JPS60233057A - ４‐（ニトロフエニル）‐テトラヒドロピリジン類 - Google Patents
４‐（ニトロフエニル）‐テトラヒドロピリジン類Info
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- JPS60233057A JPS60233057A JP60078632A JP7863285A JPS60233057A JP S60233057 A JPS60233057 A JP S60233057A JP 60078632 A JP60078632 A JP 60078632A JP 7863285 A JP7863285 A JP 7863285A JP S60233057 A JPS60233057 A JP S60233057A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な４−ニトロフェニルーテトラヒドロビリ
ソン、その製造方法及び薬剤として、殊に循環器系に影
や・を及埋す薬剤としてのその用途に関する。
ソン、その製造方法及び薬剤として、殊に循環器系に影
や・を及埋す薬剤としてのその用途に関する。
本発明は一般式（Ｉ）
式中、Ｒ１及びＲ１は同一もしくけ相異なるものであ沙
、各々水素、フェニル或いは１＋時ハロケ゛ンまたはア
ルコキシで置換されていてもよい直知状または分枝鎖状
のアルキル基を表わし、 Ｒａ ｉｉＭ時アルコキシ、ハロダン、アルキルアミノ
またはアリールで置換されていてもよい直参状または分
枝鎖状のアルキル基を表わし、 Ｘけ単結合、酸素原子、硫黄原子またはＮＨ基を表わし
、 １ Ｙけニトリル基−１＊、は基−Ｃ−Ｘ’−Ｒ，を表わし
、 Ｘ′けＸの定軒に対応し、そしてＸと同一でおるかまた
はＸと異なることができ、そして Ｒ４けＲ８の定義に対応し、そしてＲ３と同一であるか
またはＲ３と異なることができる、 の新規な４−にトロフェニル）−１，２，５゜４−テト
ラヒドロピリジン及びその生理学的に許容し得る塩に関
する。
、各々水素、フェニル或いは１＋時ハロケ゛ンまたはア
ルコキシで置換されていてもよい直知状または分枝鎖状
のアルキル基を表わし、 Ｒａ ｉｉＭ時アルコキシ、ハロダン、アルキルアミノ
またはアリールで置換されていてもよい直参状または分
枝鎖状のアルキル基を表わし、 Ｘけ単結合、酸素原子、硫黄原子またはＮＨ基を表わし
、 １ Ｙけニトリル基−１＊、は基−Ｃ−Ｘ’−Ｒ，を表わし
、 Ｘ′けＸの定軒に対応し、そしてＸと同一でおるかまた
はＸと異なることができ、そして Ｒ４けＲ８の定義に対応し、そしてＲ３と同一であるか
またはＲ３と異なることができる、 の新規な４−にトロフェニル）−１，２，５゜４−テト
ラヒドロピリジン及びその生理学的に許容し得る塩に関
する。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、一般式（［］）式中
、Ｒｔ 、Ｒｖ 、Ｒｓ 、Ｙ及ヒＸＩｆｉ、、ｋＵｅ
、 のジヒドロピリジン化合物′を強酸反応媒質中にて
適当なハイドライド供与体（ｈｙｄｒｉｄｅ ｄｏｎｏ
ｒ ）で還元した際に得られることが見出された。
、Ｒｔ 、Ｒｖ 、Ｒｓ 、Ｙ及ヒＸＩｆｉ、、ｋＵｅ
、 のジヒドロピリジン化合物′を強酸反応媒質中にて
適当なハイドライド供与体（ｈｙｄｒｉｄｅ ｄｏｎｏ
ｒ ）で還元した際に得られることが見出された。
本発明による４−にトロフェニル） −１、２゜３．４
−テトラヒドロピリジン誘導体は有用な薬理学的特性を
有している。循−器系に彩飾を及ばずその作用に基づき
、本（？、金物は抗高血圧剤、末梢及び脳の拘管拡張剤
、並びに冠状脈治療剤として用いることができ、かぐし
、て、本化合物は薬剤の分野において価値ああものであ
る。
−テトラヒドロピリジン誘導体は有用な薬理学的特性を
有している。循−器系に彩飾を及ばずその作用に基づき
、本（？、金物は抗高血圧剤、末梢及び脳の拘管拡張剤
、並びに冠状脈治療剤として用いることができ、かぐし
、て、本化合物は薬剤の分野において価値ああものであ
る。
本発明による化合物の製造は次の反応式によって麦わす
ことができ、その際、例として２．６−ジメチ、ｚ−４
−（２−ニトロフェニル） −１ｓ ２゜３．４−テト
ラヒドロぎリジン−６，５−ジカルボン酸ジメチルを選
んだ： この方法によれば、用いる１、４−ソヒドロビリジンの
還元は強酸反応媒質中で行われる。
ことができ、その際、例として２．６−ジメチ、ｚ−４
−（２−ニトロフェニル） −１ｓ ２゜３．４−テト
ラヒドロぎリジン−６，５−ジカルボン酸ジメチルを選
んだ： この方法によれば、用いる１、４−ソヒドロビリジンの
還元は強酸反応媒質中で行われる。
挙げ得る好ましい強酸反応媒質は次のものであるニトリ
フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸と酢酸、塩化メチレン
、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、１．２−−／ク
ロロエタノ、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ニトロ
メタン及びアセトニトリルとの混合物、硫酸と氷酢酸と
