JPS62167764A - メチオニン−置換１，４−ジヒドロピリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はメチオニン−置換された１、４−ジヒドロピリ
ジン類、その製造方法及び薬剤、殊に循環器系に影響を
及ぼす薬剤としてのその用途に関する。

１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−７エ二ルピ
リジ７−５．５−ジカルボン酸ジエチルは、２−ベンジ
リゾ／アセト酢酸エチルを！−アミノクロトン酸エチル
またけアセト酢酸エチル及びアンモニアと反応させた場
合に得られることが公知である〔イー・ノエペナーゲル
（Ｅ。

Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ）、ペリヒテ・デル、ドイチェ
ンりへミツジエン・ゲゼルシャフト（Ｂａｒ。

ｄｔｓｃｈ、Ｃｈｅｗ、Ｇａｓ、）３１．７４５（Ｉ８
９Ｂ）］。加えて、成る種の１．４−ジヒドロピリジン
は興味ある薬理学的特性を有するととが公知である〔エ
フ・ボツセルト（Ｆ。

Ｂｏａｓｅｒｔ）、ダプリュ・ファクタ−（Ｗ。

Ｖａｔｅｒ）、ナラ−ルビラセンシャツテン（Ｎａｔｕ
ｒｗｉｓｓｅｎａｅｈａｆｔｅｎ）５８．５７８（Ｉ９
７１））。

本発明は一般式（Ｉ） 式中、 Ｒ１はフェニルま７′ｃハナフチルを表わすか、或いは
チェニル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル
、オキサシリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサシリル、ベンズ
イソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチア
シアグリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリルまた
はキノキサゾリルを表わし、該環系の各々はフェニル、
炭素原子１〜８個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル、炭素原
子１〜４個を有するアルコキシ、トリー、テトラ−及び
インタメチレン、ジオキシメチレン、ジオキシエチレン
　ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、ジフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシ、ニ
トロ、シアノ、アジドまたけＳＯｍ−アジドよシなる群
からの１個まｆｃは２個の同一もしくけ相異なる置換基
で置換されていてもよく、ここに、ｍｔｊｏ〜２の数を
表わし、そしてアルキルは好ましくは炭素原子１〜４個
を含み且つ随時フッ素原子１〜３個を有していてもよく
、 Ｒ２は炭素原子２０個までを有する直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、核晶
には随時鎖中に１個の酸素原子または１個の硫黄原子が
介在していてもよく、そして／ｌたは随時ハロゲン、シ
アノ、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトロ、ニトロオ
キシで、または各々随時ハロゲン、殊にフッ素、塩素も
しくは臭素、シアノ、各々アルキル基に炭素原子１個ま
たは２個を有するジアルキルアミノ、炭素原子１〜４個
を有するアルコキシ、炭素原子１〜４個を有するアルキ
ル、トリフルオロメチルまたはニトロで置換されていて
もよいフェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフェ
ニルスルホニル基で置換されていてもよく、或いはＲ２
はα−１！−もしくはｒ−ピ、リジル基で、またはアミ
ノ基で置換され、該アミノ２！ｌ！ｉは炭素原子４個ま
でを有するアルキル、炭素原子４個までを有するアルコ
キシアルキル、フェニル及びアラルキル、殊にベンジル
よシなる群からの２個の同一もしくは相異なる置換基を
もち、そして該置換基は随時室累原子と一緒になって５
−乃至７−員環を形成していてもよく、線環は更にヘテ
ロ原子として酸素もしくは硫黄原子またＶｉＮ−フェニ
ルモジくはＮ−アルキルを含んでいてもよく、該アルキ
ルは好ましくは炭素原子１〜３個からなシ、Ｒ３及びＲ
５は同一もしくは相異なるものであり、各々水素、炭素
原子６個までを有する直鎖状、分枝鎖状またＦｉ環式ア
ルキル基、フェニルまたはベンジル基を表わすか、置換
基ＨＡまたはＲ６の１つは炭素原子６個までを有するア
ルキル基を表わし、核晶は随時アセトキシもしくはベン
ゾイルオキシ、各アルキル基炭素原子３個までを有する
アルコキシもしくはジアルコキシ、ヒドロキシル、アミ
ノ、炭素原子６個までを有するアミノアルコキシ、フタ
ルイミド、各々アルコキシ基に炭素原子６個までを有す
るフタルイミドアルコキシ、ピペリジノアルコキシ、モ
ルホリノアルコキシまたはＮ−フェニル−Ｎ’−ピペラ
ジノアルコキシで置換されていてもよく、或いはホルミ
ルまたはニトリル基を表わし、 Ｒ４は水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖状また
は分枝鎮状アルキル基を表わし、核晶には随時鎖中に１
個の酸素原子が介在していてもよく、そして／または該
恭は随時ピペリジノまたはモルホリノ基で置換されてい
てもよく、或いはフェニルま友はベンジル基を表わし、 Ｒ６は水素またはアミノ保ｖｋ詔を表わし、そして Ｘけ２〜１６の数を表わす、 のメチオニン−置換されたジヒドロピリジン類及びその
生理学的に許容し得る塩に関する。

