JPS61251661A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体、その
いくつかの製造方法及び循環器系に影響を及ぼす作用を
有する薬剤におけるその用途に関する。

１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−フェニル−
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルは、ベンジリ
デンアセト酢酸エチルをβ−アミノクロトン酸エチルま
たはアセト酢酸エチル及びアンモニアと反応させた場合
に得られることが公知である〔ノーペナーゲ＃　（Ｋｎ
ｏｅｖｅｎａｇｅｌ　）、ヘリヒテ・デル・ドイチェン
・ヘミツシエン・ゲゼルシャフト（Ｂｅｒ、　ｄｔｓｃ
ｈ、　ｃｈｅｍ、　Ｑｅｓ、　３］　。

７４３（１８９８）］。

更に、成る種の１，４−ジヒドロピリジ７９ｍ興味ある
薬理学的特性を有することが公知である〔エフｅボツセ
ルト（Ｆ、　Ｂｏｓｓｅｒｔ　）、ダブリュ・ファツタ
−（Ｗ、　Ｖａ　ｔ　ｅ　ｒ　）　、ナツールビツセエ
ンシャフテン（Ｎａｉｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔａ
ｎ）　５８．５７８（１９７１）：及びＤＯ８（ドイツ
国特許出願公開明細書）第２，１１７，５７１号参照〕
。

本発明は一般式！ 式中、 ＲＩは炭素原子６個までを有する直鎖状、分校鎖状また
は環式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、 Ｒ１は２−ニトロまたは３−ニトロを表わし、そして Ｒ３は水素またはアセチルを表わす、 の新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体に関する。

式（Ｉ）の化合物は強い血管拡張特性を有し、かくして
、薬剤における活性化合物として使用し得ることが見出
された。

殊に重要な化合物はＲ１が炭素原子１〜４個を有するア
ルキルを表わす化合物である。

また、一般式Ｉｎ 式中　Ｒ１及びＲ１は上記の意味を有する、の化合物は
、 （Ａ）　　一般式１ 式中、Ｒ１及びＲ１は上記の意味を有する、の２−ベン
ジリデン−アセト酢酸エステルを、適当ならば水及び／
または不活性有機溶媒の存在下において、式Ｉ の２−アミノクロトン酸２−アセトキシ−２−メチル−
プロピルと反応させるか、 （Ｂ）　　一般式■の２−ベンジリデン−アセト酢酸エ
ステルを、適当ならば水及び／または不活性有機溶媒の
存在下において、式■ ＣＨ。

のアセト酢酸２−アセトキシ−２−メチル−プロピルと
反応させるか、 （Ｃ）　　一般式Ｖ 式中、Ｒ１は上記の意味を有する、 のエナミンを、適当ならば水及び／または不活性有機溶
媒の存在下において、一般式■ 式中、Ｒ”は上記の意味を有する、 の２−ベンジリデン−アセト酢酸エステルと反応させる
か、 （Ｄ）一般式■の２−ベンジリデン−アセト酢酸エステ
ルを、適当ならば水及び／または不活性有機溶媒の存在
下において、アンモニア及び一般式式中、Ｒ１は上記の
意味を有する、 のアセト酢酸エステルと反応させるか、（Ｅ）　　一般
式■のエナミン及び一般式■のアセト酢酸２−アセトキ
シ−２−メチル−プロピルを、適当ならば水及び／また
は不活性有機溶媒の存在下において、一般式■ 式中、Ｒ２は上記の意味を有する、 のアルデヒドと反応させるか、或いは （Ｆ）一般式■の２−アミノクロトン酸（２−アセトキ
シ−２−メチル）プロピルを、適当ならば水及び／また
は不活性有機溶媒の存在下において、一般式■のアセト
酢酸エステル及び一般式■のアルデヒドと反応させ、そ
してかくして得られる一般式１ｂ 式中、Ｒ′及びＲ１は上記の意味を有する、の１，４−
ジヒドロピリジン類を、適当ならば酸または塩基の存在
下忙おいて、ツルポルシス条件下で一般式１ａの化合物
に転化する ことによる方法で得られることが見出された。

驚くべきことに、本発明における物質は強い血管拡張特
性を有し、かくして、薬剤として用いることができる。

従って、本物質は薬学の分野において価値あるものであ
る。

本発明における化合物はキラル（ｃｈｉｒａｌ）であり
、鏡像としての反応を示す立体異性体型で存在すること
ができる。またこれらの化合物は種々な配座を生ずるこ
とができる。本発明はラセミ体型及び対掌体の双方に関
する。