の混合物、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ト
ルエン、１゜２−ジクロロエタン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ニトロメタン及びアセトニトリル中のメ
タンスルホン酸ま＊Ｕｔ−）ルエンスルホン酸の溶液、
並びにこれらの反応＃質の混合物。
フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸と酢酸、塩化メチレン
、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、１．２−−／ク
ロロエタノ、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ニトロ
メタン及びアセトニトリルとの混合物、硫酸と氷酢酸と
の混合物、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ト
ルエン、１゜２−ジクロロエタン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ニトロメタン及びアセトニトリル中のメ
タンスルホン酸ま＊Ｕｔ−）ルエンスルホン酸の溶液、
並びにこれらの反応＃質の混合物。
この還元はハイドライド供与体、例えばトリエチルシラ
ン、トリフェニルシラン、水素化） １７ フチルース
ズ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、１゜４−ソヒドロ
ナフタレンｔｆｔ、ｆｌｌ＊４−シクロヘキサツエンの
１〜２当曖を加えて行われる。
ン、トリフェニルシラン、水素化） １７ フチルース
ズ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、１゜４−ソヒドロ
ナフタレンｔｆｔ、ｆｌｌ＊４−シクロヘキサツエンの
１〜２当曖を加えて行われる。
反応＠ｌｅはＩｔ：い範囲で変えることができるが、し
かし、反応を０℃乃至５０℃間で行うことが好ましい。
かし、反応を０℃乃至５０℃間で行うことが好ましい。
好ましく社、一般式（Ｉ）及び（２）において、Ｒ１及
びＲ１は水素、フェニル或いは炭素原子４個までを有し
且つフッ素または塩素で置換されていてもよい直鎖状ま
たは分校鎖状のアルキルを表わし、 Ｒ８け炭素原子１０個までを有し１つ随時炭素原子１〜
４ｇＩのアルコキシ、フッ素、塩素、フェニル、または
アルキル基に炭素原子１〜４個を有するアルキルアミノ
で置換されていてもよいアルキル基を表□わし、 ｘＦｉ単結合、酸素原子または値黄原子を表わし、 １ ｙＦｉニトリル基または基−Ｃ−Ｘ’−Ｒ４を表わし、 Ｘ′けＸの定辞に対応し、そしてＸと同一であるかまた
社Ｘと異なる仁とができ、そしてＲ４はＲ３の定−に対
応し、そしてＲ３と同一であるかまたヒＲ３と異なるこ
とができる。
びＲ１は水素、フェニル或いは炭素原子４個までを有し
且つフッ素または塩素で置換されていてもよい直鎖状ま
たは分校鎖状のアルキルを表わし、 Ｒ８け炭素原子１０個までを有し１つ随時炭素原子１〜
４ｇＩのアルコキシ、フッ素、塩素、フェニル、または
アルキル基に炭素原子１〜４個を有するアルキルアミノ
で置換されていてもよいアルキル基を表□わし、 ｘＦｉ単結合、酸素原子または値黄原子を表わし、 １ ｙＦｉニトリル基または基−Ｃ−Ｘ’−Ｒ４を表わし、 Ｘ′けＸの定辞に対応し、そしてＸと同一であるかまた
社Ｘと異なる仁とができ、そしてＲ４はＲ３の定−に対
応し、そしてＲ３と同一であるかまたヒＲ３と異なるこ
とができる。
殊に重！なニ般式（Ｉ＞の化合物社、
Ｒ１及びＲ２が各々最素原子１〜４個のアルキルを表わ
し、 Ｒ１が炭素原子１０個までを有し且つ随時鎖中に酸素が
介在していて′もよいか、まｆ：けフッ素もしくけ塩素
で端′Ｉ換されていてもよい直鎖状または分校鎖状のア
ルキル基を表わし、Ｘが単結合、酸素原子またはＮｌｌ
基を表わし１、 Ｙがニトリル基またＵ基−ＣＯ−Ｘ’
−Ｒ，を表わし、 Ｘ′及びＲ４が名々の相合にＸ及びＲ１の青味を有し、
そ［７，てこれらの基と同一もしくけ相異表ることがで
きる、 の化合物である。
し、 Ｒ１が炭素原子１０個までを有し且つ随時鎖中に酸素が
介在していて′もよいか、まｆ：けフッ素もしくけ塩素
で端′Ｉ換されていてもよい直鎖状または分校鎖状のア
ルキル基を表わし、Ｘが単結合、酸素原子またはＮｌｌ
基を表わし１、 Ｙがニトリル基またＵ基−ＣＯ−Ｘ’
−Ｒ，を表わし、 Ｘ′及びＲ４が名々の相合にＸ及びＲ１の青味を有し、
そ［７，てこれらの基と同一もしくけ相異表ることがで
きる、 の化合物である。
出発物質として用いる式（２）の１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体は文献により公知のものであるか、或いはこ
れらのもの１文献ｅ（より公知の方法によって製造する
ことがで−る（例えばデー・アイスオー（Ｋ、 Ｅｉａ
ｎｅｔ ）及び’）Ｌイ・り−タン（Ｊ。
ジン誘導体は文献により公知のものであるか、或いはこ
れらのもの１文献ｅ（より公知の方法によって製造する
ことがで−る（例えばデー・アイスオー（Ｋ、 Ｅｉａ
ｎｅｔ ）及び’）Ｌイ・り−タン（Ｊ。
Ｊ：５ｔｈａｎ ） 、ケミカル−レビ：ｓ−−（Ｃｈ