一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、 Ｒ１がフェニル、チェニル、フリル、ピリジル、キノリ
ルまたはベンズオキサジアゾリルを表わし、該環系はフ
ェニル、炭素原子１〜２個をを有するアルキル、炭素原
子１〜２個を有するアルコキシ、ジオキシメチレン、フ
ッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフ
ルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアン、アジドまた
はアルキル基に炭素原子１〜４個を有するアルキルメル
カグトよりなる群からの１〜２個の同一もしくけ相異な
る置換基で随時置換されていてもよく、 Ｒ１が炭素原子１４個までを有する直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、＃基
には随時鎖中に１個の酸素原子が介在していてもよく、
そして／または核晶は随時フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
、シアン、ヒドロキシル、アセトキシ、ニトロオキシで
、またはハロゲン、殊にフッ素もしくは塩素、炭素原子
１〜４個を有するアルコキシ、炭素原子１〜４個を有す
るアルキルまｆＣｉｊ）’Ｊフルオロメチルで随時置換
されていてもよいフェニルまたけフェノキシ丞で置換さ
れていてもよく、或いはＲ２がα−１μ−もしくはγ−
ピリジル恭またけアミノ基で置換され、核アミン基は炭
素原子４個までを有するアルキル、フェニルまたはアラ
ルキル、殊にベンジルよりなる群からの２個の同一もし
くは相異なる置換をもち、 Ｒ３及びＲ５が同一もしくは相異なるものであり、各々
水素、炭素原子６個までを有する直鎖状、分枝鎖状また
は環式アルキル基、フェニルまたはベンジル基を表わす
か、置換基ＲＡま念はＲｓの１つは炭素原子４個までを
有し且つアセトキシ、メトキシもしくはジメトキシ、ヒ
ドロキシル、アミン、フタルイミド、各々の場合に各ア
ルコキシ基に炭素原子４個までを有するアミノアルコキ
シまたはフタルイミドアルコキシで！換されていてもよ
いアルキル基を表わすか、或いはホルミルまたはニトリ
ル詰を表わし、 Ｒ４が水素または炭素原子４個までを有し且つ随時鎖中
に１個の酸素原子が介在していてもよく、そして／また
Ｆｉ随時モルホリノ基で置換されていてもよいアルキル
基を表わすか、或いはフェニルまたはベンジル基を表わ
し、Ｒ６が水素またはアミン保護基を表わし、そして Ｘが２〜１２の数を表わす 化合物及びその生理学的に許容し得る塩である。

一般式（Ｉ）の殊に好ましい化合？ｌ！Ｉは、Ｒ１がフ
ェニル、ピリジルまたねベンズオキサジアゾリルを表わ
し、該フェニル環は塩素、トリフルオロメチル、ニトロ
または゛シアノよりなる群からの１〜２個の同一もしく
は相異なる置換基で置換され、 Ｒ２が炭素原子７個までを有する直鎖状、分枝鎖状また
は環式炭化水素基を表わし、数基に＃′ｉ随時鎖中に１
個の酸素原子が介在していてもよく、そして／またけ数
基は随時フッ素、シアン、アセトキシ、フェニル、フェ
ノキシ、α−１μ−もしくはγ−ピリジルまたはアミノ
基で置換されていてもよく、該アミン基は炭素原子４個
までを有するアルキル及びベンジルよりなる群からの２
個の同一もしくけ相異なる置換基をもち、 Ｒ３及びＲｓが同一もしくけ相異なるものであり、各々
炭素原子６個゛までを有する直鎖状または環式アルキル
基を表わすぞ・、置換基ＨｍまたはＲ５の１つげ炭素原
子２個までを有し且つアセトキシ、ヒドロキシル、７タ
ルイミド、アミン、フタルイミドエトキシまたはアミン
エトキシで置換されるアルキル基を我わすか、或いはホ
ルミルまたは二）　ＩＪル基を表わし、 Ｒｓが好ましくけ水素またはモルホ１ツノエチル基を六
わし、 Ｒ６か水素域たはアミノ保護基を表わし、そして Ｘか２〜８の数を表わす 化合物及びその生理学的に許容し得る塩である。

生理学的に許容し得る塩は本発明による化合物と無機酸
及び有機酸との塩である。これらの酸には好ましくは鉱
除、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸、
或いは有機カルボン酸、例えば乳酸、酢酸、マレイン酸
、７マル酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸または安息
香酸が含まれる。