用いる出発物質の性質に応じて、本発明における化合物
の合成は例として次の反応式によって表わすことができ
る： 式ａ〜■の化合物は公知のものであるか、または文献に
よシ公知の方法によって製造することができる〔ジー・
ジョーンズ（Ｇ、　Ｊｏｎｅｓ）、オーガニック・リア
クションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、
第ＸＶ巻、２０４頁（１９６７）、「ノーペナーゲル縮
合」じＴｈｅ　Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ　Ｃｏｎｄｅｎ
ｓａ−ｔｉｏｎ”　）；ｘｘ−ｘイ・グリツクマン（Ｓ
、Ａ、Ｃ１ｉｃＣ１１ｃｋ−、エイ・シー・コープ（Ａ
、　Ｃ，Ｃｏｐｅ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサエティ（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、
’）、６７．１０１７（１９４５）：ホーベン−ウニイ
ル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅ　ｙ　Ｉ　）、有機化学の方法
（ｇｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　
（：：ｈｅｍｉｅ　［：Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆＱｒｇａ
ｎｉｃ　（：：ｈｅｍｉｓｔｒｙ〕）、第■／４巻、２
３０頁（１９６８）中のディー・ボルマン（Ｄ、　Ｂｏ
ｒｒ−ｍａｎｎ）Ｋよる「ジケテンとアルコール類、フ
ェノール類及びメルカプタン類との反応」じ［Ｔｍ　ｓ
　ｅ　−ｔｚｕｎｇ　ｖｏｎ　Ｄｉｋｅｔｅｎ　ｍｉｔ
　Ａｌｋｏｈｏｌｅｎ。

Ｐｈｅｎｏｌｅｎ　ｕｎｄ　Ｍｅｒｃａｐｔａｎｅｎ”
（”Ｒｅａｃ−ｔｉｏｎ　　　ｏｆ　　　Ｄｉｋｅｔｅ
ｎｅ　　　ｗｉｔｈ　　　ＡｌｃｏｈｏｌｓＰｈｅｎｏ
ｌｓ　ａｎｄ　Ｍｅｒｃａｐｔａｎｓ″〕：並びにイー
・モゼツテイヒ（Ｅ、　Ｍｏ５ｅｔ　ｔ　ｉｇ）、Ｏｒ
ｇａｎ　ｉ　ｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ、第■巻、２１８頁
（１９５４）参照〕。

一般式Ｉｂ（Ｒ”＝アセチル）の化合物は新規なもので
あり、また本発明はこれらの新規化合物に関する。これ
らの化合物は上記の方法Ａ−Ｆによって製造することが
でき名。

方法Ａ−Ｆに対して使用可能な溶媒は水及び／または全
ての不活性有機溶媒である。これらの溶媒には、好まし
くはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ
−プロパツールまたはイソプロパツール、エーテル類、
例エバジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジ
オキサン、ピリジン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドまたはへキサメチルリン
酸トリアミドが含まれる。

反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
に反応は２０℃〜１８０℃、好ましくは５０℃〜１２０
℃の範囲で行われる。特にこの反応は特定の溶媒の沸点
で行われる。

反応を常圧下でまたは減圧下で行うことができる。一般
に反応を常圧下で行う。

方法Ａ−Ｆを行う際に、各々の場合に反応に関与する物
質をほぼ当モル量で用いる。各々の場合に、他の出発物
質１モルを基準にして、有利にはアンモニアを過剰竜、
好ましくは１．５〜２−５モル号を加える。

化合物１ｂ（Ｒ”＝アセチル）を適当ならば酸または塩
基の存在下において、普通のソルボリシス法によって化
合物１　ａ　（Ｒ”＝水素）に転化する。

使用し得るソルボリシス試薬は純粋な状態または混成状
態において、水またはアルコール類、例えばメタノール
、エタノールもしくはプロパツール、或いは不活性有機
溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフランもしくは
ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミドまたはジメチルスルホキシドとの混合物である０適
当ならば、反応を補助剤として酸または塩基を用いて行
うことができる。適当な酸は普通の無機及び有機酸、好
ましくは無機酸、例えば塩化水１ｍ、臭化水素酸、硫酸
、リン酸または過塩素酸、或いは酢酸またはトルエンス
ルホン酸である。使用し得る塩基は普通の無機または有
機塩基、好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金
属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水酸化カルシウムまたは水酸化ノ（リウム、アルカリ
金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウム、アルカリ金
属アルコレート、例えばナトリウムまたはカリウムメチ
レート、ナトリウムまたはカリウムメチレートまたはカ
リウムｔｅｒｔ、−ブチレート、或いはアミン類、例え
ばアンモニア、トリエチルアミンまたはピリジンである
。ソルボリシスは好ましくはアルカリ金属水酸化物また
はアルカリ金属アルコレートによって行われる。