＃ｍ、 Ｒｔｔｖ、 ）７２．１（１９７２）及びＤＯ
５（ドイツ国特許□、。
＃ｍ、 Ｒｔｔｖ、 ）７２．１（１９７２）及びＤＯ
５（ドイツ国特許□、。
出願公開明細谷）第２，６５８．８０４号参照〕。
下記の具体化実柿例に加えて、例として次の化合物を挙
げることができる：ｔ−２．６−ノメチルーｔ−４−（
２−ニトロフェニル）−１，２゜３．４−テトラヒドロ
フランーｆ−３１５−ノカルボン酸ジプロピル、ｔ−２
＋６−ソメチルーｔ−４−（２−ニトロフェニル）−１
，２，３゜４−テトラヒドロぎリジン−デー３，５−ジ
カルボン酸ソゾロｆル、ｔ−２，６−シメチルーｔ−４
−（２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピリジン−ｒ−３ｅ５−ソカルボン酸ノー（２−、
メトキシエチル）、ｔ−２１６−シメチルーｔ−４−（
３−ニトロフェニル）−１゜２．３．４−テトラヒドロ
ピリジン−７−３ｔ５−ジカルポン酸ジー（２−メトキ
シエチル）、ｔ−２，６−シメチルーｔ−４−＜５−ニ
トロフェニル）’−１１２，３１４−テトラヒドロピリ
ジン−ｒ−５−カルボン酸３−イソデ四ビルー５−メチ
ル、ｔ−２，６−ジメφルーｔ−４−（３−ニトロフェ
ニル） −１−２１３ｔ ４−テトラヒドロ♂リジンー
ｒ−５−カルボン酸５−ニブル−５−メチル、ｔ−２，
６−シメチルーｔ−４−＜５−二トロフェニル）−１，
２，３ｔ４−テトラヒドロピリジン−ｒ−５−カルボン
酸３−イソプロ♂ルー５−（２−メトキシエチル）。
げることができる：ｔ−２．６−ノメチルーｔ−４−（
２−ニトロフェニル）−１，２゜３．４−テトラヒドロ
フランーｆ−３１５−ノカルボン酸ジプロピル、ｔ−２
＋６−ソメチルーｔ−４−（２−ニトロフェニル）−１
，２，３゜４−テトラヒドロぎリジン−デー３，５−ジ
カルボン酸ソゾロｆル、ｔ−２，６−シメチルーｔ−４
−（２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピリジン−ｒ−３ｅ５−ソカルボン酸ノー（２−、
メトキシエチル）、ｔ−２１６−シメチルーｔ−４−（
３−ニトロフェニル）−１゜２．３．４−テトラヒドロ
ピリジン−７−３ｔ５−ジカルポン酸ジー（２−メトキ
シエチル）、ｔ−２，６−シメチルーｔ−４−＜５−ニ
トロフェニル）’−１１２，３１４−テトラヒドロピリ
ジン−ｒ−５−カルボン酸３−イソデ四ビルー５−メチ
ル、ｔ−２，６−ジメφルーｔ−４−（３−ニトロフェ
ニル） −１−２１３ｔ ４−テトラヒドロ♂リジンー
ｒ−５−カルボン酸５−ニブル−５−メチル、ｔ−２，
６−シメチルーｔ−４−＜５−二トロフェニル）−１，
２，３ｔ４−テトラヒドロピリジン−ｒ−５−カルボン
酸３−イソプロ♂ルー５−（２−メトキシエチル）。
基Ｒ１、Ｒ，、Ｒ，、！及びＹの性質に応じて、本発明
による化合物は少なくとも５個の不斉中心を含み、従っ
て、数種の立体異性体型で生成され得る。本発明は対常
体及びラセミ体型並びにシアステレオマ−の双方に関す
る。ラセミ体型及びまたジアステレオマーは公知の方法
において立体化学的に均質な成分に分割することができ
る〔例えばイー・エル・エリエル（Ｅ、 Ｌ、 Ｅｌｉ
ｇｌ）、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒａｏｃｈａｍ
ｔａｔｒｙ ｏｆＣａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
） 、−ｖツクグロー・ヒル（ＭｅＧｒａｗ Ｈ４Ｅｌ
）、１９６２参照〕。
による化合物は少なくとも５個の不斉中心を含み、従っ
て、数種の立体異性体型で生成され得る。本発明は対常
体及びラセミ体型並びにシアステレオマ−の双方に関す
る。ラセミ体型及びまたジアステレオマーは公知の方法
において立体化学的に均質な成分に分割することができ
る〔例えばイー・エル・エリエル（Ｅ、 Ｌ、 Ｅｌｉ
ｇｌ）、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒａｏｃｈａｍ
ｔａｔｒｙ ｏｆＣａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
） 、−ｖツクグロー・ヒル（ＭｅＧｒａｗ Ｈ４Ｅｌ
）、１９６２参照〕。
該新規化合物は広く且つ種々な薬理学的作用スペクトル
を有している。
を有している。
詳細には、動物実験において次の主な作用が立証された
： １、非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、本化合
物は冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張を起させる。冠状
脈に対するこの作用は、心臓における負担を減じる同時
的な亜硝酸塩（ｎ１ｔｒｉｔｅ ）様効果によって強め
られる。本化合物はエネルギー節約の意味で心臓代謝作
用（ｈ−αｒｔ ｔｎｅｔａｂｏｌｉ−８餌）に影響を
与えるかまたは該作用を改善する。
： １、非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、本化合
物は冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張を起させる。冠状