Ｒ６がアミノ保護基を表わす場合、数基はペプチドまた
はＩ−ラクタム化学においては普通の保護基である。こ
れらの基にはビニル、アリル、ｔｅｒｔ、−７”チルオ
キシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル
、２−ニトロ−モジくけ４−二トロペンジル、２−ニト
ロ−もＬ＜け４−二トローベンジルオキシカルボニル、
４−メトキシフェニル、ホルミル、ベンゾイル、アセチ
ル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオ
ロアセチル、メチルオキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル、トリメチル−、トリエチル−もしくハトリフ
ェニルシリル、ｔｅｒｔ、−ブテルージメチルシリル、
２．４−ジメトキシベンジル、２．４−ジメトキシベン
ジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル、４−メ
トキシメチルオキシフェニル、ビス（４−メトキシフェ
ニル）メチル、ｔｅｒｍｓ−ブトキシカルボニルメチル
、アリルオキシカルボニルメチル、メトキシメチル、メ
チルチオメチル、メトキシエトキシメチル、［２−（ト
リメチルシリル）エトキシコメチル、２−（メチルチオ
メトキシ）エトキシカルボニルまたはテトラヒドロピラ
ニルが含まれる。

本発明による化合物は立体異性体型で存在し、これらの
ものは実物及び鏡面像としての関係であるか（エナンチ
オマー）或いは実物及び鏡面像としての関係でない（ジ
アステレオマー）。本発明は対掌体及びラセミ微並びに
ジアステレオマーの混合物の双方に関する。ラセミ型を
、ジアステレオマーと全く同様に、公知の方法において
立体異性的に均一成分に分割することができる〔イー・
エル・エリエル（Ｅ、Ｌ、ｇｌｉ＊１）、炭素化合物の
立体化学（ｓｔｅｒ＠ｏｃｈ＠ｍ１ｓｔｒｙ　ｏｆＣａ
ｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、ＭｅＧｒａｗ　Ｈｉ
ｌｌ。

１９６２、参照〕。

本発明による一般式（Ｉ）の化・訃物は一般式（ＩＤ式
中　Ｒ１１１はアミノ保籟基を表わす、のメチオニン化
分物を、カルボキシル基の活性化後、例えばピバロイル
クロライド、クロロギ叛エチルもしくはイソブチルで混
成無水物に転化するか、メタンスルホニルクロライドを
用いてメシレートに転化するか、或いは例えば１−ヒド
ロキシベンシトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク戯イ
ミドまたはジククロヘキシルカルボジイξドによって活
性化されたエステルに転化後、不活性溶媒中で式（ｆｉ
ｔ） Ｒ’　　０ 式中　Ｒ１〜Ｒ５及びＸは上記の意味を有する、 のジヒドロピリジンと反応させ、適当ならば保藤基を除
去し、次に適当ならは酸との反応によって所望の塩を展
進することによって得られる。

この反応は次の反応式によって説明することができる： ＃Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　匡閃 式（沖のメチオニン１モル体を式（Ｉｌｌ）のジヒドロ
ピリジンにカップリングさせるために、ペプチド化学か
ら多くの公知の方法を用いることかできる〔ホーペン−
ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、ｒ有機化学の方
法」（’Ｍｅｔｈｏｄｓ　　ｏｆ　　ＯｒｇａｎｉｃＣ
ｈａｎｔ　５ｔｒｙ　’）、ＸＶ／　１．４０頁〕。

メチオニン誘導体を活性化し、次にジヒドロピリジンと
カップリングさせることが有利であることがわかった。

Ｎ−サクシニミジルエステルとしての活性化が殊に好ま
しい。

適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ普通の不活性有機溶
媒である。これらの溶媒には好ましくはアルコール、例
えばメタノチル、エタノール、グロハノールもＬ＜Ｈイ
／７’ロノ９ノール、エーテル、例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサンもしくけテトラヒドロフラン、或いはジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、
酢酸エチル、アセトニトリルまたはアセトンが含まれる
。しかしながら、また該触媒の混会物を用いることもで
きる。

反応は一５０℃巧至＋６０℃、好ましくけ一２０℃乃至
＋２０℃の温度範囲で行われる。

反応を大気圧下で或いは昇圧下または減圧下で行うこと
ができる。一般に反応を大気圧下で行う。

反応をｐＨ値範囲７〜１１で行うことが好ましいことか
わかった。この範囲は適当ならばトリエチルアミンの如
き塩基の添加によって、或いはボレートまたはホスフェ
ート緩衝剤の如き緩衝剤系の添加によって連取される。

しかしながら、好ましくは塩基または緩衝剤を用いずに
反応を行うことができる。

本方法を行う際に、一般にメチオニン１モル当りジヒド
ロピリジンＩＩＬ１〜１０モル、好ましくは１５〜５モ
ル、殊に好ましくＦ１１〜１．５モルを用いる。

出発物質として用いる式（Ｉ）のジヒドロピリジンは公
知のものであるか、或いは公知の方法によって製造する
ことができる〔米国特許第４９８５．７５８号、ＥＰ−
ＡＳ（ヨーロッノ９特許出願公告明細書）第１５１，０
０６号診照」。

出発物質として用いる式（ＩＤのメチオニン誘導体は公
知のものであるか、或いは公知の方法によって製造する
ことができる〔ホーベン−ウニイル、「有機化学の方法
」、ＸＶ／１．４６頁〕。