反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
にこの反応はＯ℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１５
０℃で行われる。

ソルボリシスを常圧下で行うことができるが、しかしま
た減圧下でも行うことができる。一般にソルボリシスは
常圧下で行われる。

本発明による一般式！の物質に対する上記の製造方法は
単に説明のために示したものであり、これらの方法に限
定するものではなく、この方法のあらゆる変更を化合物
■の製造に対して同様の方法で適用することができる。

本発明による化合物は薬剤として用いることができる。

経腸または非経腸的に用いた際、本化合物は強い血管拡
張をもたらし、従って、心臓血管障害の治療及び予防に
用いることができる。

更に詳細には、次の主要な作用が動物実験において認め
られた： １、非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、本化合
物は冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張を起させる。冠状
脈に対するこの作用は、心臓における負担を減じる同時
的な亜硝酸塩（ｎｉｔｒｉｔｅ）様効果によって強めら
れる。本化合物はエネルギー節約の意味で心臓代謝作用
（ｃａｒｄｉａｃ　ｍａｔａｂｏ−１ｉ６ｍ）に影響を
与えるかまたは該作用を改善する０ ２　心臓における刺激生成（ｉｍｐｕｌｓｅ　　ｆｏｒ
ｍａ−ｔｉｏｎ）及び伝達系（ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ　
ｓｙｓｔｅｍ）の応刺性（ｅｘｃｉｔａｂｉ　１ｉｔｙ
）が減ぜられ、従って抗細動作用（ａｎ目−ｆｉｂｒ目
Ｉａｔｉｏｎ　ａｃｔｉｏｎ）をもたらし、これは治療
投薬量において検出することができる。

３、脈管の平滑筋の緊張力（ｔｏｎｅ）が本化合物の作
用によシ著じるしく減じられる。この脈管−鎮痙作用は
全脈管系に起り得るか、或いは外接した脈管領域（ｃｉ
ｒｃｕｍｓｅｒｉｂｅｄ　ｖａｓｃｕｌａｒｒｅｇｉｏ
ｎ）　（例えば中枢神経系）において多少隔離して表わ
れる。かくして、本化合物は脳治療剤として殊に適して
いる。

４、本化合物は普通緊張型及び高度緊張型の動物の血圧
を低下させ、従って抗高血圧剤として使用することがで
きる。

５、本化合物は強度の筋肉−鎮痙作用を有し、とΩ作用
は冑、腸管、泌尿生殖器及び呼吸器系の平滑筋に顕著に
現われる。

本発明による化合物■の薬理学的作用を次の試験におい
て立証した： 測定方法：プロイニンゲル（Ｂｒｅｕｎｉｎｇｅｒ）に
よって記載された方法釦従い、膨張可能なゴムカフス（
ｃｕｆｆ）及びボウケーブレヒト（１３ｏｕｃｋｓ−Ｂ
ｒｅｃｈｔ　）にヨルインフレーション・パルス・セン
サー（Ｉｎｆｒａｔｏｎ　ｐｕｌｓｅ　５ｅｎｓｏｒ）
　Ｄを用いて、血圧を麻酔していないラットの尾におい
て非侵人的Ｋ　（ｎｏｎ−ｉ　ｎｖａｓ　１ｖａｌｙ）
測定した。　２時間の予備期間を含めて全体の実験を通
して、個々に水ジャケットでとり巻いた約３０１に温度
調節されたプラスティク製の管中に動物を保持した。

膨張可能なゴムカフスは尾の根に位置し、パルス・セン
サーはそれから２〜５ｃＲ離れて位置する。均等な測定
結果を得るために、＜シ返し測定に対して尾の測定点に
墨でしるしをつけた。