脈に対するこの作用は、心臓における負担を減じる同時
的な亜硝酸塩（ｎ１ｔｒｉｔｅ ）様効果によって強め
られる。本化合物はエネルギー節約の意味で心臓代謝作
用（ｈ−αｒｔ ｔｎｅｔａｂｏｌｉ−８餌）に影響を
与えるかまたは該作用を改善する。
２、心臓における刺激生成（ｓｔｉｍｕｌｕｓ ｆｏｒ
−ｍｔｘｔｉｏｎ）及び興奮伝達系（ａｔ；ｃｉｔａｔ
ｉｏｎｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ａｙａｔｇｍ）の応刺性
（ｇｚｃｉｔａｂ４−１ｉｔｙ） が減ぜられ、従って
抗細動作用（αｎｔｉ−ｆｉｂｒｔｌＬａｔｉｏｎ ａ
ｃｔｉｏｎ ） をもたらし、これは治療投薬量におい
て検出することができる。
−ｍｔｘｔｉｏｎ）及び興奮伝達系（ａｔ；ｃｉｔａｔ
ｉｏｎｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ａｙａｔｇｍ）の応刺性
（ｇｚｃｉｔａｂ４−１ｉｔｙ） が減ぜられ、従って
抗細動作用（αｎｔｉ−ｆｉｂｒｔｌＬａｔｉｏｎ ａ
ｃｔｉｏｎ ） をもたらし、これは治療投薬量におい
て検出することができる。
＆ 脈管の平滑筋の緊会力（ｔｏｎｅ ）が本化合物の
作用により著しるしく減じられる。この脈管−鎮痙作用
は金脈管系に起り得るか、戒いＦ、を外接した脈管領域
（ｃｉｒｃｕｍｓａｒｔｂｅｄ ｖａｓｃｕｌａｒｒｅ
ｇｉｏｎ ） （例えば中枢神経系）において多少隔部
して表われる。従って、本化合物は殊に脳の治療剤とし
て適する。
作用により著しるしく減じられる。この脈管−鎮痙作用
は金脈管系に起り得るか、戒いＦ、を外接した脈管領域
（ｃｉｒｃｕｍｓａｒｔｂｅｄ ｖａｓｃｕｌａｒｒｅ
ｇｉｏｎ ） （例えば中枢神経系）において多少隔部
して表われる。従って、本化合物は殊に脳の治療剤とし
て適する。
４、本化合物は普通緊張型及び高度緊張型の動物の血圧
を低下させ、従って抗高血圧剤として使用することがで
きる。
を低下させ、従って抗高血圧剤として使用することがで
きる。
５、本化合物は強度の筋肉−鎮痙作用を有し、この作用
は冑、腸管、泌尿生殖器及び呼吸器系の平滑筋に顕著に
現われる。
は冑、腸管、泌尿生殖器及び呼吸器系の平滑筋に顕著に
現われる。
これらの特性に基づき、本発明による化合物は、広い意
味において、急性及び慢性の虚血性心臓病の予防及び治
療、高血圧の治療、並びに脳及び末梢循環器系における
障害の処置に殊に適する。
味において、急性及び慢性の虚血性心臓病の予防及び治
療、高血圧の治療、並びに脳及び末梢循環器系における
障害の処置に殊に適する。
該新規化合物は公知の声法において、不活性な無毒性の
製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、普通の調
製物、例えば錘剤、カプセル剤、糖衣丸、丸剤、粒剤、
エアロゾル、シロップ、乳液、Ｆ：濁液及び溶液に転化
することができる。この場合、治療的に活性な化合物は
全混合物の約０．５〜９０重４０％の濃度、即ち、指示
された投薬量範囲を達成するために十分な量で存在すべ
きでを・る。
製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、普通の調
製物、例えば錘剤、カプセル剤、糖衣丸、丸剤、粒剤、
エアロゾル、シロップ、乳液、Ｆ：濁液及び溶液に転化
することができる。この場合、治療的に活性な化合物は
全混合物の約０．５〜９０重４０％の濃度、即ち、指示
された投薬量範囲を達成するために十分な量で存在すべ
きでを・る。
この調製物は例えば活性化合物を、適当ならば乳化剤及
び／または分散剤を用いて、溶媒及び／または賦形剤で
増量することによって製造され、例えば希釈剤として水
を用いる場合、適当りらは補助溶媒として有機溶媒を用
いることができる。
び／または分散剤を用いて、溶媒及び／または賦形剤で
増量することによって製造され、例えば希釈剤として水
を用いる場合、適当りらは補助溶媒として有機溶媒を用
いることができる。
挙げ得る補助物質の例は次のものである：水、無毒性の
有機溶媒、例えば・ぞラフイン（例えば石油留分）、植
物油（例えばイ花生油／ゴマ油）、アルコール（例えば
エチルアルコール及びグリセリン）及びグリコール（例
えばプロピレングリコール及びポリエチレングリコール
）、固体の賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカオリ
ン、アルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（
例えば高分散性シリカ及びシリケート）及び糖（例エバ
スクロース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例
えばヂリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン脂肪族アルコールエーテル、アルキルスルホネー
ト及びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグニ
ン、スルファイト廃液、メチルセルロース、殿粉及びポ
リビニルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン
酸マグネシウノ・、タルク、ステアリン酸及びラウリル
値、酸ナトリウム）。
有機溶媒、例えば・ぞラフイン（例えば石油留分）、植
物油（例えばイ花生油／ゴマ油）、アルコール（例えば
エチルアルコール及びグリセリン）及びグリコール（例
えばプロピレングリコール及びポリエチレングリコール
）、固体の賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカオリ
ン、アルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（
例えば高分散性シリカ及びシリケート）及び糖（例エバ
スクロース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例
えばヂリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン脂肪族アルコールエーテル、アルキルスルホネー
ト及びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグニ
ン、スルファイト廃液、メチルセルロース、殿粉及びポ
リビニルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン
酸マグネシウノ・、タルク、ステアリン酸及びラウリル
値、酸ナトリウム）。
投与は普通の方法において、好ましくは経口的または非
経口的、％に舌Ｔ的まだは静脈内に行われる。経口用途
の場合、勿論、また錠剤には、上記の賦形剤に加えて、
更に種々の物質、例えば殿粉、好ましくはソヤガイモ殿
粉、ゼラチン等と共に、添加物、例えば、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ま
せることができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤
、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウム及びタルクを共に用いることができる。
経口的、％に舌Ｔ的まだは静脈内に行われる。経口用途
の場合、勿論、また錠剤には、上記の賦形剤に加えて、
更に種々の物質、例えば殿粉、好ましくはソヤガイモ殿
粉、ゼラチン等と共に、添加物、例えば、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ま
せることができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤
、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウム及びタルクを共に用いることができる。
経口用途を目的とする水性懸濁液及び／またけエリキシ
ルの場合、活性化合物を上記の補助剤に加えて、種々力
凧昧−改善剤または染料と混合することができる。
ルの場合、活性化合物を上記の補助剤に加えて、種々力
凧昧−改善剤または染料と混合することができる。
経口投与の場合、活性化合物の溶液を、適当な液体賦形
剤を用いて、使用することができる。
剤を用いて、使用することができる。
一般に、効果的な成果を得るために、静脈内投与の場合
、１日当り約０．００１〜１０ｔｎｙ／に９体重、好ま
しくは０．０５〜５ｑ／ｍ体重の量を投与することが有
利であることがわかり、一方、経口投与の場合、投薬量
は１日当り約０，０５〜２０■／に９体重、好ましくは
０．５〜５■／に９体重である。
、１日当り約０．００１〜１０ｔｎｙ／に９体重、好ま
しくは０．０５〜５ｑ／ｍ体重の量を投与することが有
利であることがわかり、一方、経口投与の場合、投薬量
は１日当り約０，０５〜２０■／に９体重、好ましくは
０．５〜５■／に９体重である。
しかしながら、時には上記の量からはずわる必要があ鯵
、殊に実験動物の体重の函数としてまたは投与経路の特
質により、しかしまた動物の種ψ及び薬剤に対するその
個々の反応のために、？いｉその調製物の特質及び投与
を行う時Ｊｌｉｌｉまたは間隔に依存１７てそのように
する必要がある。か〈１゜て、ある場合には、上記の最
少量より少なく用いて十分であり、−太細の場合には、
上記の上限を １越えなければならない場合もある。
、殊に実験動物の体重の函数としてまたは投与経路の特
質により、しかしまた動物の種ψ及び薬剤に対するその
個々の反応のために、？いｉその調製物の特質及び投与
を行う時Ｊｌｉｌｉまたは間隔に依存１７てそのように
する必要がある。か〈１゜て、ある場合には、上記の最
少量より少なく用いて十分であり、−太細の場合には、
上記の上限を １越えなければならない場合もある。
具体例
実施例１
ｔ−２，６−ヅメチル−ｔ−４−＜２−ニトロフェニル
）−１１２，３，４−テトラヒドロビリシン−ｒ−３，
５−ジカルボン酸ツメチル２．６−ノメチルー４−（２
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロビリジン−３，
５−ノカルポン、酸ジメチル１０ｔ（２９ミリモル）を
Ｆリフルオロ酢ｒ！ｌ１１００−に溶解し、トリエチル
シラン５．６ゴ（５６１ミリモル）を加えた。次に反応
