有するこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１５項に記載の冠状動
脈性心臓病治療剤。 - （１８）イソブチル２−〔４−シアノ−４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルア
ミノ〕−１−メチルエチル１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート又はその塩酸塩水和物
を、薬理的に許容される希釈剤又は担体と共に含有する
ことを特徴とする特許請求の範囲第１５項に記載の冠状
動脈性心臓病治療剤。 - （１９）２−プロポキシ−エチル２−〔４−シアノ−４
−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル
−ヘキシルアミノ〕−１−メチルエチル１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート又は塩酸
塩水和物を、薬理的に許容される希釈剤又は担体と共に
含有することを特徴とする特許請求の範囲第１５項に記
載の冠状動脈性心臓病治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848413385A GB8413385D0 (en) | 1984-05-24 | 1984-05-24 | Carboxylic acid derivatives |
| GB8413385 | 1984-05-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6170A true JPS6170A (ja) | 1986-01-06 |
| JPH0529030B2 JPH0529030B2 (ja) | 1993-04-28 |
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|---|---|---|---|
| JP60111270A Granted JPS6170A (ja) | 1984-05-24 | 1985-05-23 | １，４‐ジヒドロ‐２，６‐ジメチル‐３‐（アルコキシカルボニル又はアルコキシアルコキシカルボニル）‐４‐（置換フエニル）‐ピリジン‐５‐カルボン酸エステル、その製造法及び医薬 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0164213B1 (ja) |
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| SG (1) | SG64488G (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4814842A (en) * | 1982-05-13 | 1989-03-21 | Canon Kabushiki Kaisha | Thin film transistor utilizing hydrogenated polycrystalline silicon |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JPS5762257A (en) * | 1980-10-03 | 1982-04-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester or its salt |
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-
1984
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-
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-
1988
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