この目的に対してメチオニン誘導体をそのＤ−型、Ｌ−
型またはＤＬ混合物として用いることができる。

本発明による化合物は薬理学的作用の広く且つ多方面に
向くスペクトルを有している。

更に詳細には、次の主要な作用か動物実験において認め
られた： １、　非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、本化
合物は冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張を起させる。冠
状脈に対するこの作用は、心臓における負担を減じる同
時的な亜硝ば塩（ｎｌｔｒｉｔｅ）様効果によって強め
られる。本化合物はエネルギー節約の意味で心臓代謝作
用（ｃａｒｄｌａｃｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）に影響を与
えるかまたは該作用を改善する。

Ｚ　心臓における歩調調整（ｐａｃｅｍａｋｉｎｇ）及
び伝達系（ｃｏｎｄｕｃｔＩｏｎ　　ｓｙｓｔｅｍ）の
応刺性（ａｘｅ　ｉ　ｔａｂ　ｉ　ｌ　ｌ　ｔｙ）カ減
ぜらし、従ッテ治療投薬童において抗細動作用（ａｎｔ
ｉ−ｆｉｈｒｔｌ−１ａｔｏｒｙ　　ａｃｔｉｏｎ）を
検出することができる。

＆　脈管の平滑筋の緊張力（ｔｏｎｅ）が本化合物の作
用によ）著しるしく減じられる。この脈管−鎮痙作用は
金脈管系に起夛得るか、或いは脈管領域（例えば中枢神
経系）において多少隔離して表われる。かくして、本化
付物は脳油療剤として殊に適している。

４、本化合物は普通緊張型及び高度緊張型の動物の血圧
を低下させ、従って抗高血圧剤として使用することがで
きる。

ｉ　本化合物は強度の筋肉−鎮痙作用を有し、この作用
は胃、腸管、泌尿生石器及び呼吸器系の平滑筋に顕著に
埃われる。

瓜　本化合物は体内、例えば脈管、中枢神経系、冠状脈
領域及び骨格筋において１．４−ジヒドロピリジン受容
体に対して驚くべき高麗の親和性を有している。この受
容体に対する体温でのその解離定数は、公知のジヒドロ
ピリジン、例えばニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎａ）
の解離定数よりも１０倍以上小さい。

これらの特性のため（／Ｌ、本発明による化合物は広い
意味において急性及び慢性の虚血性心臓疾患（ｉｓｃｂ
Ａｅｍｔｃ　　ｈｅａｒｔ　　ｄｉｓｅａｓｅ、）の予
防及び治恢、高血圧症（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）の
治僚並ひに脳及び末梢血液流障害の処置に殊に適してい
る。

新規な活性化合物は公知の方法において、不活性な無毒
性の製鉄学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、普通
の調製物、例えば錠剤、カプセル炸」、被覆された錠剤
、丸剤、粒剤、エアロゾル、シロップ、乳α、懸濁液及
び浴液に変えることができる。これについては、各治療
的に活性物質が全混合物の約α５〜９０１ｉＬｉ−の濃
度で、即ち指示した投薬量範囲を達成するために十分な
量で存在すべきである。

調製物は例えば随時乳化剤及び／または分散剤を用いて
、活性化合物を溶媒及び／または賦形剤で伸展すること
によって製造され、そして例えば希釈剤として水を用い
る場合、補助溶媒として場合によっては有機溶媒を用い
ることができる。

挙は得る補助剤の例は次のものでめる：水、無毒性の有
機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチ
ルアルコール及びグリセリン）及びグリコール（例えば
プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、
固体の賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、
アルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例え
ば高分散シリカ及びシリケート）及び糖類（例えばスク
ロース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ン脂肪族アルコールエーテル、アルキルスルホネート及
びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグニン、
亜硫酸塩廃液、メチルセルロース、殿粉及び示すピニル
ピロリドン）、並びに潤滑剤（例えはステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナト
リウム）。

投与は普通の方法において、好ましくは経口的または非
経口的、殊に舌下的もしくは静脈内に行われる。経口用
途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、
殿粉、好ましくはポテト殿粉、ゼラチン等の如き種々な
追加物質と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませること
ができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及
びタルクを用いることができる。経口用途を意図する水
性ａｔＺ液及び７またはエリキシルの場合、上記の補助
物質に加えて、活性化合物を種々な風味改善剤または着
色剤と配合することができる。

非経口用途の場合、適当な液体賦形剤を用いて、粘性化
合物の清液を使用することができる。

一般に静脈内投与の場合、効果的な成果を得るためには
、約α００１〜１　ｑ／Ｋｅ体重、好ましくは約００１
〜α５１１９　／　Ｋｇ体重の童を投与することが有利
であることがわかシ、そして経口投与の場合、投薬量は
約α０１〜２０η／Ｋｆ体恵、好ましくは１１〜１０η
／身体重でめる。

しかしながら、時には上記の投薬量からはずれる必要が
あり、特にそのことは実験動物の体重または投与方法の
特質、また動物の種類及び薬剤に対するその個々の反応
の理由によシ、薬剤調製物の特質及び投与を行う時期及
び間隔に依存する。