混合物を５．０℃で１５分間攪拌した。その後、このも
のを多量の水で希釈［７、酢酸−エチルで２回抽出した
。合液した酢酸エチル相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で
３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発さ
せた。かくして得られた残渣をエーテルから結晶化した
。収ｔ：６．６ｆ（理論量の６６％）；融点１５７〜１
６０’Ｃ０実施例１と同様にして次の第１表に示す化合
物を製造した。
）−１１２，３，４−テトラヒドロビリシン−ｒ−３，
５−ジカルボン酸ツメチル２．６−ノメチルー４−（２
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロビリジン−３，
５−ノカルポン、酸ジメチル１０ｔ（２９ミリモル）を
Ｆリフルオロ酢ｒ！ｌ１１００−に溶解し、トリエチル
シラン５．６ゴ（５６１ミリモル）を加えた。次に反応
混合物を５．０℃で１５分間攪拌した。その後、このも
のを多量の水で希釈［７、酢酸−エチルで２回抽出した
。合液した酢酸エチル相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で
３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発さ
せた。かくして得られた残渣をエーテルから結晶化した
。収ｔ：６．６ｆ（理論量の６６％）；融点１５７〜１
６０’Ｃ０実施例１と同様にして次の第１表に示す化合
物を製造した。
実施例８
体重少なくとも２５ｋｇのいずれかの性のネコにケｐ
ミｙ （ｋｅｔａｍｉｎｅ ） １５ ｍ９７ ｋｉＦ
を静脈内に注射した。一様な麻酔状態を確立するために
、ケタミノ２４〜／動物／時の持続する注入を行った。
ミｙ （ｋｅｔａｍｉｎｅ ） １５ ｍ９７ ｋｉＦ
を静脈内に注射した。一様な麻酔状態を確立するために
、ケタミノ２４〜／動物／時の持続する注入を行った。
動物をヘノソリン及び筋肉弛緩剤で処置した。ｐｃｏ。
及びｐＯ，渕１１定に従って〔ラジオメータ、コペｙバ
ー Ｉｆン（Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ ） ） 、人工的
に呼吸全１１４節した。ｊＰ剰な迷走神経活性による空
気流通の減少を防止するために、アトロピン２ｍｙ／ｋ
ｇの投夢量を皮下に投与した。
ー Ｉｆン（Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ ） ） 、人工的
に呼吸全１１４節した。ｊＰ剰な迷走神経活性による空
気流通の減少を防止するために、アトロピン２ｍｙ／ｋ
ｇの投夢量を皮下に投与した。
動脈歳圧を、大腿動脈中に挿入したカテーテルに連結し
た圧力ドランスデューサーによって測定した。心搏度叡
をトリガーとしてＥＣＧ Ｓ−ピークを用いて記＠ｔ、
＊、化合物を大腿静脈中に注射した。
た圧力ドランスデューサーによって測定した。心搏度叡
をトリガーとしてＥＣＧ Ｓ−ピークを用いて記＠ｔ、
＊、化合物を大腿静脈中に注射した。
血圧降下を薬剤卯慣前の値の％とじて計算した。
結果を下記表に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） 式中、Ｒ１及びＲ３は同一もしく拡相異表るものであシ
、各々水素、フェニル或いは随時ハロｒ７またはアルコ
キシで置換されていてもよい直俸状また社分枝鎖状のア
ルキル基を表わし、 Ｒｓ ａＦｌｌｔ時アルコキシ、ハロゲノ、アルキルア
ミノまたはアリールで置換されていてもよい直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル基を表わし、 Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子またはＮＨ基を表わし
、 Ｉ Ｙはニトリル基または基−Ｃ−Ｘ／−へを表わし、 Ｘ′はＸの定義に対応し、セしてＸと同一であるかまた
はＸと異なることができ、そして Ｒ４はＲ８の定義に対応し、そしてＲ１と同一であるか
またはＲ３と異なることかできる、 の４−にトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリジン及びその生理学的に許容し得る塩。 ２．１を換基Ｒ８及びＲ９が水素、フェニル或いは炭素
原子４個までを有し且つフッ素また社塩素で置換されて
いてもよい直鎖状または分枝鎖状のアルキルを表わし、 置換基Ｒ８が炭素原子１０個までを有し且つ随時炭素原
子１〜４個のアルコキシ、フッ素、塩素、フェニル、ま
たはアルキル基に炭素原子１〜４個を有するアルキルア
ミノで置換されて゛いてもよいアルキル基を表わし、 Ｘが単結合、酸素原子または硫黄原子を表わし、 ・ １ Ｙがニトリル基または基−ｃ−ｘ’−４を表わし、 ｘ’ Ｈｘの定トに対応し、そしてＸと同一であるかま
たれＸと異、なることができ、そして Ｒ４はＲｓの定鰺に対応し、そしてＲ１と同一であるか
またＩｆｉ、Ｒ８と異なることができる、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物。 ３、Ｒ１及びＲ１が各々炭素原子１〜４個のアルキルを