全体の測定操作を２−チャンネルの直接記録計またはメ
モリー・オシシログラフ上に記録し、第１チヤンネルは
尾動脈の搏動を採シ、そして第２チヤンネルはカフスに
おける主な特定の圧力を示す圧力マーク伝達装置のパル
スを採った。測定をカフス圧が降下した際に行った。搏
動が再び起こった際にカフスにおける主な圧力を測定値
として用いた。これはラットの尾における収縮血圧に相
当する。

実験の過Ｓ＝実験に対して１５０ｕ＋Ｈ，！ｉ’以上の
収縮血圧を有するラットのみを用いた。はとんどの動物
の血圧値は１７０乃至２１０ｗＨｇ間であシ、個々の場
合には、２８０　ｗＨＩまでの値に到達した。実験開始
２時間前に、動物を順化させるために予熱したプラステ
ィク管中に入れ、ここに動物を実験終了時まで、即ち、
合計８時間保持した。

開始時の血圧を測定した後、試験物質を胃管によって動
物に経口的に投与した。その後、血圧を１１２．４及び
６時間目、並び忙翌日、投与後２４時間目に測定した。

各測定値は連続して直ちに測定した３つの個々の測定値
の平均である。

各投薬量に対して、予備実験の場合には、３匹の動物群
を構成し、他の全ての実験の場合には、６〜１２匹の動
物とした。未処置群を試験日毎の対照として平行して実
験した。

実験結果の評価： 投薬量／効果曲線の定量的測定においては、開始時の血
圧と比較して、各動物に対する６時間の実験期間にわた
って平均した血圧における平均百分率降下として作用を
示した。これらの値によって、線形回帰直線をプロット
することができ、線形回帰分析によって、相対活性度を
計算することができる。少なくとも１５ｍＨ，！ｉ’の
血圧降下を示す最少投薬量を限界投薬量と称する。

文献ニ ブロイ＝ｙゲル・エイチ（Ｂｒｅｕｎｉｎｇｅｒ　、Ｈ
，）　：小動物における血圧の非侵入性測定に対する方
法（Ｍｅｔｈｏｄｅ　ｚｕｒ　ｕｎｂｌｕｔｉｇｅｎ　
Ｍｅｓｓｕｎｇ　ｄｅｓＢｌｕｔｄｒｕｃｋｅｓ　ａｎ
　Ｋｌｅｉｎｔｉｅｒｅｎ　（Ｍｅｔｈｏｄｆｏｒ　Ｎ
ｏｎ−１ｎｖａｓｉｖｅ　Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　ｏ
ｆＢｌｏｏｄ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｏｎ　Ｓｍａｌｌ　
Ａｎｉｍａｌｓ〕）。

アルツナイミツテルフオルシュング（Ａｒｚｎｅｉｍｉ
−ｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　６　、２２２−２２５
　（１９５６）。

実施例３の化合物の抗高血圧作用（ＳＨ−ラフ））Ｋ対
する限界投与量は例えば経口投与した際ＩＣ１ｍ９７ｋ
ｇである。また、実施例１及び４の化合物の抗高血圧作
用（ＳＨ−ラット）に対する限界投与量は経口投与で３
．１ｒＩＩ９／ｋｇである。

新規な活性化合物は公知の方法において、不活性な無毒
性の製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、普通
の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣丸、丸剤、粒
剤、エアロゾル、シロップ、乳液、懸濁液及び溶液忙変
えることができる。これについては、各治療的に活性物
質が全混合物の約０．５〜９０重畳％の濃度で、即ち指
示した投薬量範囲を達成するために十分な量で存在すべ
きである。

調製物は例えば随時乳化剤及び／または分散剤を用いて
、活性化合物を溶媒及び／または賦形剤で伸展すること
によって製造され、そして例えば希釈剤として水を用い
る場合、補助溶媒として場合によっては有機溶媒を用い
ることができる。

挙げ得る補助剤の例は次のものである：水、無男性の有
機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）Ｘアルコール（例えばエチ
ルアルコール及びグリセリン）及びグリコール（例えば
プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、
固体の賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、
アルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例え
ば高分散シリカ及びシリケート）及び糖類（例えば粗糖
、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えばポリオ
キシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪
族アルコールエーテル、アルキルスルホネート及びアリ
ールスルホネート）、分散剤（例えばリグニン、亜硫酸
塩廃液、メチルセルロース、殿粉及びポリビニルピロリ
ドン）、並ヒに潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム
）。