かくして、ある場合には、上記の最少投薬量よりも少な
い量を用いて十分であシ、一方他の場合には、上記の上
限を超えなければならないことがある。比較的多量に投
与する場合には、１日に数回に分けて投与することが望
ましい。人間の医薬としての投与に対して同様な投薬量
範囲が考えられる。これについては、上記の事が同様に
適用される。

製造実施例 １．４−ジヒドロ−２，６−ジメテルー４−（２−トリ
フルオロメチルフェニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボン＆３−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブチルオキシ−カ
ルボニル−Ｌ−メチオニル）〕−〕アミノエテル５−エ
チ 実施例　１ ｔｅｒｔ＊　−、ブトキシカルボニル−Ｌ−メチオニン
Ｎ−サクシニミジルエステル７．３ミリモル及び１．４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ト１７　フ
ルオロメチルフェニル）−ピリジン−５，５−ジカルボ
ン酸３−（２−アミノエチル）５−エチル１３ミリモル
を塩化メチレン１００―に溶解し、この溶液を室温で５
０分間攪拌した。

次にトリエチルアミン１３ミリモルを加え、この混合物
を室温で更に１時間攪拌した。有機相を順次１０％クエ
ン酸溶液、水、１０９ｂ重炭酸ナトリウム溶液、水及び
塩化ナトリウム溶液各１００−で振盪することによって
抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で転線し、そし
て蒸発させた。

収！：４．ｓｒ。

Ｒｆ：１６５　（ＣＨＣ１ｇ／ＭｅＯＨ＝　Ｉ　Ｑ　：
　ｊ　）。

実施例１と同様にして、下記の実施例の化合物を製造し
た。実施例８及び９は各々の場合に、エナンチオマー的
に純粋なジヒドロピリジンアミン前駆物質から出発して
合成した。

実施例　２ 収率：８１７％。

Ｒｆ　：　（Ｉ４０８（ＣＨＣ１ａ／ＭｅＯＨ１０：　
１　）。

元素分析：ＣＨＮ　　　　Ｓ 計算値：５７．Ｏ＆５　１１．１　５．１実測値：５＆
９　　＆６　１１．０　４．８実施例　３ 収率：　Ｆ３９．１６％。

Ｒｆ：α５６２　（ＣｕＣｌ２　／Ｍｅｎｕ　　１０　
：　１　）。

元素分析：ＣＨＮ　　　Ｓ 計算値：５＆Ｂ　　＆７　　ＥＬ８　５．１実測値：５
６．６　６．７＆８　５．０実施例　４ ■ 収率：８９％。

Ｒｆ：０４２　（ＣＨＣＩｓ／ＭｅＯＨ１０：　１　）
。

元素分析：ＣＨＮＳ 計算値：５７．７　６．８　４７　５．１実測値：５７
．Ｂ　　＆８　　＆７　５．１実施例　５ 収率：８＆８９％。

Ｒｆ：α４８４　（ＣＨＣＩｓ　／ＭｅＯＨ１０：　１
　）。

元素分析：ＣＨＮＳ 計算値：５Ｚ７　　＆８　　＆７　５．１実測値：５７
．３　４８　６．７　５．１実施例　６ Ｈ 収率：　８７．６％。

Ｒｆ　：　１４７５　（ＣＨＣＩｓ　／ＭｅＯＨＩ　Ｑ
：１　　）。

元素分析：ＣＨＮＳ 計算値：５ａ０　７．Ｏａ５　４．８ 実測値：５７．６　７．０　　＆４　４．９実施例　７ 収率：８［１１６％。

Ｒｆ：α４２９　（ＣＨＣ１３／ＭｓＯＨ１０：　１　
）。

元素分析：ＣＨＮＳ 計算値：５６．１　６．９　９．０　５．２実測値：５
５．９　６．６　　＆９　５．１実施例　８ 収率：９６５％。

Ｒｆ：α６５　（ＣＨＣｉｓ　／Ｍｅａｌ（Ｉ０：　１
　）。

２０　。

〔α〕　　、−８４０６、エタノール中。

元素分析：ＣＨＦ　　　　Ｎ　　　Ｓ 計算値：５５．５　４１　　ａａ６　６．５　４．９８
実測値：５５．５　６．１　　＆７　６．３　４．７実
施例　９ 収率：　９５．３％。

Ｒｆ：α６４　（ＣＨＣＩｓ／ＭｅＯＨ１０：　１　）
。

元素分析：ＣＨＦＮＳ ｉｉｔ　　ｎ　ｉ：５ｓ、　　９　ａ　　　　　６．２
６　　　　　ａａ　　６　　　４５　　　　４．９８実
　がリ　イ＆：５５．７　　　　　６．１　　　　　　
＆８　　　　　６．３　　　４．６実施例　１０ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−トリ
フルオロメチルフェニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸！−［２−（Ｌ−メチオニル）−アミノエチル〕
５−エチル トリフルオロ酢酸２０ｆＲｔ及び塩化メチレン１５−の
混合物を１０分以内に１．４−ジヒドロ−２，６−シメ
チルー４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸３−〔２−（Ｎ−ｔａｒｔ
、−ブチルオキシカルボ二に−Ｌ−）チオニル）アミノ
エテル〕５−エチル７、２９　（Ｉ１，２ミリモル）に
溝Ｊ下した。