表わし、 Ｒ，が炭素原子１０個までを有し且つ随時鎖中に酸素が
介在していてもよいか、またはフッ素もしく轄塩素で置
換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
を表わし、 Ｘが単結合、酸素原子またはＮＨ基を表わし、 Ｙがニトリル基または基−ｃｏ−ｘ’−４を表わし、 Ｘ′及びＲ４が各々の場合にＸ及びＲ３の意味を有１２
、そしてこれらの基と同一もしくけ相昇なることができ
る、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物。 ４、一般式（２） 式中、Ｒｔ 、Ｒｔ 、Ｒｓ 、Ｙ及（ｆＸは特許請求
の範囲第１項記載の意味を有する、のジヒドロピリジン
化合物を強酸反応媒質中にて適当なハイドライド供与体
で還元することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。 ・ 、５１反応を０℃乃至５・０℃間の温度で行う特許請求
の範囲第４項記載の方法。 ＆ 酸反応媒質として強有機酸或いは不活性有機溶媒と
無機酸または有様酸との混合物を用いる特許請求の範囲
第４項記載の方法。 ｌ 少なくとも１ｓの特許請求の範囲第１項記載の一般
式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤。 ａ４＋！許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合
物を、適当ならば補助剤及び賦形剤を用いて、適当な投
与形態に変えることを特徴とする薬剤の製造方法。 ９ 病気の防除における特許請求の範囲第１項記載の一
般式（Ｉ）の化合物の使用。 １α 循環器系の疾患の防除における特許請求の範囲第
１項記載め二股式（Ｉ）の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3414801.9 | 1984-04-19 | ||
| DE19843414801 DE3414801A1 (de) | 1984-04-19 | 1984-04-19 | 4-(nitrophenyl)-tetrahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60233057A true JPS60233057A (ja) | 1985-11-19 |
Family
ID=6233988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60078632A Pending JPS60233057A (ja) | 1984-04-19 | 1985-04-15 | ４‐（ニトロフエニル）‐テトラヒドロピリジン類 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4621093A (ja) |
| EP (1) | EP0158956B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60233057A (ja) |
| KR (1) | KR850007590A (ja) |
| AT (1) | ATE46147T1 (ja) |
| CA (1) | CA1241655A (ja) |
| DE (2) | DE3414801A1 (ja) |
| DK (1) | DK176085A (ja) |
| ES (1) | ES8607235A1 (ja) |
| IL (1) | IL74921A (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3544692A1 (de) * | 1985-12-18 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Dihydropyridinspray, verfahren zu seiner herstellung und seine pharmazeutische verwendung |
| DE3700307A1 (de) * | 1987-01-08 | 1988-07-21 | Bayer Ag | Tetrahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5886012A (en) * | 1989-03-22 | 1999-03-23 | Peter K. T. Pang | Method of treatment for disease associated with excessive PHF using combination therapy involving exogenous calcium and calcium channel blockers |
| US5350771A (en) * | 1989-03-22 | 1994-09-27 | Peter K. T. Pang | Method and treatment for hypertension using combination therapy involving exogenous calcium and calcium channel blockers |