投りは普通の方法において、好ましくは経口的または非
経口的、殊に舌下的もしくは静脈内に行われる。経口用
途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、
殿粉、好ましくはポテト殿粉、ゼラチン等の如き種々な
追加物質と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませること
ができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及
びメルクを用いることができる。経口用途を意図する水
性懸濁液及び／またはエリキシルの場合、上記の補助物
質に加えて、活性化合物を種々な風味改善剤または着色
剤と配合することができる。

非経口用途の場合、適当な液体賦形剤を用りて、活性化
合物の溶液を使用することができる。

一般に静脈内投与の場合、効果的な成果を得るためには
、約０．００１〜ｌＩｎ９／ｋｙ体重／日、好ましくは
約０．０１〜０．５■／ｋ１９体重７日の量を投与する
ことが有利であることがわかり、そして経口投与の場合
、投薬量は約０．０１〜２０＃／一体重７日、好ましく
は０．１〜ｘｏＩＩｖ／ｋｙ体重／日である。

しかしながら、時には上記の投薬量からはずれる必要が
あシ、特にそのことは実験動物の体重または投与方法の
特質、また動物の種類及び薬剤に対するその個々の反応
の理由により、薬剤調製物の特質及び投与を行う時期及
び間隔に依存する。

かくして、ある場合には、上記の最少投薬量よりも少な
い量を用いて十分であり、一方他の場合には、上記の上
限を超えなければならないことがある。比較的多量に投
与する場合には、】日に数回に分けて投与することが望
ましい。人間の医薬としての投与に対して同様々投薬量
範囲が考えられる。これについては、上記の事が同様に
適用される。

製造実施例： 実施例１ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ア
セトキシ−２−メチル−プロピル 方法Ａ イソプロパツール５０■ｌ中の２−（２−ニトロベンジ
リデン）−アセト酢酸メチル１６．９．！ｉ＋（ロアミ
リモル）及び３−アミノクロトン酸２−アセトキシ−２
−メチル−プロピル１４．４．ｐ（ロアミリモル）の溶
液を沸点で１０時間加熱した。次に溶媒を真空下で留去
し、油状残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてクロロホ
ルム／酢酸エチル＝２７１を用いてカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。

融点１１３〜１１５℃、収１ｉ：１１．２ｇ（３７％）
。

方法Ｂ メタノール７０ａｇ中の２−（２−ニトロベンジリデン
）−アセト酢酸メチル１６．９ｇ（６７ミリモル）、ア
セト酢酸２−アセトキシ−２−メチル−プロピル１４．
５ｇ（６７ミリモル）及び２５％アンモニア水６．９ｇ
（１０１ミリモル）の溶液を還流下で１４時間加熱した
。溶媒を減圧下で留去し、油状残渣を、本物の試料を種
結晶として、°結晶化させ、粗製の生成物をエタノール
から再結晶させた。

融点１１３〜１１４℃、収量：＆９．！９（２９，７％
）。

方法Ｃ エタノール５Ｑ＠を中の２−（２−ニトロベンジリデン
）−アセト酢酸２−アセトキシ−２−メチル−プロピル
２３．４ｇ（ロアミリモル）及び３−アミノクロトン酸
メチル７．７ｇ（ロアミリモル）の溶液を還流下で１２
時間加熱した。次に溶媒を真空下で留去し、油状残渣を
シリカゲルカラム上で、溶離剤としてクロロホルム／酢
酸エチル＝２７１を用いて精製した。

融点１１３〜１１５℃、収量：　１０．２ｇ（３４，１
％）。

方法Ｄ メタノール７０ｄ中の２−（２−ニトロベンジリデン）
−アセト酢酸（２−アセトキシ−２−メチル）プロピル
２λｌ（ロアミリモル）、アセト酢酸メチル７．８ｇ（
ロアミリモル）及び２５％アンモニア水６．９ｇ（１０
１ミリモル）の溶液を還流下で１４時間加熱した。溶媒
を真空下で留去し、残渣をシリカゲル及びクロロホルム
／酢酸エチル＝２７１を用いて、カラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。