室温で２時間攪拌した後、混合物を順次２ＮＮ＾ＯＨ及
び水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して蒸発させた。

シリカゲル（４０〜６０μｍ）上で、溶離剤としてクロ
ロホルム／Ｍ・ＯＨ／アンモニアに２０／１／α０５を
用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、蒸発させた後
、泡状物として所望の生成物を得た。

収ｉｉ：ｔ１Ｆ（６７，３％） 元素分析：Ｃ）ＩＦＮＳ 計算値：５５．２　５．９３　１α５　７．７３　５．
９実測値：５５．１　５．８　１ＣＬ５　７．５　５．
８試験例 前記実施例で得られた化合物について、収縮期の血圧の
低下作用を自発性高血圧ラット（各実験あた９３匹）を
用いて、薬剤の投与４時間後に測定した。その結果 実施例３の化合物の場合、１０岬／　ｂ　ｐ　−Ｏｅの
投与量で１６５＋ｗ＋Ｈｆ　〜１３　′５ｍＨｆの低下
を示し、 実施例６の化合物の場合、１０■／　ｋ　ｐ　−ｏ　＊
の投与量で１６３■Ｈ９〜１４５ｗｍＨｆの低下を示し
、 実施例８の化合物の場合、五１■／　ｈ　ｐ　−ｏ　＊
の投与量で１６４ｍＨｆ〜１４３ｍｍＨｆの低下を示し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１はフェニルまたはナフチルを表わすか、或いはチ
   エニル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
   オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル
   、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル
   、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイ
   ソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジ
   アゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリルまたは
   キノキサゾリルを表わし、該環系の各々はフェニル、炭
   素原子１〜８個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル
   、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル、炭素原子
   １〜４個を有するアルコキシ、トリ−、テトラ−及びペ
   ンタメチレン、ジオキシメチレン、ジオキシエチレン、
   ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
   、ジフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシ、ニト
   ロ、シアノ、アジドまたはＳＯ＿ｍ−アジドよりなる群
   からの１個または２個の同一もしくは相異なる置換基で
   置換されていてもよく、ここに、ｍは０〜２の数を表わ
   し、そしてアルキルは好ましくは炭素原子１〜４個を含
   み且つ随時フッ素原子１〜３個を有していてもよく、 Ｒ＾２は炭素原子２０個までを有する直鎖状、分枝鎖状
   または環式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該
   基には随時鎖中に１個の酸素原子または１個の硫黄原子
   が介在していてもよく、そして／または随時ハロゲン、
   シアノ、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトロ、ニトロ
   オキシで、または各々随時ハロゲン、殊にフッ素、塩素
   もしくは臭素、シアノ、各々アルキル基に炭素原子１個
   または２個を有するジアルキルアミノ、炭素原子１〜４
   個を有するアルコキシ、炭素原子１〜４個を有するアル
   キル、トリフルオロメチルまたはニトロで置換されてい
   てもよいフェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフ
   ェニルスルホニル基で置換されていてもよく、或いは Ｒ＾２はα−、β−もしくはγ−ピリジル基で、または
   アミノ基で置換され、該アミノ基は炭素原子４個までを
   有するアルキル、炭素原子４個までを有するアルコキシ
   アルキル、フェニル及びアラルキル、殊にベンジルより
   なる群からの２個の同一もしくは相異なる置換基をもち
   、そして該置換基は随時窒素原子と一緒になつて５−乃
   至７−員環を形成していてもよく、該環は更にヘテロ原
   子として酸素もしくは硫黄原子またはＮ−フェニルもし
   くはＮ−アルキルを含んでいてもよく、該アルキルは好
   ましくは炭素原子１〜３個からなり、Ｒ＾３及びＲ＾５
   は同一もしくは相異なるものであり、各々水素、炭素原
   子６個までを有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキ
   ル基、フェニルまたはベンジル基を表わすか、置換基Ｒ
   ＾３またはＲ＾５の１つは炭素原子６個までを有するア
   ルキル基を表わし、該基は随時アセトキシもしくはベン
   ゾイルオキシ、各アルキル基炭素原子３個までを有する
   アルコキシもしくはジアルコキシ、ヒドロキシル、アミ
   ノ、炭素原子６個までを有するアミノアルコキシ、フタ
   ルイミド、各々アルコキシ基に炭素原子６個までを有す
   るフタルイミドアルコキシ、ピペリジノアルコキシ、モ
   ルホリノアルコキシまたはＮ−フェニル−Ｎ′−ピペラ
   ジノアルコキシで置換されていてもよく、或いはホルミ
   ルまたはニトリル基を表わし、 Ｒ＾４は水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖状ま