| KR0169115B1 (ko) * | 1989-03-22 | 1999-01-15 | 케이 티 팡 피터 | 부갑상선 고혈압성 인자 |
| US5514678A (en) * | 1992-03-26 | 1996-05-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Arthropodicidal 1,2,4-triazinyl amides |
| WO2003099790A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-04 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridines and novel 1,4-dihydropyridines useful as therapeutic agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| US4361572A (en) * | 1981-12-21 | 1982-11-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Tetrahydronicotinamide derivative, pharmaceutical compositions and use |
| DE3239273A1 (de) * | 1982-10-23 | 1984-04-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Tetrahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| EP0125803A3 (en) * | 1983-04-27 | 1987-01-21 | FISONS plc | Pharmaceutically active dihydropyridines |
-
1984
- 1984-04-19 DE DE19843414801 patent/DE3414801A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-04-08 US US06/720,668 patent/US4621093A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-09 EP EP85104256A patent/EP0158956B1/de not_active Expired
- 1985-04-09 DE DE8585104256T patent/DE3572808D1/de not_active Expired
- 1985-04-09 AT AT85104256T patent/ATE46147T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-15 JP JP60078632A patent/JPS60233057A/ja active Pending
- 1985-04-16 IL IL74921A patent/IL74921A/xx unknown
- 1985-04-17 CA CA000479328A patent/CA1241655A/en not_active Expired
- 1985-04-17 KR KR1019850002573A patent/KR850007590A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-04-18 DK DK176085A patent/DK176085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-18 ES ES542393A patent/ES8607235A1/es not_active Expired
Also Published As
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|---|---|
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| ES8607235A1 (es) | 1986-06-01 |
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| IL74921A0 (en) | 1985-08-30 |
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| KR850007590A (ko) | 1985-12-07 |
| EP0158956A2 (de) | 1985-10-23 |
| DE3414801A1 (de) | 1985-10-24 |
| EP0158956B1 (de) | 1989-09-06 |
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| US4621093A (en) | 1986-11-04 |
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