融点１１２〜１１４℃、収量：１０ｇ（３：３．４％）
。

方法Ｅ ジオキサン７Ｑｄ中の２−ニトロベンズアルデヒド１０
．１９　（６７ミリモル）、アセト酢酸（２−アセトキ
シ−２−メチル）プロピル１４．５ｆｉ（ロアミリモル
）及び３−アミノクロトン酸メチル７゜７９（ロアミリ
モル）の溶液を還流下で１５時間加熱し°た。溶媒を減
圧下で留去し、残渣をシリカゲル上で、クロロホルム／
酢酸エチル＝２／１を用いてカラムクロマトグラフィー
によって精製した。

融点１１２〜１１４℃、収量８ｇ（２６，７％）Ｏ方法
Ｆ インプロパツール７０ＭＩ中の２−二トロベンズアルデ
ヒド１０．１９　（６７ミリモル）、アセト酢酸メチル
７．８ｇ（ロアミリモル）及び３−アミノクロトン酸２
−アセトキシ−２−メチル−プロピル１４．４ｇ（ロア
ミリモル）の溶液を還流下で１５時間加熱した。反応混
合物が冷却した後、溶媒を真空下で留去し、残渣をシリ
カゲル及びクロロホルム／酢酸エチル＝２７１を用いて
カラムクロマトグラフィーによって精製した。

融点１１２〜１１４℃、収量ニア、５（２５％）。

実施例２ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ア
セトキシ−２−メチルプロピル方法人 実施例１と同様にして、イソプロパツール中で２−（３
−ニトロベンジリデン）−アセト酢酸エチルと３−アミ
ノクロトン酸２−アセトキシ−２−メチル−プロピルと
の反応によシ、融点１１３〜１１４℃の１．４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）　
−ヒＩＪ　シン−３，５−ジカルボン酸２−アセトキシ
−２−メチル−プロピルエチルが得られた。収率３３％
。

方法Ｂ 実施例１と同様にして、メタノール中で２−（３−ニト
ロペン’）　＋Ｊ　テン）−アセト酢酸エチルとアセト
酢酸２−アセトキシ−２−メチル−プロピル及びアンモ
ニアとの反応により、融点１１２〜１１４℃の１，４−
ジヒドロ−２，６−シメチルー４−　（＋３−二トロフ
ェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−アセト
キシ−２−メチル−プロピルエチルが得られた。収率２
７％０方法Ｃ 実施例１と同様にして、エタノール中で２−（３−ニト
ロベンジリデン）−アセト酢酸２−アセトキシ−２−メ
チル−プロピルと３−アミノクロトン酸エチルとの反応
によシ、融点１１３〜１１５℃の１，４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸２−アセトキシ−２−メチル
−プロピルエチルが得られた。収率３１％。

方法り 実施例１と同様にして、メタノール中で２−（３−ニト
ロベンジリデン）−アセト酢酸２−アセトキシ−２−メ
チル−プロピルとアセト酢酸エチル及びアンモニアとの
反応により、融点１１３〜１１５℃の１，４−ジヒドロ
−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピ
リジン−３，５−ジカルボン酸２−アセトキシ−２−メ
チル−プロピルエチルが得られた。収率２８％。

方法Ｅ 実施例１と同様にして、エタノール中で３−ニトロベン
ズアルデヒドとアセト酢酸２−アセトキシ−２−メチル
−プロピル及び３−アミノクロトン酸エチルとの反応に
より、融点１１１〜１１３℃の１，４−ジヒドロ−２，
６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン
−３，５−ジカルボン酸２−アセトキシ−２−メチル−
プロピルエチルが得られた。収率２３％。

方法Ｆ 実施例１と同様にして、３−ニトロベンズアルデヒドと
アセト酢酸エチル及び３−アミノクロトン酸（２−アセ
トキシ−２−メチル）プロピルとの反応により、融点１
１３〜１１５℃のｌＩ４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸５−メチル３−（２−アセトキシ−２−メチ
ル）プロピルが得られた。収率２５％。

実施例３ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒ
ドロキシ−２−メチル−プロピルメチル １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ア
セトキシ−２−メチル−プロピルメチル６．５ｇ（１４
，５ミリモル）を水１４ａｊ＋１．２−ジメトキシエタ
ン２８ｄ中の水酸化ナトリウム０．６３．９（１５，８
ミリモル）の溶液中にて室温で３時間攪拌した。次に溶
液を水に採り入れ、この混合物を塩化メチレンで抽出し
た。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、有機相を減圧下で
濃縮し、油状残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてクロ
ロホルム／酢酸エチル＝２７１を用いて精製した。