   たは分枝鎖状アルキル基を表わし、該基には随時鎖中に
   １個の酸素原子が介在していてもよく、そして／または
   該基は随時ピペリジノまたはモルホリノ基で置換されて
   いてもよく、或いはフェニルまたはベンジル基を表わし
   、 Ｒ＾６は水素またはアミノ保護基を表わし、そして ｘは２〜１６の数を表わす、 のメチオニン−置換されたジヒドロピリジン及びその生
   理学的に許容し得る塩。 ２、Ｒ＾１がフェニル、チエニル、フリル、ピリジル、
   キノリルまたはベンズオキサジアゾリルを表わし、該環
   系はフェニル、炭素原子１〜２個を有するアルキル、炭
   素原子１〜２個を有するアルコキシ、ジオキシメチレン
   、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、トリフルオロメ
   チル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ト
   リフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、アジド
   またはアルキル基に炭素原子１〜４個を有するアルキル
   メルカプトよりなる群からの１〜２個の同一もしくは相
   異なる置換基で随時置換されていてもよく、 Ｒ＾２が炭素原子１４個までを有する直鎖状、分枝鎖状
   または環式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該
   基には随時鎖中に１個の酸素原子が介在していてもよく
   、そして／または該基は随時フッ素、塩素、臭素、ヨウ
   素、シアノ、ヒドロキシル、アセトキシ、ニトロオキシ
   で、またはハロゲン、殊にフッ素もしくは塩素、炭素原
   子１〜４個を有するアルコキシ、炭素原子１〜４個を有
   するアルキルまたはトリフルオロメチルで随時置換され
   ていてもよいフェニルまたはフェノキシ基で置換されて
   いてもよく、或いはＲ＾２がα−、β−もしくはγ−ピ
   リジル基またはアミノ基で置換され、該アミノ基は炭素
   原子４個までを有するアルキル、フェニルまたはアラル
   キル、殊にベンジルよりなる群からの２個の同一もしく
   は相異なる置換基をもち、 Ｒ＾３及びＲ＾５が同一もしくは相異なるものであり、
   各々水素、炭素原子６個までを有する直鎖状、分枝鎖状
   または環式アルキル基、フェニルまたはベンジル基を表
   わすか、置換基Ｒ＾３またはＲ＾５の１つは炭素原子４
   個までを有し且つアセトキシ、メトキシもしくはジメト
   キシ、ヒドロキシル、アミノ、フタルイミド、各々の場
   合に各アルコキシ基に炭素原子４個までを有するアミノ
   アルコキシまたはフタルイミドアルコキシで置換されて
   いてもよいアルキル基を表わすか、或いはホルミルまた
   はニトリル基を表わし、 Ｒ＾４が水素または炭素原子４個までを有し且つ随時鎖
   中に１個の酸素原子が介在していてもよく、そして／ま
   たは随時モルホリノ基で置換されていてもよいアルキル
   基を表わすか、或いはフェニルまたはベンジル基を表わ
   し、Ｒ＾６が水素またはアミノ保護基を表わし、そして Ｘが２〜１２の数を表わす 特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物及
   びその生理学的に許容し得る塩。 ３、Ｒ＾１がフェニル、ピリジルまたはベンズオキサジ
   アゾリルを表わし、該フェニル環は塩素、トリフルオロ
   メチル、ニトロまたはシアノよりなる群からの１〜２個
   の同一もしくは相異なる置換基で置換され、 Ｒ＾２が炭素原子７個までを有する直鎖状、分枝鎖状ま
   たは環式炭化水素基を表わし、該基には随時鎖中に１個
   の酸素原子が介在していてもよく、そして／または該基
   は随時フッ素、シアノ、アセトキシ、フェニル、フェノ
   キシ、α−、β−もしくはγ−ピリジルまたはアミノ基
   で置換されていてもよく、該アミノ基は炭素原子４個ま
   でを有するアルキル及びベンジルよりなる群からの２個
   の同一もしくは相異なる置換基をもち、 Ｒ＾３及びＲ＾５が同一もしくは相異なるものであり、
   各々炭素原子６個までを有する直鎖状または環式アルキ
   ル基を表わすか、置換基Ｒ＾３またはＲ＾５の１つは炭
   素原子２個までを有し且つアセトキシ、ヒドロキシル、
   フタルイミド、アミノ、フタルイミドエトキシまたはア
   ミノエトキシで置換されるアルキル基を表わすか、或い
   はホルミルまたはニトリル基を表わし、 Ｒ＾４が好ましくは水素またはモルホリノエチル基を表
   わし、 Ｒ＾６が水素またはアミノ保護基を表わし、そして Ｘが２〜８の数を表わす 特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物及
   びその生理学的に許容し得る塩。 ４、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１はフェニルまたはナフチルを表わすか、或いはチ
   エニル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
   オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル
   、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル
   、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイ
   ソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジ
   アゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリルまたは
   キノキサゾリルを表わし、該環系の各々はフェニル、炭