融点１２７〜１２９℃、収量：３．５９（６０％）。

実施例４ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−（
ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）エチル １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ア
セトキシ−２−メチル−プロピルエチル５ｇ（１０，８
ミリモル）を水１１ｔｊ＋１゜２−ジメトキシエタン２
２ｍ中の水酸化ナトリウムｏ、４７ｇ（１１，８ミリモ
ル）の溶液中にで室温で３時間攪拌した。次に反応混合
物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、有機抽出液を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。油状残
渣をシリカゲル上で、クロロホルム／酢酸エチル＝２７
１を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し
た。

融点１５４〜１５６℃、収量：２．．６９　（５８％）
。

特許出願人　バイエル・アクチェンゲゼルシャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は炭素原子６個までを有する直鎖状、分枝鎖状ま
   たは環式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、 Ｒ＾２は２−ニトロまたは３−ニトロを表わし、そして Ｒ＾３は水素またはアセチルを表わす、 の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。 ２、Ｒ＾１が炭素原子１〜４個を有するアルキルを表わ
   し、そして Ｒ＾２及びＲ＾３が特許請求の範囲第１項記載の意味を
   有する 特許請求の範囲第１項記載の一般式 I の化合物。 ３、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は炭素原子６個までを有する直鎖状、分枝鎖状ま
   たは環式の飽和または不飽和炭 化水素基を表わし、 Ｒ＾２は２−ニトロまたは３−ニトロを表わし、そして Ｒ＾３は水素またはアセチルを表わす、 の化合物を製造するにあたり、 （Ａ）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上記の意味を有する、の２−
   ベンジリデン−アセト酢酸エステルを、適当ならば水及
   び／または不活性有機溶媒の存在下において、式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の２−アミノクロトン酸２−アセトキシ−２−メチル−
   プロピルと反応させるか、 （Ｂ）一般式IIの２−ベンジリデン−アセト酢酸エステ
   ルを、適当ならば水及び／または不活性有機溶媒の存在
   下において、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） のアセト酢酸２−アセトキシ−２−メチル−プロピルと
   反応させるか、 （Ｃ）一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、Ｒ＾１は上記の意味を有する、 のエナミンを、適当ならば水及び／または不活性有機溶
   媒の存在下において、一般式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、Ｒ＾２は上記の意味を有する、 の２−ベンジリデン−アセト酢酸エステルと反応させる
   か、 （Ｄ）一般式VIの２−ベンジリデン−アセト酢酸エステ
   ルを、適当ならば水及び／または不活性有機溶媒の存在
   下において、アンモニア及び一般式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、Ｒ＾１は上記の意味を有する、 のアセト酢酸エステルと反応させるか、 （Ｅ）一般式Ｖのエナミン及び一般式IVのアセト酢酸２
   −アセトキシ−２−メチル−プロピルを、適当ならば水
   及び／または不活性有機溶媒の存在下において、一般式
   VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 式中、Ｒ＾２は上記の意味を有する、 のアルデヒドと反応させるか、或いは （Ｆ）一般式IIIの２−アミノクロトン酸（２−アセト
   キシ−２−メチル）プロピルを、適当ならば水及び／ま
   たは不活性有機溶媒の存在下において、一般式VIIのア
   セト酢酸エステル及び一般式VIIIのアルデヒドと反応さ
   せ、そしてかくして得られる一般式 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上記の意味を有する、の１，
   ４−ジヒドロピリジンを、適当ならば不活性溶媒の存在
   下において、ソルボリシス条件下にて０乃至１８０℃間
   の温度で反応させる ことを特徴とする上記一般式 I の化合物の製造方法。 ４、反応を２０乃至１５０℃間の温度で行う特許請求の
   範囲第３項記載の方法。 ５、特許請求の範囲第１項記載の一般式 I の化合物の
   少なくとも１種を含有することを特徴とする薬剤。 ６、特許請求の範囲第１項記載の一般式 I の化合物を
   、適当ならば不活性な補助剤及び賦形剤を用いて、適当
   な投与形態に変えることを特徴とする薬剤の製造方法。 ７、循環器系の病気の防除において使用するための特許
   請求の範囲第１項記載の一般式 I の化合物。 ８、病気の防除における特許請求の範囲第１項記載の一
   般式 I の化合物の使用。 ９、循環器系に作用する薬剤の製造における特許請求の
   範囲第１項記載の一般式 I の化合物の使用。