   素原子１〜８個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル
   、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル、炭素原子
   １〜４個を有するアルコキシ、トリ−、テトラ−及びペ
   ンタメチレン、ジオキシメチレン、ジオキシエチレン、
   ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
   、ジフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシ、ニト
   ロ、シアノ、アジドまたはＳＯ＿ｍ−アジドよりなる群
   からの１個または２個の同一もしくは相異なる置換基で
   置換されていてもよく、ここに、ｍは０〜２の数を表わ
   し、そしてアルキルは好ましくは炭素原子１〜４個を含
   み且つ随時フッ素原子１〜３個を有していてもよく、 Ｒ＾２は炭素原子２０個までを有する直鎖状、分枝鎖状
   または環式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該
   基には随時鎖中に１個の酸素原子または１個の硫黄原子
   が介在していてもよく、そして／または随時ハロゲン、
   シアノ、ヒドロキシル、アシルオキシ、ニトロ、ニトロ
   オキシで、または各々随時ハロゲン、殊にフッ素、塩素
   もしくは臭素、シアノ、各々アルキル基に炭素原子１個
   または２個を有するジアルキルアミノ、炭素原子１〜４
   個を有するアルコキシ、炭素原子１〜４個を有するアル
   キル、トリフルオロメチルまたはニトロで置換されてい
   てもよいフェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフ
   ェニルスルホニル基で置換されていてもよく、或いはＲ
   ＾２はα−、β−もしくはγ−ピリジル基で、またはア
   ミノ基で置換され、該アミノ基は炭素原子４個までを有
   するアルキル、炭素原子４個までを有するアルコキシア
   ルキル、フェニル及びアラルキル、殊にベンジルよりな
   る群からの２個の同一もしくは相異なる置換基をもち、
   そして該置換基は随時窒素原子と一緒になつて５−乃至
   ７−員環を形成していてもよく、該環は更にヘテロ原子
   として酸素もしくは硫黄原子またはＮ−フェニルもしく
   はＮ−アルキルを含んでいてもよく、該アルキルは好ま
   しくは炭素原子１〜３個からなり、 Ｒ＾３及びＲ＾５は同一もしくは相異なるものであり、
   各々水素、炭素原子６個までを有する直鎖状、分枝鎖状
   または環式アルキル基、フェニルまたはベンジル基を表
   わすか、置換基Ｒ＾３またはＲ＾５の１つは炭素原子６
   個までを有するアルキル基を表わし、該基は随時アセト
   キシもしくはベンゾイルオキシ、各アルキル基炭素原子
   ３個までを有するアルコキシもしくはジアルコキシ、ヒ
   ドロキシル、アミノ、炭素原子６個までを有するアミノ
   アルコキシ、フタルイミド、各々アルコキシ基に炭素原
   子６個までを有するフタルイミドアルコキシ、ピペリジ
   ノアルコキシ、モルホリノアルコキシまたはＮ−フェニ
   ル−Ｎ′−ピペラジノアルコキシで置換されていてもよ
   く、或いはホルミルまたはニトリル基を表わし、 Ｒ＾４は水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖状ま
   たは分枝鎖状アルキル基を表わし、該基には随時鎖中に
   １個の酸素原子が介在していてもよく、そして／または
   該基は随時ピペリジノまたはモルホリノ基で置換されて
   いてもよく、或いはフェニルまたはベンジル基を表わし
   、 Ｒ＾６は水素またはアミノ保護基を表わし、そして Ｘは２〜１６の数を表わす、 の化合物を製造するにあたり、一般式（II）▲数式、化
   学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾６はアミノ保護基を表わす、 のメチオニン化合物を、カルボキシル基の活性化後、不
   活性溶媒中で一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾５及びＸは上記の意味を有する、 のジヒドロピリジンと反応させ、適当ならば存在する保
   護基を除去し、次に適当ならば、酸との反応によつて生
   理学的に許容し得る塩を製造することを特徴とする上記
   一般式（ I ）の化合物の製造方法。 ５、反応を−３０℃乃至＋６０℃で行う特許請求の範囲
   第４項記載の方法。 ６、反応をｐＨ値７〜１１で行う特許請求の範囲第４項
   記載の方法。 ７、式（II）の化合物におけるカルボキシル基を、ピバ
   ロイルクロライドまたはクロロギ酸エステルで無水物を
   製造することによつて活性化するか、メタンスルホニル
   クロライドを用いてメシレートを製造するか、或いは活
   性化を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロ
   キシコハク酸イミドまたはジシクロヘキシルカルボジイ
   ミドによつて行い、次に活性化されたカルボキシル基を
   式（III）のジヒドロピリジンと反応させる特許請求の
   範囲第４項記載の方法。 ８、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の一般
   式（ I ）の化合物を含有することを特徴とする薬剤。 ９、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
   物を適当ならば通常の補助剤及び賦形剤を用いて適当な
   投与形態に変えることを特徴とする薬剤の製造方法。 １０、心臓血管疾患の防除における特許請求の範囲第１
   項記載の一般式（ I ）の化合物の使用。 １１、心臓血管剤の製造における特許請求の範囲第１項
   記載の一般式（ I ）の化合物の使用。